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Cancers colorectaux

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Academic year: 2022

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140 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016

RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

Cancers colorectaux

Colorectal cancers

H. Boussion*, C. Tournigand*

* Service d’oncologie médicale, hôpital Henri-Mondor, AP-HP, Créteil.

Confirmation de l’intérêt d’un traitement d’entretien après une première ligne par FOLFOX + bévacizumab

Après avoir été présentés à plusieurs congrès en session orale, les résultats des études d’entretien ont été publiés cette année, confirmant l’intérêt d’un traitement d’entretien après une première ligne d’induction comprenant une bithérapie par FOLFOX (acide folinique + 5-FU + oxali- platine) associé à un antiangiogénique. L’étude de phase III CAIRO3 (1) a inclus des patients stables ou répondeurs après 6 cycles de XELOX (capéci- tabine + oxaliplatine) + bévacizumab. Les patients étaient randomisés entre un traitement d’entretien par capécitabine + bévacizumab et une surveillance.

À la progression, le traitement par XELOX + bévaci- zumab était repris. L’objectif principal était la SSP2 (survie sans progression) [figure]. Celle-ci était augmentée de 3 mois (11,5 versus 8,5 mois) dans le groupe entretien, sans retentissement négatif sur la qualité de vie.

Concernant les données de survie globale (SG), on observait une augmentation significative chez les patients en réponse après le traitement d’induc- tion (24,1 versus 18,8 mois ; p = 0,002), ce qui n’était pas le cas chez les patients stables.

L’étude DREAM (2) a comparé, quant à elle, un traitement d’entretien par bévacizumab seul à une

association bévacizumab + erlotinib. L’objectif prin- cipal était la SSP pendant la maintenance (SSP1). On observait une augmentation de la SSP pendant la phase d’entretien, de 4,9 à 5,4 mois, avec un bénéfice significatif en SG (24,9 versus 22,1 mois ; p = 0,036).

Enfin, AIO 0207 (3) est une étude de non-infériorité qui a comparé traitement d’entretien par bévaci- zumab seul ou par bévacizumab + 5-FU et pause thérapeutique après un traitement d’induction.

L’objectif principal était la SSP2. Le traitement par bévacizumab seul n’était pas inférieur à l’associa- tion 5-FU + bévacizumab, contrairement à la pause.

Ces résultats sont cependant à nuancer au vu du taux très bas de réintroduction du traitement d’in- duction dans le sous-groupe avec la maintenance par 5-FU + bévacizumab (19 %, contre 43 % dans le bras bévacizumab seul et 46 % dans le bras pause thérapeutique).

L’ensemble de ces études est en faveur d’un traite- ment d’entretien comportant du bévacizumab après une chimiothérapie d’induction, plutôt que d’une pause complète.

Après l’aflibercept,

le ramucirumab se positionne dans l’arsenal thérapeutique des antiangiogéniques

dans le cancer colorectal : étude RAISE

Le ramucirumab est un anticorps antiangio- génique qui inhibe le domaine extracellulaire du VEGFR-2. L’étude de phase III RAISE a comparé, chez 1 072 patients, une deuxième ligne par FOLFIRI (acide folinique + 5-FU + irinotécan) + ramucirumab au FOLFIRI seul après une première ligne par FOLFOX + bévacizumab (4). L’objectif principal était la SG. Cette étude est positive, avec une augmen- tation de la SG de 1,6 mois (11,7 versus 13,3 mois ; p = 0,02). Les principaux effets indésirables de grade 3 observés étaient les neutropénies (38 %), l’hypertension artérielle (11 %) et l’asthénie (12 %).

Traitement d’induction

Entretien Reprise du traitement d’induction Surveillance Reprise du traitement

d’induction

Randomisation

SSP1 SSP : survie sans progression

Progression Progression

SSP2 Figure. Schéma des études d’entretien.

C. Tournigand

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 141

Points forts

Cette étude, comme l’étude TML (5) et celle de E. Van Cutsem (6) avant elle, confirme l’intérêt de poursuivre le blocage de la voie de l’angiogenèse en deuxième ligne (tableau). À l’heure actuelle, aucune étude n’a comparé ces 3 antiangiogéniques.

Intérêt d’un triplet de chimiothérapie en première ligne

Une étude menée par le groupe italien GONO avait précédemment montré l’intérêt d’un triplet en première ligne (FOLFOXIRI [acide folinique + 5-FU + oxali- platine + irinotécan]) par rapport à un doublet par FOLFIRI en termes de SSP et de SG. En 2014, ce même groupe a publié les résultats de l’étude de phase III TRIBE, qui a comparé ces 2 schémas associés au béva- cizumab (7). Après 6 mois, un traitement d’entretien par LV5FU2 (folinate de calcium + 5-FU) + béva- cizumab était proposé. Une augmentation signifi- cative de la SSP (12,1 versus 9,7 mois) a été notée avec le FOLFOXIRI. En revanche, l’augmentation de la SG n’était pas significative (31 versus 25,8 mois ; p = 0,054), et le taux d’effets indésirables de grade 3-4 était plus élevé. Les résultats actualisés, présentés au congrès américain en oncologie clinique (8), retrou- vaient une augmentation significative de la SG à 5 ans (24,9 versus 12,4 %). Les études de sous-groupes selon le statut moléculaire (BRAF muté ; RAS muté ; BRAF et RAS sauvages) étaient en faveur de l’inten- sification, quel que soit le sous-groupe, même si les différences observées n’étaient pas significatives : on constatait, notamment chez les patients à BRAF et RAS sauvages, une augmentation de la SG de 33,5 à 41,7 mois. L’utilisation du triplet doit cependant être réservée aux patients en très bon état général et sans perturbation du bilan hépatique.

Immunothérapie dans le CCR : le statut MSI facteur prédictif de réponse

Contrairement à d’autres localisations, comme le poumon ou le mélanome, pour lesquelles les taux de réponse objective avoisinent les 25 %, les résultats

de l’immunothérapie dans le cancer colorectal (CCR) sont assez décevants. Un sous-groupe semble cependant tirer un net bénéfice de l’immuno thérapie : les patients atteints d’un CCR avec déficience du système MMR (ou microsatellites instables [MSI]).

Dans une étude de phase II présentée à Chicago (9), et publiée simultanément (10), les patients atteints d’un CCR réfractaire MSI traités par pembrolizumab (un anti-PD-1) avaient un taux de réponse objec- tive de 40 % à 20 semaines, contre 0 % chez les patients à microsatellites stables (MSS). La SSP et la SG n’étaient pas atteintes chez les patients MSI, alors qu’elles étaient respectivement de 2,2 et 5 mois chez les patients MSS. Ces résultats se confirmaient pour les autres tumeurs présentant un statut MSI. Une étude de phase III, KEYNOTE 177, a commencé en octobre 2015 dans cette population afin de confirmer ces résultats.

De nouvelles anomalies moléculaires ciblables : BRAF et HER2

Par analogie avec le mélanome, des études ont été menées pour tester l’utilisation d’anti-BRAF chez les patients atteints d’un CCR avec une mutation V600E. Cette mutation est présente chez environ 5 % des patients et représente un facteur de mauvais pronostic. Les résultats sont décevants, que l’anti-BRAF soit utilisé seul ou en association

» Trois études de phase III publiées en 2015 sont en faveur d’un traitement d’entretien comportant du bévacizumab après une chimiothérapie d’induction, plutôt que d’une pause complète, chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique.

» L’immunothérapie dans les cancers colorectaux a montré des résultats très intéressants dans le sous- groupe des patients présentant une instabilité des microsatellites.

Mots-clés

Cancer colorectal Immunothérapie Traitement d’entretien

Highlights

»Three phase III trials have shown benefit of an active maintenance therapy with bevacizumab compared with complete treatment disconti- nuation after induction chemo- therapy.

»Immunotherapy showed very interesting results in colorectal cancers with microsatellite instability.

Keywords Colorectal cancer Immunotherapy Maintenance therapy

Tableau. Résultats des antiangiogéniques en deuxième ligne.

TML E. Van Cutsem RAISE

Première ligne FOLFIRI/

FOLFOX + bévacizumab FOLFOX ±

bévacizumab FOLFOX ±

bévacizumab Deuxième ligne FOLFIRI/FOLFOX ±

bévacizumab

FOLFIRI ± aflibercept

FOLFIRI ± ramucirumab Objectif principal Survie globale Survie globale Survie globale

Patients (n) 820 1 026 1 072

Survie sans

progression (mois) 5,7 versus 4,1

(p < 0,0001) 6,9 versus 4,67

(p < 0,0001) 5,7 versus 4,5 (p = 0,0005) Survie globale (mois) 11,2 versus 9,8

(p = 0,0062) 13,5 versus 12,06

(p = 0,0032) 11,7 versus 13,3 (p = 0,02)

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Cancers colorectaux

RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

Références bibliographiques

1. Simkens LH, van Tinteren H, May A et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the Dutch Colorectal C a n c e r G r o u p . L a n c e t 2015;385(9980):1843‑52.

2. Tournigand C, Chibaudel B, Samson B et al. Bevacizumab with or without erlotinib as main‑

tenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer (GERCOR DREAM; OPTIMOX3):

a randomised, open‑label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1493‑505.

3. H e g e w i s c h ‑ B e c ke r S , Graeven U, Lerchenmüller CA et al. Maintenance strategies after first‑line oxaliplatin plus fluoropyrimidine plus beva‑

cizumab for patients with metastatic colorectal cancer (AIO 0207): a randomised, non‑inferiority, open‑label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16(13):1355‑69.

4. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL et al. Ramucirumab versus placebo in combina‑

tion with second‑line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that pro‑

gressed during or after first‑line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyri‑

midine (RAISE): a randomised, double‑blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 2015;16(5):499‑508.

5. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevaci‑

zumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(1):29‑37.

avec un anti-MEK. Dans une étude de phase II incluant 21 patients porteurs de la mutation V600E de BRAF (11), un traitement par vémurafénib n’a permis d’obtenir une réponse que chez 1 patient, et une maladie stable chez 7 autres. Dans une autre étude de phase II (12), l’association dabrafénib (un anti-BRAF) + tramétinib (un anti-MEK) n’a permis l’obtention d’une réponse partielle que chez 12 % des 47 patients traités. Un des mécanismes de résis- tance mis en évidence serait la réactivation de la voie EGFR. Des résultats encourageants ont été présentés au congrès de Chicago concernant l’utilisation du triplet tramétinib + dabrafénib + panitumumab : 26 % de réponses objectives dont 3 % de réponses complètes (13).

L’étude HERACLES (14), dont les résultats ont également été présentés à Chicago, a testé l’association lapatinib + trastuzumab chez des patients atteints d’un CCR surexprimant HER2.

Cinq pour cent des patients testés présentaient une surexpression de HER2. Une réponse objective a été observée chez 35 % des patients et chez 87,5 % des patients présentant une surexpression de HER2 évaluée à 3+ en immunohistochimie (IHC). Ces résultats intéressants nécessitent d’être confirmés par des études de phase III.

Transplantation hépatique : une nouvelle alternative pour le traitement des métastases hépatiques non résécables ?

S’inspirant des résultats obtenus dans le cholangio- carcinome, l’étude SECA (15) a évalué l’intérêt d’une transplantation hépatique chez des patients jeunes atteints de métastases hépatiques isolées non résécables. Vingt et un patients ont bénéficié d’une transplantation, et leurs données de survie ont été comparées à celles de 47 patients ayant reçu une chimiothérapie exclusive par FOLFOX avec ou sans cétuximab. Les données de SSP étaient similaires dans les 2 groupes (9 mois). En revanche, 56 % des patients transplantés étaient vivants à 5 ans, contre 9 % dans le groupe contrôle : les patients transplantés qui rechutaient dévelop- paient majoritairement des métastases pulmo- naires d’évolution lente (70 %), alors que, chez les autres, les lésions hépatiques progressaient dans 75 % des cas.

Intérêt de l’oxaliplatine dans la prise en charge du cancer du rectum localement avancé

Les recommandations actuelles concernant la prise en charge des cancers du rectum localement avancés (T3-T4 ou N+) comprennent la réalisation d’une radio- chimiothérapie néo-adjuvante à base de 5-FU suivie d’une chirurgie d’exérèse. Il n’existe pas de recommanda- tions claires concernant le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante en dehors des cas d’envahissement ganglion- naire ni d’intérêt d’une bithérapie par rapport à une monothérapie par 5-FU seul. Les résultats de 2 études de phase III tentant de répondre à cette question ont été publiés en 2015. La première, l’étude allemande CAO/ARO/AIO-94 (16), avait comparé un schéma comprenant une radiochimiothérapie néo - adjuvante avec 5-FU associée à une chimiothérapie adjuvante par 5-FU à une radiochimiothérapie néo- adjuvante avec du FOLFOX suivie d’une chimiothérapie adjuvante à base de FOLFOX. Son objectif principal était la survie sans rechute (SSR). Cette étude est positive, avec une augmentation de la SSR à 3 ans, qui passe de 71,2 à 75,9 % (p = 0,03), sans augmentation des toxicités de grade 3-4 (24 versus 20 % pendant la radiochimio- thérapie et 36 % dans les 2 groupes en adjuvant). On observait à la fois une diminution des rechutes locales et des rechutes à distance. En revanche, il n’y avait pas d’amélioration de la SG (88,7 versus 88 % à 3 ans).

La seconde, NSABP R-04 (17), réalisée aux États-Unis, a comparé une radiochimiothérapie néo- adjuvante par 5-FU seul à un schéma avec FOLFOX ou XELOX.

Le protocole ne prévoyait pas de traitement adjuvant.

L’objectif principal était, là aussi, la SSR. Contrairement aux résultats de l’étude allemande, l’ajout de l’oxalipla- tine n’apportait ici aucun bénéfice concernant la rechute locale, la SSR ou la SG, et entraînait une augmentation significative des effets indésirables de grade 3-4. Cette différence peut s’expliquer par la présence de tumeurs de stade plus avancé dans l’étude allemande (74 % de cas de stade III, contre 38 % dans l’étude américaine).

Les résultats préliminaires de l’étude chinoise FOWARC (18), eux aussi présentés à Chicago, allaient dans le sens de l’étude allemande : les auteurs notaient une augmentation du taux de réponse pathologique complète (pCR) et de downstaging avec l’utilisation de l’oxaliplatine pendant la radiochimiothérapie néo-adjuvante (taux de pCR : 31,3 versus 12,5 % ; taux de downstaging ypTNM 0-1 : 57,8 versus 34,7 %). Les données de SG et de SSR n’étaient pas encore disponibles. ■ H. Boussion déclare ne pas avoir

de liens d’intérêts.

C. Tournigand n'a pas précisé ses éventuels liens d'intérêts.

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 3 - mars 2016 | 177

RÉTROSPECTIVE

& PERSPECTIVES

6. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012;30(28): 3499-506.

7. Loupakis F, Cremolini C, Salvatore L et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab as first-line treatment in BRAF mutant metas- tatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2014;50(1):57-63.

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Updated efficacy of the MEK inhibitor trametinib (T), BRAF inhibitor dabrafenib (D), and anti-EGFR antibody panitumumab (P) in patients (pts) with BRAF V600E mutated (BRAFm) metastatic colorectal cancer (mCRC).

ASCO® 2015: abstr. 103.

14. Siena S, Sartore-Bianchi A, Lonardi S et al. Trastuzumab and lapatinib in HER2-amplified metastatic colorectal cancer patients (mCRC): the HERACLES trial. ASCO® 2015:

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15. Dueland S, Guren TK, Hagness M et al. Chemotherapy

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Références bibliographiques (suite)

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Références

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