Cancers digestifs non colorectaux

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 127

C. Tournigand C. Neuzillet

Cancers digestifs non colorectaux

Non colorectal cancers

C. Neuzillet ^* , C. Tournigand ^*

*

Service d’oncologie médicale, hôpital Henri-Mondor, Créteil.

Cancers de l’œsophage et de l’estomac

Œsophage thoracique

Une analyse complémentaire de l’étude FFCD 9102 s’est intéressée au rôle de la chirurgie de rattra- page chez les malades atteints d’une tumeur de l’œsophage localement avancée (pT3 N0-1 M0) ne répondant pas à la radiochimiothérapie (RCT) [1].

Dans cette étude, seuls les 192 patients répon- deurs complets ou partiels (diminution d’au moins 30 % de la taille de la tumeur et amélioration de la dysphagie), sur les 495 enregistrés dans l’étude, étaient randomisés entre chirurgie et poursuite de la RCT ; les patients non répondeurs ou ceux présen- tant une contre-indication à la chirurgie ou à la poursuite de la RCT n’ont pas été randomisés. Parmi ces 192 patients, 111 étaient des non-répondeurs cliniques. Leur traitement était laissé au choix de l’investigateur, mais la chirurgie était recommandée chaque fois que possible. La survie globale (SG) médiane était significativement plus courte chez les patients non randomisés que chez les patients rando- misés (11,5 versus 18,9 mois ; p = 0,0024). Toutefois, pour les 112 patients non randomisés ayant eu une résection chirurgicale, la SG médiane n’était pas significativement différente de celle des patients randomisés : 17,3 versus 18,9 mois (p = 0,58). Parmi les non-répondeurs cliniques, la SG médiane était plus longue chez les patients opérés que chez ceux qui ne l’étaient pas (17,0 versus 5,5 mois ; HR = 0,39 ; p < 0,0001), et statistiquement non différente de celle des patients randomisés (p = 0,40).

Au total, chez les patients atteints d’un cancer de l’œsophage thoracique localement avancé, la SG ne diffère pas entre les répondeurs à la RCT d’induction et les patients opérés après échec clinique de cette RCT. La chirurgie doit donc être considérée chaque fois que possible chez ces patients.

Les résultats à long terme de l’étude CROSS ont également été rapportés. Cette étude hollandaise de phase III comparait, chez 366 patients atteints d’un cancer de l’œsophage ou de la jonction œsogastrique (JOG) localement avancé résécable (T1 N1 M0 ou T2-3 N0-1 M0), une RCT néo- adjuvante par un schéma de chimiothérapie (CT) original associant carboplatine AUC 2 et paclitaxel 50 mg/m ² hebdomadaires avec une radiothérapie (RT) concomitante (41,4 Gy), suivie d’une chirurgie, à la chirurgie seule. Le critère principal de jugement était la SG. Après un suivi médian de 84,1 mois, la SG médiane était de 48,6 mois dans le groupe RCT néo- adjuvante contre 24,0 mois dans le groupe chirurgie seule (HR = 0,68 ; p = 0,003). L’amélioration de la SG médiane était particulièrement impressionnante pour les patients atteints de carcinomes épidermoïdes : 81,6 versus 21,1 mois, respectivement avec la RCT néo-adjuvante et la chirurgie seule (HR = 0,48 ; p = 0,008). La différence était moindre mais significative aussi pour les patients atteints d’un adénocarcinome : 43,2 versus 27,1 mois (HR = 0,73 ; p = 0,038).

Ces résultats à long terme confirment l’efficacité de la RCT néo-adjuvante dans la stratégie de prise en charge des cancers de l’œsophage localement avancés, et font de la RCT avec l’association carboplatine + paclitaxel une alternative intéressante au schéma habituellement utilisé associant 5-FU + platine.

Traitement périopératoire

Le traitement standard des adénocarcinomes

gastriques ou de la JOG résécables de stade

supérieur à IA comporte une CT périopératoire. Les

CT recommandées par le Thésaurus national de

cancérologie digestive (TNCD) sont les associations

épirubicine + cisplatine + 5-FU (ECF, 3 cures avant et

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après la chirurgie) ou 5-FU + cisplatine (2 ou 3 cures avant et après). L’étude de phase III anglaise OEO5 (2), présentée au congrès américain en oncologie clinique à Chicago, comparait (1:1) une CT préopératoire par 2 cycles de 5-FU + cisplatine à 4 cycles de l’association épirubicine + cisplatine + capécitabine (ECX). L’hypothèse était qu’une CT plus intensive (ECX × 4) pourrait être plus efficace.

L’objectif principal était la SG ; 897 patients ont été inclus. Les toxicités de grade 3-4 étaient plus fréquentes avec l’ECX (47 versus 30 % ; p < 0,001).

Il existait une tendance en faveur de l’ECX en termes de survie sans progression (SSP) [HR = 0,86 ; IC ₉₅ : 0,74-1,01] et de survie sans maladie (SSM) [HR = 0,88 ; IC ₉₅ : 0,75-1,03], mais sans amélioration significative de la SG (HR = 0,92 ; p = 0,3017).

On retiendra que l’ECX n’est pas plus efficace et est plus toxique que le 5-FU + cisplatine en préopératoire dans les adénocarcinomes de la JOG.

Une autre étude anglaise, ST03 (3), présentée à l’ESMO, s’est intéressée à l’apport du bévaci- zumab en situation périopératoire. Cette étude multicentrique de phase II/III a comparé (1:1), chez 1 063 patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JOG résécable, un traitement périopératoire standard par 3 cures d’ECX avant et après la chirurgie à ce même traitement associé au bévacizumab 7,5 mg/kg pour ces 6 cycles et poursuivi en entretien pendant 6 cycles toutes les 3 semaines.

Le critère de jugement principal était la SG. Un taux élevé de fistules anastomotiques après œsogastrec- tomie dans le groupe ECX + bévacizumab (23 versus 9 %) a conduit à la fermeture du recrutement pour les patients chez lesquels une telle chirurgie était programmée. L’étude est négative, avec un HR pour la SG de 1,067 (p = 0,478). Il n’y avait pas non plus de différence significative en termes de SSM, de SSP et de taux de réponse histologique entre les 2 bras.

Au total, le bévacizumab n’apporte pas de bénéfice en situation périopératoire chez les patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JOG résé- cable. Le bévacizumab avait également échoué à améliorer la survie en situation métastatique (étude AVAGAST).

Les résultats finaux de l’étude de phase III ARTIST ont été publiés cette année. Cette étude testait l’ajout d’une RT à la CT adjuvante pour améliorer la SSM

chez les patients atteints d’un cancer gastrique réséqué avec un curage D2. Les patients recevaient soit 6 cycles de CT adjuvante par capécitabine + cisplatine, soit 2 cycles de capécitabine + cisplatine suivis d’une RCT (45 Gy et capécitabine en conco- mitant), puis 2 cycles supplémentaires de capécita- bine + cisplatine. Cette mise à jour présente, pour la première fois, les données de SG et l’actualisa- tion des données de SSM. Avec un suivi médian de 7 ans, la SSM est restée similaire entre les bras de traitement (HR = 0,740 ; p = 0,0922), et il n’a pas été observé de différence significative en termes de SG entre les 2 bras (HR = 1,130 ; p = 0,5272). Néan- moins, l’effet de l’ajout de la RT sur la SSM et la SG variait selon le type de tumeur (intestinal ou diffus) selon la classification de Lauren et selon le rapport entre le nombre de ganglions envahis et le nombre de ganglions prélevés. La RCT améliorait signifi- cativement la SSM à 3 ans chez les patients ayant des ganglions envahis (76 versus 72 % ; p = 0,04) et une tumeur de type intestinal (94 versus 83 % ; p = 0,001).

Ces résultats confirment que la CT et la RCT ont la même efficacité dans la prévention de la récidive après chirurgie pour un adénocarcinome gastrique, et suggèrent que certains sous-groupes de patients pourraient bénéficier plus particulièrement de l’ajout de la RT.

À la suite de ces résultats, l’étude ARTIST 2, compa- rant CT et RCT en situation adjuvante spécifique- ment chez les patients ayant un envahissement ganglionnaire, est en cours.

Enfin, l’étude de phase II/III FLOT4 du groupe allemand AIO a apporté des informations sur la réponse histologique complète sous CT néo- adjuvante (4). Ce facteur a une valeur pronostique dans de nombreuses études et pourrait se substi- tuer (surrogate marker) à la survie dans les essais thérapeutiques dans ce contexte. Cette étude a pour objectif de randomiser (1:1) 714 patients ayant un adénocarcinome gastrique ou de la JOG résécable pour recevoir soit 3 + 3 cycles péri opératoires d’ECF/

ECX, soit 4 + 4 cycles périopératoires de FLOT (docétaxel 50 mg/ m ² , 5-FU 2 600 mg/m ² , acide folinique 200 mg/ m ² , oxaliplatine 85 mg/ m ² , tous les 14 jours). Le critère d’évaluation principal est la réponse histologique complète (lecture anatomo-

» Les chimiothérapies à base de taxanes augmentent le taux de réponse histologique complète dans les cancers gastriques résécables, et ce paramètre pourrait devenir un nouveau marqueur de substitution.

» Le ciblage du stroma pourrait être une nouvelle stratégie thérapeutique efficace pour le traitement du cancer du pancréas.

» L’immunothérapie montre des résultats prometteurs dans le traitement des cancers de l’œsophage, de l’estomac et des voies biliaires.

» La plupart des études sont négatives en population globale mais positives dans certains sous-groupes spécifiques de patients, illustrant l’importance de la sélection des patients et de l’identification de marqueurs prédictifs de réponse aux traitements.

Mots-clés

Chimiothérapie Immunothérapie Marqueurs prédictifs Radiothérapie Thérapies ciblées

Highlights

» Taxane-based chemo - t h e r a p i e s i n c r e a s e t h e pathologic complete response rate in resectable gastric cancer, and this parameter could become a new surrogate marker.

» The targeting of the stroma could be a new effective thera- peutic strategy for the treat- ment of pancreatic cancer.

» Immunotherapy shows promising results in the treatment of cancers of the esopha gus, stomach and bile duct.

» Most studies are nega- tive in the overall population but positive in some specific patient subgroups, illustrating the importance of patient selection and identification of predictive markers of response to treatments.

Keywords

Chemotherapy

Immunotherapy

Predictive markers

Radiotherapy

Targeted therapies

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 129 pathologique centralisée). Les résultats présentés

portent sur les 265 patients de la phase II : 80,8 % des patients avaient des tumeurs de stade clinique initial T3-T4, et 78,1 % étaient N+, sans différence entre les 2 bras. La CT par FLOT a été associée à des taux nettement plus élevés de réponse histologique complète par rapport à l’ECF/ECX (15,6 versus 5,8 % ; p = 0,015). Le taux de réponse combiné (complète et subtotale) était aussi plus élevé avec la CT par FLOT (36,7 versus 22,6 % ; p = 0,015).

Au total, le schéma FLOT augmente de manière signi- ficative le taux de réponse histologique complète.

Les résultats concernant la SG, objectif principal de l’étude de phase III, sont attendus. Cette étude s’inscrit plus globalement dans le cadre de l’intérêt croissant porté aux taxanes dans le traitement des cancers gastriques.

Signalons que l’étude FOXAGAST, promue par le GERCOR, est actuellement en cours en France et évalue une CT néo-adjuvante associant 5-FU, oxaliplatine et nab-paclitaxel, avec pour critère primaire de jugement le taux de réponse histo- logique complète.

Formes avancées : chimiothérapie et thérapies ciblées

Dans les formes avancées, l’ECF et ses variantes (ECX, EOF et EOX : oxaliplatine en remplacement du cisplatine, et capécitabine en remplacement du 5-FU) sont la référence. L’association 5-FU + cispla- tine est aussi largement utilisée. L’association docé- taxel + cisplatine + 5-FU (DCF) a été comparée en phase III au 5-FU + cisplatine ; les résultats étaient en faveur du DCF pour le taux de réponse, la SSP et la SG, mais au prix d’une toxicité hématologique plus importante, qui peut être améliorée par l’admi- nistration fractionnée du docétaxel (DCF modifié).

Une étude de phase II, publiée par E. Van Cutsem et al. (5), a évalué les associations de CT docétaxel + oxaliplatine, docétaxel + oxaliplatine + 5-FU et docé- taxel + oxaliplatine + capécitabine chez des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la JOG avancé. L’objectif était de définir le bras de référence pour un futur essai de phase III. Les 248 patients ont été randomisés (1:1:1) entre ces 3 protocoles de CT. Chaque régime a été testé à 2 doses diffé- rentes avant une évaluation complète à des doses optimisées. Le critère principal de jugement était la SSP. Un index thérapeutique (SSP médiane par rapport à l’incidence de neutropénie fébrile) a été calculé pour chaque régime et par rapport au DCF

(données historiques). La SSP médiane était meil- leure avec l’association docétaxel + oxaliplatine + 5-FU (7,66 mois ; IC ₉₅ : 6,97-9,40) qu’avec docé- taxel + oxaliplatine (4,50 mois ; IC ₉₅ : 3,68-5,32) et docétaxel + oxaliplatine + capécitabine (5,55 mois ; IC ₉₅ : 4,30-6,37). La SG médiane était respective- ment de 14,59 mois (IC ₉₅ : 11,70-21,78), 8,97 mois (IC ₉₅ : 7,79-10,87) et 11,30 mois (IC ₉₅ : 8,08-14,03).

Le taux de réponse tumorale (complète ou partielle) était de 46,6 % (IC ₉₅ : 35,9-57,5) avec l’association docétaxel + oxaliplatine + 5-FU, contre 23,1 % (IC ₉₅ : 14,3-34,0) avec docétaxel + oxaliplatine et 25,6 % (IC ₉₅ : 16,6-36,4) avec docétaxel + oxaliplatine + capécitabine. La fréquence et le type des événements indésirables étaient similaires dans les 3 bras. L’index thérapeutique était amélioré avec l’association docétaxel + oxaliplatine + 5-FU comparativement à docétaxel + oxaliplatine, docétaxel + oxaliplatine + capécitabine ou DCF.

Ces 2 études viennent donc conforter l’intérêt des taxanes en tant que partenaires de l’association de CT 5-FU + sel de platine dans l’adénocarcinome gastrique (chez les patients dont l’état général le permet), venant se substituer à l’épirubicine, qui, quant à elle, tend à être de moins en moins utilisée.

Du côté asiatique, plusieurs études ont été publiées en 2015 avec des stratégies de CT utilisant la molé- cule S-1, une fluoropyrimidine orale qui inhibe la dihydropyrimidine déshydrogénase, avec des résul- tats intéressants en termes d’efficacité et de tolé- rance (6-10). Cette molécule, largement utilisée en Asie, n’a pourtant à ce jour fait l’objet d’aucune étude randomisée en population non asiatique dans le cancer gastrique avancé.

Concernant les thérapies ciblées, l’année 2015 aura marqué le coup d’arrêt du développement de 2 classes thérapeutiques dans le traitement du cancer gastrique avancé : les inhibiteurs de MET et les petites molécules inhibitrices de tyrosine kinase (ITK) anti-HER2. La voie de l’HGF/MET, surexprimée dans jusqu’à 80 % des cas d’adénocarcinome gastrique, semblait une piste thérapeutique prometteuse, avec des résultats encourageants en phase II. Néanmoins, les résultats de 2 études de phase III (RILOMET-1 [11]

et METGastric [12]) et d’une étude de phase II rando- misée (MEGA [13]) ont été présentés à Chicago au congrès américain en oncologie clinique: toutes les 3 sont négatives. Elles sont résumées dans le tableau I, p. 130. De même, les anticorps anti-HER2 (trastuzumab) ayant démontré leur efficacité dans les adénocarcinomes gastriques avancés HER2+

dans l’étude de phase III ToGA, l’hypothèse avait

été émise que les petites molécules ITK de ce même

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Cancers digestifs non colorectaux

récepteur pourraient avoir le même effet. Ce n’est malheureusement pas le cas.

L’étude de phase III TRIO-013/LOGiC évaluait l’effica cité de l’ajout du lapatinib à l’association capécitabine + oxaliplatine chez 487 patients atteints d’un adénocarcinome gastrique avancé avec amplification de HER2 en première ligne de traitement (14). La SG médiane, objectif principal de l’étude, n’était pas significativement améliorée par l’ajout du lapatinib (12,2 versus 10,5 mois avec le placebo ; HR = 0,91 ; IC ₉₅ : 0,73-1,12). Il y avait une toxicité accrue dans le bras lapatinib, avec, en particulier, plus de diarrhées de grade 3-4 (12 versus 3 %).

En revanche, 2 autres molécules de thérapie ciblée ont montré des résultats encourageants dans le cancer gastrique avancé cette année : l’olaparib et le régorafénib. L’olaparib, inhibiteur de PARP, avait montré une activité in vitro sur des lignées cellulaires de cancers de l’estomac, en particulier celles exprimant de faibles niveaux de la protéine

ATM, impliquée dans la réponse aux dommages de l’ADN. Une étude de phase II randomisée a comparé l’efficacité de l’association paclitaxel hebdomadaire + olaparib (100 mg × 2/j en comprimés) à celle de paclitaxel + placebo chez des patients atteints d’un cancer gastrique avancé, et a évalué la valeur prédictive du niveau d’expression d’ATM (15). Après 6 à 10 cycles de traitement avec le paclitaxel, les patients poursuivaient en monothérapie un traitement d’entretien avec l’olaparib (200 mg × 2/j) ou le placebo jusqu’à progression. La population de l’étude a été enrichie en patients ayant des niveaux faibles ou indétectables d’ATM (ATM faible) pour atteindre 50 % de l’effectif. L’objectif principal était la SSP ; 124 patients ont été randomisés.

La prévalence des patients ATM faible était de 14 %. L’association paclitaxel + olaparib n’a pas conduit à une amélioration significative de la SSP par rapport au placebo. Cependant, l’olaparib améliorait de façon significative la SG à la fois dans la population globale (médiane : 13,1 versus 8,3 mois ; Tableau I. Études de phases II et III évaluant des anticorps monoclonaux ciblant la voie de l’HGF/MET dans les adénocarcinomes gastriques et de l’œsophage avancés, présentées au congrès américain en oncologie clinique de 2015.

RILOMET-1 (11) METGastric (12) MEGA (13)

Numéro de l’essai clinique NCT01697072 NCT01662869 NCT01443065

Phase III III II

Objectif principal SG SG en ITT et chez les patients

MET 2+/3+ SSP à 4 mois

Nombre de patients 609 562 162

Molécule Rilotumumab Onartuzumab Rilotumumab

Cible HGF MET HGF

Schéma ECX + rilotumumab versus

ECX + placebo mFOLFOX6 + onartuzumab versus

mFOLFOX6 + placebo mFOLFOX6 versus

mFOLFOX6 + panitumumab versus mFOLFOX6 + rilotumumab

Critères d’inclusion PS 0-1

MET+/HER2– en IHC PS 0-1

MET+ (1+, 2+ ou 3+)/HER2– en IHC PS 0-1 HER2–

Œsophage/JOG/estomac (%) 69/20/10 77/23/0 49/31/20

Localement avancé/métastatique (%) 6/94 0/100 3/97

Survie globale médiane (mois) 9,6 versus 11,5

HR = 1,37 (p = 0,016) ITT : 11,0 versus 11,3 HR = 0,82 (p = 0,244) MET 2+/3+ : 11,0 versus 9,7 HR = 0,64 (p = 0,062)

13,1 versus 8,3 versus 11,5

Survie sans progression médiane (mois)

5,7 versus 5,7

HR = 1,30 (p = 0,016) ITT : 6,7 versus 6,8 HR = 0,90 (p = 0,429) MET 2+/3+ : 6,9 versus 5,7 HR = 0,79 (p = 0,223)

5,8 versus 5,2 versus 7,6 SSP à 4 mois (%) : 71 versus 63 versus 63

Réponse objective (%) 30 versus 39,2 (p = 0,027) ITT : 46 versus 41 (p = 0,253) MET 2+/3+ : 54 versus 45 (p = 0,228)

54 versus 44 versus 50

ECX : épirubicine + cisplatine + capécitabine ; mFOLFOX6 : FOLFOX (5-FU-oxaliplatine) 6 modifié ; IHC : immunohistochimie ; ITT : intention de traiter ; JOG : jonction œsogastrique.

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Cancers digestifs non colorectaux

HR = 0,56 ; p = 0,005) et dans la population ATM faible (médiane : non atteinte contre 8,2 mois ; HR = 0,35 ; p = 0,002). L’association paclitaxel + olaparib a été généralement bien tolérée. Cette association semble donc active et bien tolérée chez les patients atteints d’un cancer gastrique avancé, avec un bénéfice en SG supérieur chez les patients ATM faible. Un essai de phase III dans ce cadre est en cours.

Dans la lignée des résultats d’activité intéressante observée avec l’anticorps anti-VEGFR2 ramucirumab, une étude présentée au congrès américain en onco- logie clinique en 2015 évaluait une autre thérapie antiangiogénique, le régorafénib, ITK de VEGFR2, FGFR2 et PDGFR (16). Il s’agissait d’une étude de phase II randomisée (2:1) contre placebo. Le régo- rafénib était administré à la dose de 160 mg/ m ² , 3 semaines sur 4. L’objectif principal était la SSP.

Au total, 147 patients étaient évaluables ; 63 rece- vaient le régorafénib en deuxième ligne, et 84 en troisième ligne ; tous avaient un PS de 0 ou 1. La SSP médiane était significativement améliorée dans le groupe régorafénib (11,1 versus 3,9 semaines ; HR = 0,41 ; p < 0,0001). Le profil de toxicité du régorafénib était similaire à celui observé dans les études précédemment rapportées.

Signalons enfin le résultat négatif de l’étude asia- tique REGATTA sur la chirurgie du primitif dans les formes avancées (17). Elle a comparé gastrectomie puis CT à CT seule chez 175 patients atteints d’un cancer gastrique avancé. Elle a été interrompue prématurément pour futilité ; la SG à 2 ans dans le bras chirurgie était de 25,1 %, contre 31,7 % dans le groupe CT seule (p = 0,68). L’étude française SURGIGAST (PHRC), qui pose la même question de l’intérêt de la gastrectomie dans les formes avancées, est actuellement en cours.

Immunothérapie

L’immunothérapie ciblant le checkpoint immunitaire PD-1/PD-L1 a marqué en 2015 de son empreinte le traitement des cancers de l’œsophage et de l’estomac et a ouvert de nouvelles perspectives.

Le pembrolizumab, anticorps anti-PD-1, a été évalué en monothérapie (10 mg/kg/2 sem.) dans 2 études de phase Ib, KEYNOTE-012 (estomac, JOG) [18]

et KEYNOTE-028 (œsophage, JOG) [19], chez des patients atteints de cancers avancés prétraités ; respectivement 67 et 87 % des patients avaient déjà reçu au moins 2 lignes de traitement. Seuls les patients dont la tumeur était PD-L1+ en immuno-

histochimie (seuil ≥ 1 %) recevaient le pembroli- zumab. Parmi les patients évalués, 65 (40 %) des 162 cancers gastriques et 37 (41 %) des 90 cancers de l’œsophage exprimaient ce biomarqueur. Respec- tivement 39 et 23 patients ont été traités. Une réponse objective a été observée chez 33 % des patients atteints d’un cancer gastrique et chez 30 % de ceux atteints d’un cancer de l’œsophage, avec des réponses durables (40 semaines) et un profil de toxicité gérable. Le niveau d’expression de PD-L1 semblait corrélé à la réponse (p = 0,10), mais rappe- lons que la valeur prédictive de l’expression de PD-1/

PD-L1 pour la réponse à l’immunothérapie n’est pas établie. L’actualisation de ces résultats est attendue à l’ASCO ^® GI 2016.

Ces données préliminaires d’efficacité très encou- rageantes ont conduit au lancement de 2 essais : KEYNOTE-059, étude de phase II multicohorte (pembrolizumab ± fluoro pyrimidine + cisplatine), et KEYNOTE-063, étude de phase III comparant le pembrolizumab au paclitaxel en deuxième ligne chez des patients atteints d’un cancer gastrique ou de la JOG avancé. Les résultats de ces études devraient être présentés cette année.

Cancers du pancréas

Chimiothérapie

Depuis la publication des résultats des études de phase III PRODIGE 4 et MPACT, respectivement en 2011 et 2013, les associations de CT 5-FU + irino- técan + oxaliplatine (FOLFIRINOX) et gemcita- bine + nab-paclitaxel sont de nouveaux standards en première ligne pour les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas (AP) métastatique, lorsque leur état général et leur fonction hépatique le permettent. La gemcitabine reste l’alternative chez les patients non éligibles à ces protocoles.

Plusieurs études ont été présentées en 2015 concer-

nant l’éligibilité des patients à ces schémas de CT

optimisés dans la “vraie vie”. L’une d’entre elles,

ayant porté sur un total de 473 patients, montrait

que, en respectant les critères d’inclusion des études

princeps, seulement 25 % des patients atteints d’un

AP métastatique étaient éligibles pour le FOLFI-

RINOX et 45 % pour l’association gemcitabine +

nab-paclitaxel (20). Les principales raisons de l’iné-

ligibilité pour le FOLFIRINOX étaient un Perfor-

mance status (PS) supérieur ou égal à 2 (56,5 %),

un âge de plus de 75 ans (19,0 %) et un taux de

bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 133 la normale (18,6 %), tandis que, pour l’association

gemcitabine + nab-paclitaxel, il s’agissait d’un taux de bilirubine supérieur à la limite supérieure de la normale (24,5 %), d’un PS d’au moins 3 (14,6 %), et d’une insuffisance cardiaque (13,8 %). Rappelons que les patients recevant ces protocoles de CT en dehors des critères d’inclusion des études princeps ont une SG et une SSP significativement plus courtes que dans ces études.

Le nab-paclitaxel a été développé en association avec la gemcitabine pour être comparé à la gemcitabine en monothérapie, alors traitement de référence ; mais il n’est pas certain que la gemcitabine soit le meilleur partenaire du nab-paclitaxel. Cette hypo- thèse a été à l’origine de l’étude AFUGEM, présentée en 2015 à l’ESMO (21). L’objectif de cette étude de phase II randomisée (1:2) était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association LV5FU2 + nab-pacli- taxel chez des patients atteints d’AP métastatique (PS ≤ 2). Les patients recevaient le nab-paclitaxel en association avec soit la gemcitabine (n = 39), soit le LV5FU2 simplifié (n = 75). La SSP à 4 mois (objectif principal) était de 55,3 % (IC ₉₅ : 39,5-71,1) dans le bras gemcitabine + nab-paclitaxel, contre 55,6 % (IC ₉₅ : 44,1-67,0) dans le bras LV5FU2 + nab-paclitaxel. Avec un suivi médian de 8,7 mois, la SSP médiane était de 4,9 mois (IC ₉₅ : 2,3-7,2) avec la gemcitabine et de 6,4 mois (IC ₉₅ : 4,0-7,4) avec le LV5FU2 simplifié ; les SG médianes étaient respectivement de 9,2 mois (IC ₉₅ : 5,7-non atteinte) et 11,6 mois (IC ₉₅ : 8,1-non atteinte). Les effets indésirables de grade 3-4 ont été plus fréquents dans le bras gemcitabine (78,9 versus 71,6 %), avec plus d’anémie (10,5 versus 5,4 %), de thrombo- pénie (10,5 versus 0 %), d’élévation des ALAT (13,2 versus 4,1 %), des ASAT (13,2 versus 5,4 %) et de la bilirubine (5,3 versus 1,4 %), mais moins de mucite (2,6 versus 8,1 %) et de neuropathie sensi- tive (7,9 versus 18,9 %). Au total, chez les patients atteints d’un AP métastatique, l’association du nab-paclitaxel au LV5FU2 simplifié paraît au moins aussi active que gemcitabine + nab-paclitaxel, et bien tolérée. Ce schéma mériterait d’être évalué dans un essai de phase III.

À l’instar du cancer de l’estomac, les Japonais ont aussi testé l’efficacité du S-1 chez les patients atteints d’un cancer du pancréas. Des études de phase III avaient démontré que cette molécule était non inférieure à la gemcitabine sur la SG en première ligne chez les patients asiatiques atteints d’un AP localement avancé ou métastatique (étude GEST), et qu’elle était supérieure à la gemcitabine sur la SG en situation adjuvante (étude JASPAC-01),

pour laquelle elle est depuis considérée comme un standard au Japon. Chez les patients en progres- sion après gemcitabine, le S-1 en monothérapie est souvent utilisé en deuxième ligne au Japon. De plus, des données précliniques suggéraient que, comme pour le 5-FU, l’ajout de l’acide folinique permettrait d’augmenter l’efficacité du S-1. Une étude de phase II randomisée (1:1) a donc évalué l’efficacité et la toxicité de ce schéma chez des patients atteints d’un AP avancé en progression après gemcitabine (22).

Les patients recevaient le S-1 (40, 50 ou 60 mg en fonction de la surface corporelle) et l’acide foli- nique (25 mg) par voie orale 2 fois par jour pendant 1 semaine toutes les 2 semaines, ou le S-1 en mono- thérapie à la même dose pendant 4 semaines toutes les 6 semaines. Le critère d’évaluation principal était la SSP. Cent quarante patients étaient évaluables pour l’efficacité. La SSP était significativement plus longue dans le groupe S-1 + acide folinique que dans le groupe S-1 seul (3,8 versus 2,7 mois ; HR = 0,56 ; p = 0,003). Le taux de contrôle de la maladie était également significativement plus élevé (91 versus 72 % ; p = 0,004). La SG était similaire dans les 2 groupes (médiane : 6,3 versus 6,1 mois ; HR = 0,82 ; p = 0,463). Les 2 traitements ont été bien tolérés.

Ainsi, l’association de l’acide folinique au S-1 permet d’améliorer sensiblement la SSP chez les patients atteints d’un cancer du pancréas avancé résistant à la gemcitabine, et un essai de phase III versus S-1 seul a été lancé au Japon et en Corée (JapicCTI-132172).

Par extension aux résultats positifs observés en situation métastatique, les schémas FOLFIRINOX et gemcitabine + nab-paclitaxel sont en cours d’éva- luation dans les formes localement avancées de cancer du pancréas, voire en traitement d’induction dans les formes borderline. L’algorithme de traite- ment optimal pour ces patients est controversé.

L’Association des gastro-entérologues oncologues (AGEO) a rapporté les résultats de 2 études sur l’in- térêt du FOLFIRINOX dans cette situation. Dans la première, observationnelle, 77 patients atteints de tumeurs localement avancées (23) ont reçu un nombre médian de 5 cycles de FOLFIRINOX. Le taux de contrôle de la maladie était de 84 %, dont 28 % de réponse objective ; 70 % des patients ont eu par la suite une RCT et 36 % une résection chirurgicale.

Dans l’ensemble de la cohorte, les taux de SG et

de SSP à 1 an étaient respectivement de 77 (IC ₉₅ :

65-86) et 59 % (IC ₉₅ : 46-70). La seconde étude,

en association avec la Fédération de recherche en

chirurgie (FRENCH), concernait les patients traités

par FOLFIRINOX pour une tumeur localement

avancée ou borderline et qui ont pu être ensuite

134 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016

Cancers digestifs non colorectaux

opérés (24) : 80 patients ont été inclus, 47 avec une tumeur initialement borderline et 33 avec une tumeur localement avancée. Le nombre médian de cycles de FOLFIRINOX était de 6, et 65 % des patients ont reçu une RCT. Une résection R0 a été obtenue dans 84 % des cas . Avec un suivi médian de 38,2 mois après le diagnostic, la SSM dans cette population très sélectionnée était de 17,16 mois.

Les études se poursuivent avec le FOLFIRINOX et l’association gemcitabine + nab-paclitaxel, avec ou sans RCT, dans ce contexte (NCT01688336, NCT01661088, NCT01397019, NCT01591733, NCT01560949, NCT01897454, NCT02124369, NCT02241551, NCT02427841, NCT01470417).

Biomarqueurs pronostiques et prédictifs La survie des patients atteints d’un cancer du pancréas avancé est très hétérogène, et l’identifi- cation de biomarqueurs pronostiques et prédictifs est un élément clé pour mieux sélectionner les patients et choisir le traitement le plus adapté. En situation localement avancée, une analyse ancil- laire de l’étude de phase III LAP07 (qui évaluait l’association de l’erlotinib à la gemcitabine et l’apport de la RCT) a permis d’établir un nomo- gramme pronostique prenant en compte l’âge, la douleur, l’albumine, la taille de la tumeur et le taux de CA 19.9 (25). Ce modèle pronostique a été présenté à l’ASCO ^® GI et est désormais accessible en ligne (http://www.umqvc.org/en/tool/prolap.

html). En situation métastatique, les résultats à long terme de l’étude MPACT révèlent environ 4 % de patients “long survivants” (plus de 3 ans) sous gemcitabine + nab-paclitaxel (26). Un taux de CA 19.9 supérieur ou égal à la médiane : 59 fois la limite supérieure de la normale et un ratio neutro- philes/lymphocytes supérieur à 5 étaient significati- vement associés à une SG plus courte. Ces groupes de patients de mauvais pronostic semblaient bénéficier plus particulièrement de l’ajout du nab- paclitaxel à la gemcitabine (HR = 0,61 ; p < 0,001 pour le CA 19.9 ≥ médiane, et HR = 0,81 ; p = 0,079 pour le ratio neutrophiles/lymphocytes > 5). Une autre analyse de l’étude MPACT a identifié le PS, la présence de métastases hépatiques, l’âge et le nombre de sites métastatiques comme des facteurs pronostiques indépendants de la SG et de la SSP (27). Par ailleurs, la valeur prédictive du niveau d’expression de la protéine de liaison à l’albumine SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) pour la réponse au nab-paclitaxel a été définitive-

ment infirmée (28). L’expression de SPARC a été évaluée par immunohistochimie dans le stroma et le contingent épithélial tumoral de respective- ment 256 et 301 patients issus de l’étude MPACT (soit 30 et 35 % des patients inclus) et mesurée par ELISA dans le plasma de 343 patients (40 %).

Il n’y avait aucune association entre la SG dans les 2 bras de traitement et le niveau d’expression de SPARC dans le stroma (élevé : n = 71 ; faible : n = 185), ni dans le contingent épithélial tumoral ou le plasma. Ces résultats étaient confirmés par un modèle murin avec inactivation de SPARC traité par gemcitabine et nab-paclitaxel, montrant qu’il n’y avait aucune corrélation entre l’expression de SPARC et la progression de la tumeur ou l’efficacité du traitement. En revanche, un paramètre clinique simple pourrait prédire la réponse au nab-paclitaxel : la neuropathie périphérique. Ici encore, dans l’étude MPACT, 227 sur 421 patients (54 %) dans le bras gemcitabine + nab-paclitaxel ont développé une neuropathie périphérique, de grade 3 chez 70 (17 %) d’entre eux (29). La neuropathie périphérique était associée à l’efficacité du traitement ; la SG médiane chez les patients ayant une neuropathie de grade 3 était de 14,9 mois, contre 5,9 mois chez les patients sans neuropathie (HR = 0,33 ; p < 0,0001).

Les marqueurs prédictifs biologiques ont également été mis en défaut dans le cas de la gemcitabine. En effet, le niveau d’expression du transporteur de la gemcitabine hENT-1 (human Equilibrative Nucleo- side Transporter 1) en immunochimie a été proposé comme un biomarqueur prédictif de la réponse à la gemcitabine qui pourrait être utile pour guider le choix entre gemcitabine et 5-FU. Cependant, il reste non validé pour la pratique de routine en raison de résultats discordants selon l’origine des anticorps (souris ou lapin) et le contexte tumoral (adjuvant ou métastatique) [30, 31]. De nouvelles analyses sont en cours et devraient permettre d’éclaircir la situation au cours de cette année.

Thérapies ciblées et ciblage du microenvironnement

Le microenvironnement des AP est constitué d’un

stroma fibreux desmoplastique dense et abondant,

peu vascularisé, qui occupe souvent un volume supé-

rieur à celui du contingent cellulaire tumoral. Ce

stroma est une structure complexe, formée d’un

excès de protéines de la matrice extracellulaire

(collagène de type I, fibronectine, acide hyaluro-

nique) et de nombreux types cellulaires incluant des

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 135 cellules fibroblastiques, endothéliales, nerveuses

et immunitaires, qui interagissent avec les cellules cancéreuses et contribuent à la croissance tumo- rale. Le ciblage du stroma constitue une nouvelle stratégie thérapeutique dans l’AP, et des résultats prometteurs ont été présentés en 2015.

Le PEGPH20 est une hyaluronidase recombinante humaine pégylée qui permet de dépléter le stroma en acide hyaluronique. Cela entraîne une diminution de la pression interstitielle et favorise la perfusion vasculaire intratumorale, augmentant ainsi l’exposition à la CT. Les résultats intermédiaires de l’étude de phase II randomisée HALO-109-202, évaluant l’association du PEGPH20 à une CT par gemcitabine et nab-paclitaxel chez des patients atteints d’un AP métastatique en première ligne, ont été présentés au congrès américain en oncologie clinique et à l’ESMO (32) : 135 patients étaient évaluables et ont reçu une CT par gemcitabine + nab-paclitaxel avec ou sans PEGPH20 (3 μg/kg 2 fois par semaine au cycle 1, puis 1 fois par semaine).

Le niveau d’expression d’acide hyaluronique au niveau de la tumeur a été évalué rétrospectivement.

L’objectif principal était la SSP. Il n’y avait pas de différence significative en termes de SSP dans la population globale de l’étude (5,7 mois avec le PEGPH20, contre 5,2 mois ; p = 0,10) mais la différence était significative pour le sous-groupe des patients exprimant un niveau élevé d’acide hyaluronique (n = 48), avec un doublement de la SSP (9,2 versus 4,3 mois ; p = 0,03). Le taux de réponse était aussi augmenté significativement dans ce sous-groupe de patients (71 % avec le PEGPH20, contre 29 % ; p = 0,02). Les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (68 versus 69 %), des nausées (55 versus 44 %), l’anémie (42 versus 53 %), des œdèmes périphériques (58 versus 31 %, le plus souvent de grade ≤ 2) et des spasmes musculaires (57 versus 5 %). Des événements thromboemboliques étaient plus fréquemment observés dans le groupe recevant le PEGPH20 (42 versus 25 %), mais ont ensuite pu être prévenus par l’administration d’énoxaparine. Ces premiers résultats sont encourageants pour la future étude de phase III, qui devrait débuter cette année.

Le ruxolitinib, petite molécule inhibitrice de JAK1/

JAK2, a aussi montré des résultats intéressants. Des données précliniques récentes ont mis en évidence un rôle de la voie de signalisation JAK/STAT dans le développement et la progression de l’AP. Cette voie est impliquée dans la transduction du signal en aval de multiples récepteurs à activité tyrosine kinase et est un médiateur de la réponse inflammatoire à la

fois au niveau de la tumeur et de l’hôte. Le ruxoli- tinib (15 mg x 2/j) a été testé en association avec la capécitabine dans une étude de phase II randomisée contre placebo, chez des patients ayant une maladie avancée en progression après une première ligne par gemcitabine, avec pour objectif principal la SG (33).

Dans la population globale de l’étude (n = 127), le HR était de 0,79 (IC ₉₅ : 0,53-1,18 ; p = 0,25) pour la SG et de 0,75 (IC ₉₅ : 0,52-1,10 ; p = 0,14) pour la SSP. Dans une analyse de sous-groupe prédéfinie en fonction de la concentration de protéine C-réactive (CRP) sérique, la SG était significativement plus élevée avec le ruxolitinib qu’avec le placebo dans le sous-groupe ayant une CRP supérieure à la médiane (soit 13 mg/l) [HR = 0,47 ; IC ₉₅ : 0,26-0,85 ; p = 0,011]. La fréquence des événements indésirables de grade supérieur ou égal à 3 était similaire avec le ruxolitinib (74,6 %) et le placebo (81,7 %). L’anémie de grade 3-4 était plus fréquente avec le ruxolitinib (15,3 versus 1,7 %).

Au total, l’association ruxolitinib + capécitabine est bien tolérée et pourrait améliorer la survie chez les patients atteints d’AP métastatiques avec un profil

“inflammatoire”. Les études de phase III JANUS-1 et JANUS-2 sont en cours dans cette population.

Les résultats de cette étude et de celle évaluant le PEGPH20 (négatives en population globale mais très significativement positives dans un sous-groupe défini de patients) illustrent l’importance de la sélec- tion des patients et de l’identification de marqueurs prédictifs de réponse aux traitements, l’AP étant une maladie très hétérogène.

D’autres molécules de thérapies ciblées ont en revanche échoué à apporter un bénéfice (34-38).

Elles sont résumées dans le tableau II, p. 136.

Traitements innovants

Signalons enfin 3 nouvelles stratégies théra- peutiques émergentes dans le traitement du cancer du pancréas : la vaccination (39), la thérapie génique (40) et la RT interne vectorisée (41). Les résultats sont encore préliminaires mais ouvrent de nouvelles perspectives au-delà des modalités de traitement “traditionnelles”.

Cancers des voies biliaires

Formes localisées

Pour les formes localisées de cholangiocarci-

nomes (CK), la chirurgie est la seule modalité

136 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016

Cancers digestifs non colorectaux

curative, mais les récidives sont fréquentes. La place de la CT ou de la RCT adjuvante n’est pas validée.

Le niveau de preuve est à ce jour trop faible pour recommander de façon systématique un traitement adjuvant chez les patients opérés d’un CK d’après le TNCD, mais une CT à base de gemcitabine est proposée dans la plupart des centres (en particulier en cas de résection R1/R2 ou d’envahissement ganglionnaire) et est considérée parmi les options possibles dans les recommandations américaines du National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Les résultats de 3 études de phase III actuellement en cours d’analyse ou de recrutement sont vivement attendus : l’étude française PRODIGE 12, l’étude anglaise BILCAP et l’étude allemande ACCTICA-1.

Une étude américaine de phase II (SWOG S0809) a posé la question de la place de la RT en situation adjuvante (42). Elle a inclus 79 patients (PS : 0-1) opérés d’un CK extrahépatique ou de la vésicule biliaire, de stade pT2-4 ou N+ ou ayant des marges de résection R1. Les patients recevaient 4 cycles de CT par gemcitabine + capécitabine suivis par une Tableau II. Études de phases II et III négatives évaluant des thérapies ciblées dans les adénocarcinomes pancréatiques publiées en 2015.

Rigosertib (34) Masitinib (35) Axitinib (36) Évofosfamide (TH-302) [37] Metformine (38)

Type Petite molécule Petite molécule Petite molécule Chimiothérapie alkylante

(moutarde au brome) Biguanide (anti-diabétique oral) Cible Ras, PLK1 et PI3K Multiples tyrosine

kinases Récepteurs du

VEGFR1-3 Hypoxie (activation de la molécule uniquement dans les zones pauvres en oxygène)

Métabolisme cellulaire (mitochondrie, voie de mTOR/

AMPK)

Phase II/III III III II randomisée II randomisée

Contexte Métastatique,

1

ligne Localement avancé ou métastatique, 1

ligne

Localement avancé ou métastatique, 1

ligne

Localement avancé ou métastatique, 1

ligne

Localement avancé ou métastatique, 1

ligne

Objectif principal SG SG SG SSP SG à 6 mois

Patients (n) 160 353 632 214 121

Schéma (randomisation)

Gemcitabine + rigosertib i.v. versus gemcitabine (2:1)

Gemcitabine + masitinib p.o. versus gemcitabine + placebo (1:1)

Gemcitabine + axitinib p.o. versus gemcitabine + placebo (1:1)

Gemcitabine + TH-302 i.v.

2 doses versus gemcitabine (1:1:1)

Gemcitabine + erlotinib + metformine versus gemcitabine + erlotinib + placebo (1:1)

Survie globale

médiane (mois) 6,1 versus 6,4 HR = 1,24 (IC

: 0,85-1,81)

7,7 versus 7,1 HR = 0,89 (IC

: 0,70-1,13)

HR = 1,014

(p = 0,5436) 8,7-9,2 versus 6,9

(p = NS) 6,8 versus 7,6

HR = 1,056 (p = 0,78) Survie sans

progression médiane (mois)

3,4 versus 3,4 HR = 0,96 (IC

: 0,68-1,36)

– HR = 1,006

(p = 0,5203) 5,6 versus 3,6 HR = 0,61 (p = 0,005)

4,1 versus 5,4 HR = 1,18 (p = 0,44) Réponse objective

(%) 19 versus 13 – 4,9 versus 1,6

(p = 0,038) 17-26 versus 12

(p = 0,04) 8 versus 8

(p = 1,00)

Commentaires Identification

d’un sous-groupe de mauvais pronostic surexprimant l’ACOX1 dans le sang avec un effet significatif du traitement par masitinib dans ce sous-groupe (SGm : 11,7 mois ; HR = 0,23 ; IC

: 0,10-0,51 ; p = 0,001), et dans le sous- groupe des patients douloureux avec EVA > 2 (SGm : 8,0 mois ; HR = 0,62 ;

IC

: 0,43-0,89 ; p = 0,012)

Pas de différence selon la zone géographique (Japon versus Amérique du Nord versus Europe)

Annonce récente que la phase III (étude MAESTRO) est négative (HR = 0,84 ; IC

: 0,71-1,01 ; p = 0,0589)

Plusieurs autres études de phase II en cours (par exemple : NCT02005419, NCT01167738,

NCT01666730,

NCT02048384,

NCT01971034)

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 137 RCT (45 Gy sur les ganglions et 54 à 59,4 Gy sur

le lit tumoral, avec traitement concomitant par capécitabine). L’objectif était d’atteindre un IC ₉₅ pour la SG à 2 ans supérieur à 45 %, et des taux de SG à 2 ans d’au moins 65 et 45 % respective- ment chez les patients R0 et R1 ; 79 patients ont été inclus. La SG à 2 ans était de 65 % (médiane : 35 mois ; IC ₉₅ : 53-74) ; elle atteignait 67 % (médiane : 34 mois) et 60 % (médiane : 35 mois) respectivement chez les patients R0 (n = 54) et R1 (n = 25). Une récidive locale, à distance et mixte a été rapportée chez 14, 24 et 9 patients. Des effets indésirables de grades 3 et 4 ont été observés chez respectivement 52 et 11 % des patients. Les plus fréquents étaient la neutropénie (44 %), le syndrome mains-pieds (11 %), la diarrhée (8 %), la lymphopénie (8 %) et la leucopénie (6 %). Un décès est survenu dans les suites d’une hémorragie gastro-intestinale.

L’étude a donc atteint son objectif et devrait servir de base à la conception d’une future étude de phase III.

Formes avancées

Dans les formes localement avancées ou métastatiques, le doublet de CT par gemcitabine + platine (cisplatine ou oxaliplatine) est le standard en première ligne, permettant d’obtenir des SSP et SG de respectivement 8 et 11 mois environ. Une étude asiatique de phase II monobras a proposé l’ajout du S-1 à gemcitabine + cisplatine (43). Le critère principal était la SG ; 50 patients ont été inclus. Après un suivi médian de 15,1 mois, la SG médiane était de 16,2 mois (IC ₉₅ : 10,2-22,2), et le taux de SG à 1 an était de 59,9 % (IC ₉₅ : 46,2-73,5). Le toxicités de grade 3-4 rapportées étaient la neutropénie (32 %, dont 4 % de neutropénies fébriles), l’anémie (32 %), la thrombopénie (10 %), des infections des voies biliaires (14 %), l’anorexie/nausée (10 %) et la fatigue (8 %). Ainsi, dans cette population asiatique, l’association gemcitabine + cisplatine + S-1 semble offrir une SG prometteuse avec une toxicité gérable chez les patients atteints d’un CK avancé en première ligne. Un essai de phase III randomisé en comparaison avec le traitement de référence par gemcitabine + cisplatine est en cours. Rappelons qu’en France l’étude de phase III AMEBICA, comparant une CT par FOLFIRINOX au standard gemcitabine + cisplatine chez des patients atteints d’un CK avancé en première ligne, vient d’ouvrir.

Aucune thérapie ciblée n’est à ce jour validée dans le CK. Les anti-EGFR et les antiangiogéniques

ont échoué à montrer un bénéfice de survie dans une population non sélectionnée. Cela a encore été illustré en 2015 par les résultats de l’étude anglaise de phase II randomisée (1:1) ABC-02, qui évaluait l’effet sur la SSP de l’ajout du cédiranib (un inhibiteur oral de VEGFR-1, -2 et -3) à l’asso- ciation gemcitabine + cisplatine, chez des patients atteints d’un CK avancé et ayant un PS 0-1. Les 124 patients recevaient une CT par gemcitabine + cisplatine associée au cédiranib (20 mg par voie orale) ou à un placebo 1 fois par jour. Avec un suivi médian de 12,2 mois, la SG médiane était de 8,0 mois dans le groupe cédiranib et de 7,4 mois dans le groupe placebo (HR = 0,93 ; p = 0,72).

Les patients qui avaient reçu le cédiranib présen- taient plus de toxicités de grade 3-4 : hypertension (37 versus 21 %), diarrhée (13 versus 3 %), thrombo- pénie (16 versus 6 %), leucopénie (24 versus 11 %) et fatigue (24 versus 11 %). L’étude est donc négative, le cédiranib n’ayant pas amélioré la SSP des patients atteints d’un cancer avancé des voies biliaires en association avec le doublet cisplatine-gemcitabine, qui reste le standard.

Néanmoins, les antiangiogéniques pourraient avoir un intérêt dans le sous-groupe des CK intrahépatiques. Ces tumeurs ont en effet la particularité d’être souvent hypervasculaires, se rehaussant en imagerie après injection de produit de contraste. Des études immunohistochimiques comparatives ont permis de mettre en évidence une surexpression de VEGF-A, corrélée à une augmentation de la densité micro vasculaire tumorale, dans les CK intrahépatiques, non retrouvée dans les CK extrahépatiques. Une étude française multicentrique de phase II (GERCOR-SUN-CK) a évalué l’efficacité et la tolérance d’un traitement par sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu en deuxième ligne après une CT par gemcitabine ± platine spécifiquement chez des patients atteints d’un CK intrahépatique avancé (44). Les patients (n = 53) devaient être en bon état général (PS 0-1) et avoir une fonction hépatique conservée. Après un suivi médian de 29,9 mois, la médiane de SG atteint 9,6 mois et la médiane de SSP, 3,6 mois. Parmi les 51 patients évaluables à l’imagerie, 7 (13,7 %) avaient une réponse partielle tumorale et 36 (70,6 %) une maladie stable (soit un taux de contrôle tumoral de 84,3 %). Dans la même logique, l’équipe de F. Ghiringhelli (45) a récemment publié les résultats prometteurs d’une étude évaluant, en deuxième ligne, chez 13 patients atteints d’un CK de sous-type intrahépatique, l’association FOLFIRI + bévacizumab.

La SSP était de 8 mois et la SG de 20 mois.

138 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016

Cancers digestifs non colorectaux

1. Vincent J, Mariette C, Pezet D et al. Early surgery for failure after chemoradiation in operable thoracic oeso- phageal cancer. Analysis of the non-randomised patients in FFCD 9102 phase III trial: chemoradiation followed by surgery versus chemoradiation alone. Eur J Cancer 2015;51:

1683-93.

2. Alderson D, Langley RE, Nankivell MG et al. Neoadjuvant chemotherapy for resectable oesophageal and junctional adenocarcinoma: results from the UK Medical Research Council randomised OEO5 trial (ISRCTN 01852072).

ASCO

2015: abstr. 4002.

3. Cunningham D, Smyth E, Stenning S et al. Peri- operative chemotherapy ± bevacizumab for resectable gastro-oesophageal adenocarcinoma: results from the UK Medical Research Council randomised ST03 trial (ISRCTN 46020948). European Cancer Congress 2015: abstr. 2201.

4. Pauligk C, Tannapfel A, Meiler J et al. Pathological response to neoadjuvant 5-FU, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) versus epirubicin, cisplatin and 5-FU (ECF) in patients with locally advanced, resectable gastric/esophagogastric junction (EGJ) cancer: data from the phase II part of the FLOT4 phase III study of the AIO. ESMO 2015: abstr. 36LBA.

5. Van Cutsem E, Boni C, Tabernero J et al. Docetaxel plus oxaliplatin with or without fluorouracil or capecitabine in metastatic or locally recurrent gastric cancer: a randomized phase II study. Ann Oncol 2015;26:149-56.

6. Hironaka S, Sugimoto N, Yamaguchi K et al. S-1 plus leucovorin versus S-1 plus leucovorin and oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric cancer: a randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17:99-108.

7. Ryu MH, Baba E, Lee KH et al. Comparison of two diffe- rent S-1 plus cisplatin dosing schedules as first-line chemo- therapy for metastatic and/or recurrent gastric cancer: a multicenter, randomized phase III trial (SOS). Ann Oncol 2015;26:2097-101.

8. Yamada Y, Higuchi K, Nishikawa K et al. Phase III study comparing oxaliplatin plus S-1 with cisplatin plus S-1 in chemotherapy-naive patients with advanced gastric cancer.

Ann Oncol 2015;26:141-8.

9. Tanabe K, Fujii M, Nishikawa K et al. Phase II/III study of second-line chemotherapy comparing irinotecan-alone with S-1 plus irinotecan in advanced gastric cancer refractory to first-line treatment with S-1 (JACCRO GC-05). Ann Oncol 2015;26:1916-22.

10. Nishikawa K, Fujitani K, Inagaki H et al. Randomised phase III trial of second-line irinotecan plus cisplatin versus irinotecan alone in patients with advanced gastric cancer refractory to S-1 monotherapy: TRICS trial. Eur J Cancer 2015;51:808-16.

11. Cunningham D, Tebbutt NC, Davidenko I et al.

Phase III, randomized, double-blind, multicenter, placebo (P)-controlled trial of rilotumumab (R) plus epirubicin, cisplatin and capecitabine (ECX) as first-line therapy in patients (pts) with advanced MET-positive (pos) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: RILOMET-1 study. ASCO® 2015: abstr. 4000.

12. Shah MA, Bang YJ, Lordick F et al. METGastric: a phase III study of onartuzumab plus mFOLFOX6 in patients with metastatic HER2-negative (HER2−) and MET-positive (MET+) adenocarcinoma of the stomach or gastroesopha- geal junction (GEC). ASCO

2015: abstr. 4012.

13. Malka D, Castan F, Francois E et al. FOLFOX alone or com- bined to rilotumumab or panitumumab as first-line treatment in patients (pts) with advanced gastroesophageal adenocar- cinoma (AGEA): an open-label, randomized phase II trial (PRODIGE 17 ACCORD 20 MEGA). ASCO

2015: abstr. 4013.

14. Hecht JR, Bang YJ, Qin SK et al. Lapatinib in combina- tion with capecitabine plus oxaliplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced or metastatic gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma:

TRIO-013/LOGiC − a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2015. [Epub ahead of print]

15. Bang YJ, Im SA, Lee KW et al. Randomized, double-blind phase II trial with prospective classification by ATM protein level to evaluate the efficacy and tolerability of olaparib plus paclitaxel in patients with recurrent or metastatic gastric cancer. J Clin Oncol 2015;33:3858-65.

16. Pavlakis N, Sjoquist KM, Tsobanis E et al. INTEGRATE: a randomized phase II double-blind placebo-controlled study

of regorafenib in refractory advanced oesophagogastric cancer (AOGC) − a study by the Australasian Gastrointestinal Trials Group (AGITG), first results. ASCO

2015: abstr. 09.

17. Yang HK, Tsujinaka T, Nakamura K et al. Randomized controlled trial of comparing gastrectomy (Gx) plus chemo- therapy (CTX) with CTX alone in advanced gastric cancer (AGC) with a single non-curable factor: JCOG 0705/KGCA01 study (REGATTA). ASCO

2015: abstr. 200.

18. Bang YJ, Chung HC, Shankaran V et al. Relationship between PD-L1 expression and clinical outcomes in patients with advanced gastric cancer treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab (MK-3475) in KEYNOTE-012. ASCO

2015: abstr. 4001.

19. Doi T, Piha-Paul SA, Jalal SI et al. Pembrolizumab (MK-3475) for patients (pts) with advanced esophageal carcinoma: Preliminary results from KEYNOTE-028.

ASCO

2015: abstr. 4010.

20. Peixoto RD, Ho M, Renouf DJ et al. Eligibility of meta- static pancreatic cancer patients for first-line palliative intent nab-paclitaxel plus gemcitabine versus FOLFIRINOX.

Am J Clin Oncol 2015. [Epub ahead of print]

21. Bachet JB, Hammel P, Desrame J et al. Nab-paclitaxel plus gemcitabine or plus simplified LV5FU2 as first-line therapy in patients with metastatic pancreatic adeno- carcinoma. A GERCOR randomized phase II study (AFUGEM).

ECC 2015: abstr. 2355.

22. Ueno M, Okusaka T, Omuro Y et al. A randomized phase II study of S-1 plus oral leucovorin versus S-1 monotherapy in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer. Ann Oncol 2015. [Epub ahead of print]

23. Marthey L, Sa-Cunha A, Blanc JF et al. FOLFIRINOX for locally advanced pancreatic adenocarcinoma: results of an AGEO multicenter prospective observational cohort. Ann Surg Oncol 2015;22:295-301.

Références bibliographiques

C. Neuzillet déclare avoir des liens d’intérêts avec Celgène.

C. Tournigand n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

Perspectives et immunothérapie

Au cours des dernières années, les publications portant sur le séquençage à grande échelle d’exomes et de transcriptomes de CK se sont multipliées.

Elles pourraient déboucher sur de nouvelles pistes thérapeutiques. Parmi les anomalies moléculaires identifiées, celles pour lesquelles les données sont les plus avancées sont les voies de FGFR, ROS/c-MET et IDH.

La place de l’immunothérapie dans le traitement des CK reste également à définir. Des données récentes ont montré des résultats encourageants avec le pembrolizumab en monothérapie chez des malades atteints d’un CK avancé PD-L1+ prétraités (étude KEYNOTE-028, n = 24) : 4 patients (17 %) ont présenté une réponse partielle et 4 (17 %), une stabilisation tumorale, avec un contrôle tumoral prolongé (plus de 40 semaines) chez

5 patients (46). ■

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 181

24. Pietrasz D, Marthey L, Wagner M et al. Pathologic major response after FOLFIRINOX is prognostic for patients secondary resected for borderline or locally advanced pancreatic adenocarcinoma: an AGEO-FRENCH, pros- pective, multicentric cohort. Ann Surg Oncol 2015;22 (Suppl. 3):1196-205.

25. Vernerey D, Hammel P, Paget-Bailly S et al. Prognosis model for overall survival in locally advanced unresectable pancreatic carcinoma: an ancillary study of the LAP 07 trial.

ASCO

2015: abstr. 235.

26. Goldstein D, El-Maraghi RH, Hammel P et al. nab-Paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: long-term survival from a phase III trial. J Natl Cancer Inst 2015;107(2).

27. Tabernero J, Chiorean EG, Infante JR et al. Prognostic factors of survival in a randomized phase III trial (MPACT) of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemci- tabine alone in patients with metastatic pancreatic cancer.

Oncologist 2015;20:143-50.

28. Hidalgo M, Plaza C, Musteanu M et al. SPARC expression did not predict efficacy of nab-paclitaxel plus gemcitabine or gemcitabine alone for metastatic pancreatic cancer in an exploratory analysis of the phase III MPACT trial. Clin Cancer Res 2015;21:4811-8.

29. Goldstein D, Von Hoff DD, Moore M et al. Development of peripheral neuropathy and its association with survival during treatment with nab-paclitaxel plus gemcitabine for patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas:

a subset analysis from a randomised phase III trial (MPACT).

Eur J Cancer 2016;52:85-91.

30. Svrcek M, Cros J, Marechal R et al. Human equilibra- tive nucleoside transporter 1 testing in pancreatic ductal adeno carcinoma: a comparison between murine and rabbit antibodies. Histopathology 2015;66:457-62.

31. Sinn M, Riess H, Sinn BV et al. Human equilibrative nucleoside transporter 1 expression analysed by the clone SP 120 rabbit antibody is not predictive in patients

with pancreatic cancer treated with adjuvant gemcita- bine − results from the CONKO-001 trial. Eur J Cancer 2015;51:1546-54.

32. Hingorani S, Harris W, Hendifar A et al. High response rate and progression free survival with PEGylated recom- binant human hyaluronidase added to nab-paclitaxel/

gemcitabine in stage IV previously untreated pancreatic cancer patients with high-HA tumors: interim results of a randomized phase 2 study. ECC 2015: abstr. 2321.

33. Hurwitz HI, Uppal N, Wagner SA et al. Randomized, double-blind, phase II study of ruxolitinib or placebo in combination with capecitabine in patients with metastatic pancreatic cancer for whom therapy with gemcitabine has failed. J Clin Oncol 2015;33:4039-47.

34. O’Neil BH, Scott AJ, Ma WW et al. A phase II/III rando- mized study to compare the efficacy and safety of rigosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with previously untreated metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 2015;26:1923-9.

35. Deplanque G, Demarchi M, Hebbar M et al. A rando- mized, placebo-controlled phase III trial of masitinib plus gemcitabine in the treatment of advanced pancreatic cancer.

Ann Oncol 2015;26:1194-200.

36. Ioka T, Okusaka T, Ohkawa S et al. Efficacy and safety of axitinib in combination with gemcitabine in advanced pancreatic cancer: subgroup analyses by region, including Japan, from the global randomized phase III trial. Jpn J Clin Oncol 2015;45:439-48.

37. Borad MJ, Reddy SG, Bahary N et al. Randomized phase II trial of gemcitabine plus TH-302 versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2015;33:1475-81.

38. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH et al. Metformin in patients with advanced pancreatic cancer: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Oncol 2015;16:839-47.

39. Le DT, Wang-Gillam A, Picozzi V et al. Safety and survival with GVAX pancreas prime and Listeria Monocytogenes- expressing mesothelin (CRS-207) boost vaccines for metas- tatic pancreatic cancer. J Clin Oncol 2015;33:1325-33.

40. Buscail L, Bournet B, Vernejoul F et al. First-in-man phase 1 clinical trial of gene therapy for advanced pancreatic cancer: safety, biodistribution, and preliminary clinical fin- dings. Mol Ther 2015;23:779-89.

41. Picozzi VJ, Ramanathan RK, Lowery MA et al. (90) Y-clivatuzumab tetraxetan with or without low-dose gemcitabine: a phase Ib study in patients with metastatic pancreatic cancer after two or more prior therapies.

Eur J Cancer 2015;51:1857-64.

42. Ben-Josef E, Guthrie KA, El-Khoueiry AB et al. SWOG S0809: a phase II intergroup trial of adjuvant capecitabine and gemcitabine followed by radiotherapy and concurrent capecitabine in extrahepatic cholangiocarcinoma and gall- bladder carcinoma. J Clin Oncol 2015;33:2617-22.

43. Kanai M, Hatano E, Kobayashi S et al. A multi-institution phase II study of gemcitabine/cisplatin/S-1 (GCS) combi- nation chemotherapy for patients with advanced biliary tract cancer (KHBO 1002). Cancer Chemother Pharmacol 2015;75:293-300.

44. Neuzillet C, Seitz JF, Fartoux L et al. Sunitinib as second- line treatment in patients with advanced intrahepatic cho- langiocarcinoma: final results of the SUN-CK phase II trial from GERCOR IRC. ECC 2015: abstr. 2352.

45. Guion-Dusserre JF, Lorgis V, Vincent J, Bengrine L, Ghirin- ghelli F. FOLFIRI plus bevacizumab as a second-line therapy for metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol 2015;21:2096-101.

46. Bang YJ, Doi T, De Braud F et al. Safety and efficacy of pembrolizumab (MK-3475) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer: interim results of KEYNOTE-028.

ECC 2015; abstr. 525.

Références bibliographiques (suite)