Séquence thérapeutique dans les cancers bronchiques ALK+ et survie

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MISE AU POINT

Séquence thérapeutique

dans les cancers bronchiques ALK+ et survie

Sequencing of systemic treatment in ALK positive lung cancer and survival

M. Duruisseaux*

* Service de pneumologie, hôpital Louis-Pradel, hospices civils de Lyon.

La découverte des réarrangements oncogéniques du gène Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) dans les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC) a radicalement modifié les perspectives thérapeutiques et pronostiques des patients apparte- nant à ce sous-groupe moléculaire représentant 5 % des CBNPC avancés. En effet, les inhibiteurs de l’acti- vité tyrosine kinase d’ALK (iALK) disponibles par voie orale sont à la fois plus efficaces et mieux tolérés que la chimiothérapie. Le crizotinib, iALK de première génération, est le standard de traitement en première ligne (1). Si une résistance au crizotinib survient inexorablement, les rechutes peuvent être efficacement traitées par les iALK de nouvelle génération, ce qui permet d’envisager des séquences de traitement faisant se succéder plusieurs iALK et d’obtenir des survies inédites dans les CBNPC métastatiques.

Survie des patients traités par crizotinib en première ligne

Le crizotinib est le premier iALK à avoir démontré son intérêt dans le traitement des CBNPC ALK+. Une étude rétrospective comparant 30 CBNPC ALK+ traités par crizotinib à 23 CBNPC ALK+ non traités par crizotinib suggère un allongement de la survie globale (SG) dans le groupe crizotinib (2). Des taux de réponses de l’ordre de 65 % et des survies sans progression (SSP) d’environ 8 mois étaient observés au cours des essais préliminaires non contrôlés dans des cas en progression après une ou plusieurs lignes de chimiothérapie (études PROFILE 1001 et PROFILE 1005) [tableau I].

Le taux de survie à 1 an chez ces patients déjà lour- dement traités était estimé à 75 %, ce qui suggérait un bénéfice important du crizotinib.

Les essais de phase III randomisés PROFILE 1014 et PROFILE 1007 ont démontré la supériorité du crizo-

tinib sur la chimiothérapie de référence en première et en deuxième ligne de traitement, respective- ment (3, 1). Dans PROFILE 1007, le crizotinib était comparé au pémétrexed ou au docétaxel après échec d’une première ligne de chimiothérapie. L’analyse de survie définitive retrouvait une médiane de survie de 21,7 mois dans le bras crizotinib (4). Dans PROFILE 1014, qui testait le crizotinib en première ligne, le taux de survie à 1 an a été estimé à 84 %, avec une médiane de SG non atteinte. Dans ces 2 essais, il n’y avait pas de différence significative de SG entre le bras crizotinib et le bras chimiothérapie, du fait d’un crossover presque systématique dans le bras chimio- thérapie. L’ensemble des patients recevant finalement le crizotinib (82,4 %), le bénéfice de survie attendu avec le crizotinib n’a pas été détecté.

La survie avec les iALK de nouvelle génération après échec du crizotinib

Résistance au crizotinib

Une résistance au crizotinib survient inexorablement.

Les progressions cérébrales sont fréquentes et en partie liées à une faible pénétration de la barrière hématoencéphalique par le crizotinib.

Au niveau moléculaire, on distingue schématique- ment les mécanismes de résistance :

➤ avec maintien d’une dépendance à la voie de signalisation ALK comprenant les mutations de résis- tance du domaine tyrosine kinase et les augmenta- tions du nombre de copies d’ALK ;

➤ indépendants d’ALK avec l’émergence de voie bypass (EGFR, cKIT, KRAS, IGF-1R, etc.).

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Tableau I. Données prospectives d’efficacité et de survie globale obtenues avec le crizotinib dans les cancers du poumon avec réarrangement d’ALK.

PROFILE 1001

(n = 143) PROFILE 1005

(n = 259) PROFILE 1007

(n = 347) PROFILE 1014

(n = 347)

Phase I II III III

Ligne de traitement Toutes 2^e et au-delà 2^e 1^re

Bras de traitement Crizotinib

(n = 143) Crizotinib

(n = 173) Chimiothérapie

(n = 172) Chimiothérapie (n = 171)

Taux de réponses (%) 61 60 65 20 75 45

Survie sans progression médiane (mois)

9,7 8,1 7,7 3,0 10,9 7,0

Taux de survie à 1 an (%) 75 – 70* 67* 84 79

Taux de survie à 4 ans (%) – – – – 56,6 49,1

Survie globale médiane (mois)

– – 21,7* 21,9* NA NA

* Données de survie globale actualisées communiquées au cours du congrès américain en oncologie clinique de 2016.

Plusieurs iALK de nouvelle génération ont été déve- loppés pour traiter ces différents modes de résistance.

iALK de deuxième génération et survie : le céritinib et l’alectinib

Le céritinib et l’alectinib sont des iALK plus puissants que le crizotinib. Ils sont actifs in vitro sur certaines mutations de résistance au crizotinib et ont une meil- leure pénétration de la barrière hémato méningée. Le céritinib inhibe l’IGF-1R, dont l’activation fait partie des mécanismes de résistance au crizotinib.

Trois essais thérapeutiques ont démontré l’efficacité du céritinib après échec du crizotinib (tableau II, p. 108). ASCEND-5 est le seul essai clinique de phase III publié à avoir randomisé un iALK contre un bras de chimiothérapie chez des patients ayant reçu au moins 1 ligne de chimiothérapie et du crizotinib, démontrant la supériorité du céritinib dans cette situation (5). La SG avec le céritinib était estimée à 18,1 mois, équivalente à celle du bras chimio- thérapie (20,1 mois), du fait du même phénomène de crossover que dans les essais PROFILE. Cette survie excellente souligne l’influence importante du céritinib sur le pronostic des patients atteints de CBNPC ALK+ traités antérieurement par crizotinib et chimiothérapie.

L’alectinib a été évalué dans 2 essais non contrôlés après échec du crizotinib. Une analyse poolée de ces 2 essais a mis en lumière une très bonne effi- cacité avec, en particulier, une durée médiane de réponse estimée à 14,9 mois (6). La SG sous alectinib était estimée à 26 mois, suggérant, comme avec le céritinib, la possibilité d’une survie prolongée avec une séquence crizotinib puis alectinib.

iALK de troisième

et de quatrième génération

Plusieurs iALK de nouvelle génération (brigatinib, lorlatinib, ensartinib) sont en cours d’évaluation après échec du crizotinib (tableau II, p. 108). Le taux de survie 1 an après l’instauration du brigatinib est estimé à 78 % chez des patients exposés uniquement au crizotinib et non à d’autres iALK (7).

Séquence d’iALK et survie

L’efficacité clinique et la tolérance des iALK de nouvelle génération permettent d’envisager un traitement séquentiel des CBNPC ALK+. Il n’existe pas de données prospectives ayant évalué une séquence crizotinib + iALK de nouvelle génération. L’effet sur

» Des études rétrospectives rapportent des médianes de survie à partir du diagnostic de la maladie métastatique excédant 4 ans avec cette séquence.

» L’alectinib, iALK de deuxième génération, est supérieur au crizotinib en première ligne, ouvrant la possibilité d’une séquence alectinib-iALK de nouvelle génération avec des survies supérieures.

Séquence Crizotinib

Highlights

»The tyrosine kinase inhi- bitor of ALK (ALKi) crizotinib outperforms chemotherapy in the treatment of ALK-positive advanced non-small cell lung cancer. One year survival rate with crizotinib was 84% in the phase III trial in front-line setting.

»A resistance to crizotinib will eventually occur in all patients.

Next-generation ALKi are effec- tive in this setting, allowing a sequencing of crizotinib and next generation ALKi.

»Retrospective studies report median survival from advanced disease diagnosis superior to four years with these sequences.

»The second-generation ALKi alectinib is superior to crizotinib in first-line setting, opening the door to a sequencing of alectinib and next generation ALKi with improved survival outcomes.

Keywords

Lung cancer ALK rearrangement Survival

Sequence Crizotinib

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Séquence thérapeutique dans les cancers bronchiques ALK+ et survie

MISE AU POINT

Tableau II. Données prospectives d’efficacité et de survie des inhibiteurs d’ALK de nouvelle génération après échec du crizotinib.

Céritinib Alectinib Brigatinib Lorlatinib Ensartinib

Essais ASCEND-1 ASCEND-2 ASCEND-5 NP28763/

NP28761

Patients (n) 163 140 115 225 79 222

(2 paliers de doses)

54 59

Taux de réponses objectives (%) 56 38 45 51,3 59 45/54 46 63

Taux de contrôle de la maladie (%) 74,2 77,1 88 78,8 70 – 66 83

Survie sans progression

médiane (mois) 6,9 5,7 5,4 8,3 – 9,2/12,9 9,6 NA

Patients ayant des métastases

cérébrales (n) – 100 – 136 44 26/18 32 13

cORR cérébrales (%) – 45 – 64 ≈50 42/67 42 62

Survie globale médiane (mois) 16,7 14,9 20,1 26 – – – –

Tableau III. Données rétrospectives de survie avec un traitement séquentiel par crizotinib puis un inhibiteur d’ALK de nouvelle génération.

T.S. Mok et al.

(PROFILE 1014) [n = 57]

J.F. Gainor et al.

(n = 73)

M. Duruisseaux et al.

IFCT-1302 CLINALK (n = 57)

K. Ito et al.

(n = 13)

R. Chiari et al.

(n = 26)

T. Asao et al.

(n = 13)

S. Watanabe et al.

(n = 11)

J. Cadranel et al.

(n = 31)

Séquence Crizotinib puis

au moins 1 iALK de nouvelle génération (n = 57)

Crizotinib puis céritinib

(n = 73)

Crizotinib puis alectinib

(n = 19) Crizotinib puis céritinib puis alectinib

(n = 5) Crizotinib puis céritinib puis lorlatinib

(n = 1) Crizotinib puis alectinib puis céritinib

(n = 2)

(n = 13)

(n = 22) Crizotinib puis alectinib

(n = 4)

(n = 13)

(n = 11)

(n = 25) Crizotinib puis alectinib

(n = 6) Crizotinib puis lorlatinib

(n = 1)

Survie sans progression médiane cumulée (mois)

17,4 – NA – 35,2 18,2 –

Survie globale À partir de la

randomisation À 4 ans

À partir du diagnostic de

la maladie métastatique Médiane :

49,4 mois Médiane :

89,6 mois NA À 5 ans :

77,8 % Médiane : 51,1 mois À partir du début de

l’iALK après crizotinib Médiane :

22 mois À partir de la progression

sous crizotinib Médiane :

25 mois À partir de l’arrêt

du crizotinib À 2 ans :

52,4 % À 2 ans : 52,4 % iALK : inhibiteur d’ALK.

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rieurs à ceux de la chimiothérapie. Cependant, la chimiothérapie à base de pémétrexed est également particulièrement efficace dans les CBNPC ALK+.

Dans les groupes contrôles recevant sels de platine + pémétrexed des essais de phase III de première ligne PROFILE 1014 et ASCEND-4, on retrouvait des taux de réponses de 26,7 à 45,0 % et des médianes de SSP de 7 à 8,1 mois. L’administration de cette association ou du pémétrexed en monothérapie après échec des iALK pourrait avoir un effet favorable sur la survie chez les patients conservant un bon état général, et fait donc partie de la séquence thérapeutique des CBNPC ALK+.

Première ligne

de traitement par alectinib

À ce jour, seul l’alectinib a démontré sa supériorité sur le crizotinib au cours de 2 essais de phase III de première ligne. L’essai japonais J-ALEX a retrouvé une SSP très significativement favorable à l’alectinib (HR = 0,34 ; p < 0,000 1), avec une médiane de SSP non atteinte contre 10,2 mois pour le crizotinib (16).

Ces résultats sont confirmés dans l’essai ALEX, qui a inclus des patients non asiatiques avec une SSP très significativement favorable à l’alectinib (HR = 0,47 ; p < 0,000 1), une médiane de SSP non atteinte contre 11,1 mois pour le crizotinib (17).

L’alectinib permet également un meilleur contrôle de la maladie cérébrale. Les résultats de SG étaient imma- tures et ne montraient pas de différence concernant les courbes de survie. L’alectinib présente également un index thérapeutique favorable par rapport au crizotinib.

Ces résultats apportent des arguments pour positionner l’alectinib en première ligne de traitement. Il constitue indéniablement un iALK plus efficace que le crizotinib.

Un positionnement en première ligne permet d’ex- poser tous les patients au meilleur traitement, alors que certains patients traités en première ligne par crizotinib risquent de ne jamais recevoir d’alectinib. Cependant, il existe de grandes incertitudes sur le profil clinique et moléculaire de la résistance à l’alectinib en première ligne. L’efficacité clinique des iALK de nouvelle géné- ration dans ce contexte est inconnue.

Conclusion

Le traitement séquentiel par crizotinib puis par un ou plusieurs iALK de nouvelle génération s’est installé comme le traitement préférentiel des CBNPC ALK+. Cette séquence permet d’espérer une survie supérieure à 4 ans à partir du diagnostic la survie de ce type de séquence a été rapporté dans

plusieurs études rétrospectives, dont les résultats sont résumés dans le tableau III (8-14).

Deux études rapportent des séries de patients avec des effectifs conséquents. J.F. Gainor et al. décrivent une série de 73 patients ayant reçu une séquence crizotinib puis céritinib. La SSP cumulée est de 17,4 mois, et la SG, de 49,4 mois à partir du diagnostic de la maladie métastatique (8). La détection d’une mutation de résistance ne modifiait pas ces résultats. L’étude IFCT - 1302 CLINALK a comparé la survie de 84 patients ayant reçu au moins 1 iALK de nouvelle génération après échec du crizotinib à celle de patients ayant reçu un traitement après crizotinib sans iALK (74 sujets) ou n’ayant pas eu de traitement (105 sujets) [9].

L’analyse multivariée montre un avantage en survie associé au traitement par iALK de nouvelle génération après échec du crizotinib par rapport aux 2 autres options. La survie après progression après crizotinib est de 25,0 mois, et la SG, de 89,6 mois à partir du diagnostic de la maladie métastatique. Les autres études publiées suggèrent également des survies de plusieurs années avec un traitement séquentiel (10-14).

Les données finales de SG de l’essai PROFILE 1014 ont été communiquées au cours de cet ESMO, étayant encore le bénéfice de survie très important obtenu par un traitement séquentiel d’iALK (15). Le taux de survie à 4 ans est estimé à 56,6 % dans le bras crizotinib et à 49,1 % dans le bras chimiothérapie (HR = 0,760 ; IC₉₅ : 0,548-1,053 ; p = 0,097 8). Dans le bras crizotinib, ce taux de survie s’explique clairement par l’exposition des patients à un ou plusieurs iALK de nouvelle génération après échec du crizotinib : les 57 patients recevant un traitement séquen- tiel par iALK ont eu un taux de survie à 4 ans de l’ordre de 80 %, contre moins de 30 % chez les 37 patients n’en ayant pas reçu après échec du crizotinib.

L’interprétation de ces résultats concernant la survie, observés dans ces cohortes rétrospectives, doit être modérée par la prise en compte de biais de sélection. Les patients qui décèdent au cours du traitement par crizotinib ne sont pas inclus dans ce type d’analyse. De même, la plupart des patients ont reçu les iALK de nouvelle génération dans le cadre d’essais thérapeutiques et ont donc un meilleur pronostic intrinsèque que la population générale des patients progressant sous crizotinib.

Rôle de la chimiothérapie à base de pémétrexed

Le traitement séquentiel crizotinib + iALK de nouvelle génération est actuellement privilégié en raison de son efficacité et de son index thérapeutique supé-

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Séquence thérapeutique dans les cancers bronchiques ALK+ et survie

MISE AU POINT

1. Solomon BJ, Mok T, Kim DW et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371(23):2167-77.

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5. Shaw AT, Kim TM, Crinò L et al. Ceritinib versus chemo- therapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizo- tinib (ASCEND-5) : a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(7):874-86.

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Références bibliographiques

de la maladie métastatique. Ces chiffres pourraient être encore améliorés par l’usage de l’alectinib en première ligne suivi d’un iALK capable de traiter la résistance. Des essais cliniques prospectifs, dédiés à l’évaluation de l’efficacité des traitements après échec de l’alectinib en première ligne, seront néces- saires pour évaluer la possibilité de “rattraper”

les résistances à l’alectinib. Si ces survies inédites

dans le contexte du CBNPC métastatique ne reflètent probablement pas complètement la réalité du terrain, du fait d’une forte sélection des patients inclus dans ces études prospectives et rétrospectives, elles rappellent l’importance d’un diagnostic du réarrangement d’ALK dans tous les cas de CBNPC avancé et de l’accès aux iALK de

nouvelle génération. ■

M. Duruisseaux déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, Pfizer et Lilly.