Nouvelles options thérapeutiques pour les cancers bronchiques avec réarrangement d'ALK

Actualités par l’IFCT

A.B. Cortot

Nouvelles

options thérapeutiques

pour les cancers bronchiques avec réarrangement d’ALK

New therapeutic options for ALK-rearranged non-small cell lung cancer

P. Jamme*, A.B. Cortot*

* Service de pneumologie et oncologie thoracique, CHRU de Lille, université de Lille, ONCOLille.

E

famille des récepteurs à insuline (2). Cette protéine de fusion présente une activation constitutive de la kinase ALK qui conduit à l’activation de voies de signalisation impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires.

Ce réarrangement est observé principalement chez les patients plutôt jeunes (3), peu ou non fumeurs, porteurs d’un adénocarcinome pulmonaire, notamment lorsqu’il existe un aspect de cellules en bague à chaton.

Le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une Tableau. Principales caractéristiques des inhibiteurs d’ALK disponibles ou en cours de développement.

Molécule Génération Autres cibles IC₅₀ sur la kinase

ALK Mutations ALK

surmontées Indications en 2017

Crizotinib Première ROS1

MET 24 nM L1198F

E1210K

Première ligne et deuxième ligne post-chimiothérapie

Céritinib Deuxième IGFR1

INSR 0,2 nM C1156Y

L1171T L1196M

Première ligne et post-crizotinib

Alectinib Deuxième RET 1,9 nM

C1156Y L1171T L1171N L1198F

Première ligne et post-crizotinib

Brigatinib Deuxième EGFR

ROS1 37 nM

C1156Y L1171T L1196M L1198F

Lorlatinib Troisième ROS1 < 0,07 nM

C1156Y L1171T L1196M G1202R

Ensartinib Troisième

MET ABL Ax1 EPHA2

LTK ROS1

SLK

< 4 nM

T1151M G1269A L1196M G1202R

expression d’ALK par immuno histochimie (IHC), éven- tuellement complétée d’une étude en hybridation in situ par fluorescence (FISH) du gène de fusion. Il existe plusieurs variants de protéines de fusion EML4-ALK, qui se distinguent principalement selon la longueur de la partie EML4 intégrée dans la protéine de fusion, et il existe également des réarrangements d’ALK impliquant d’autres gènes partenaires qu’EML4, comme KIF5B, TFG, KLC1 ou PTNP3 (4). La découverte des réarran- gements d’ALK a conduit au développement d’inhibi- teurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant la kinase d’ALK.

L’utilisation des ITK d’ALK a considérablement amélioré la prise en charge de ces patients, dont la médiane de survie a triplé depuis l’avènement de cette nouvelle classe thérapeutique. Plusieurs ITK d’ALK ont été déve- loppés, habituellement classés selon leur génération : première génération (crizotinib), deuxième génération (céritinib, brigatinib, alectinib), troisième génération (lorlatinib) [5]. La classification en “génération” est surtout fondée sur le spectre des mutations de résis- tance affectant la kinase ALK que l’ITK est capable de surmonter. La deuxième génération inclut les ITK capables de surmonter la plupart des mutations de résistance au crizotinib, à l’exception de la mutation G1202R. La troisième génération inclut les ITK actifs sur la mutation G1202R. D’autres paramètres permettent néanmoins de distinguer les différents ITK d’ALK, tels que la puissance d’inhibition de la kinase ALK, l’ac- tivité sur d’autres kinases ou la capacité à atteindre une concentration efficace dans le cerveau (tableau).

Cette revue aborde les principaux résultats observés avec les ITK d’ALK chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec réarrangement d’ALK, ainsi que les perspectives d’évolution des stratégies thérapeutiques.

Traitement de première ligne

Crizotinib

Cet inhibiteur multikinase ATP compétitif cible MET, ROS et ALK (6, 7). Le crizotinib est le premier inhibiteur à avoir démontré une efficacité chez les patients atteints d’un CBNPC avec réarrangement d’ALK (8). Initialement évalué en deuxième ligne, c’est dans le cadre de l’essai de phase III PROFILE 1014

que le crizotinib a été comparé à un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine chez des patients traités en première ligne pour un CBNPC métastatique avec réarrangement d’ALK (9). Cette étude observe une amélioration de la survie sans progression (SSP) [10,9 versus 7,0 mois ; HR = 0,45 ; IC₉₅ : 0,35-0,60 ; p < 0,001] associée à une hausse du taux de réponse objective en cas de traitement par crizotinib (74 versus 45 %). Toutefois, même avec un suivi médian de 46 mois, aucune différence n’a été observée en termes de survie globale (SG) [médiane non atteinte pour le crizotinib, contre 47,5 mois pour la chimiothérapie ; HR = 0,76 ; IC₉₅ : 0,55-1,05 ; p = 0,049 – non significatif], en raison du nombre important de patients du bras chimiothérapie recevant le crizotinib par la suite (crossover) [10]. La tolérance au crizotinib était globalement bonne, les principaux effets indésirables étant des troubles visuels mineurs (décrits chez 71 % des patients), des diarrhées (61 %), une cytolyse hépatique (36 %), ainsi que l’apparition d’œdèmes périphériques (49 %). Ces effets étaient majoritairement de faible grade, conduisant à un arrêt du traitement pour environ 12 % des patients du bras crizotinib versus 15 % dans le bras chimiothérapie. Ces résultats ont conduit à l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du crizotinib en première ligne des CBNPC de stade avancé ALK+ en avril 2016.

Céritinib

Le céritinib est un ITK multikinase ciblant ALK, IGFR1 et le récepteur à l’insuline (INSR) [11-13]. Après avoir démontré son efficacité en cas de traitement antérieur par crizotinib, le céritinib a été comparé, chez des patients naïfs de tout traitement, à une chimiothérapie à base de sels de platine associée à du pémétrexed, suivie d’une maintenance par pémé- trexed, dans le cadre de l’étude ASCEND-4 (14, 15).

L’étude était positive sur son critère de jugement principal, avec une médiane de SSP de 16,6 mois (IC₉₅ : 12,6–27,2) dans le bras céritinib, contre 8,1 mois (IC₉₅ : 5,8–11,1) dans le bras chimiothérapie (HR = 0,55 ; IC₉₅ : 0,42–0,73 ; p < 0,00001). Le taux de réponse était également amélioré dans le bras céritinib (72,5 versus 26,7 %), de même que le taux de réponse cérébrale, qui était de 72,7 % (16 patients

» En phase de progression, plusieurs ITK d’ALK ont démontré leur activité antitumorale après échec du crizotinib : céritinib, alectinib, et, sur des données plus préliminaires, brigatinib et lorlatinib. La meilleure séquence thérapeutique reste pour l’instant indéterminée. Elle pourrait nécessiter de tenir compte des mécanismes de résistance, et notamment des mutations d’ALK susceptibles d’émerger sous ITK.

non à petites cellules

Highlights

»Treatment of ALK-rearranged NSCLC relies on ALK tyrosine kinase inhibitors in first-line setting.

»Crizotinib and ceritinib have demonstrated superiority over chemotherapy, as for progres- sion-free survival. Alectinib is the only ALK TKI to demons- trate superiority over another ALK TKI, crizotinib, as for progression-free survival and efficacy on CNS targets.

»At progression, several ALK TKI have demonstrated anti- tumor activity after failure of crizotinib including ceritinib, alectinib and, based on preli- minary data, brigatinib and lorlatinib. However, the best therapeutic sequence remains unknown. It may need to take into account what the mecha- nisms of resistance to ALK TKI are, especially ALK mutations that emerge upon ALK TKI.

Keywords

ALK

Targeted therapies Non-small cell lung cancer

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sur 22) dans le bras céritinib contre 27,3 % (6 sur 22) dans le bras chimiothérapie. Les données de SG n’étaient pas matures au moment de la publication des résultats. Le profil de tolérance était marqué par une toxicité digestive fréquente, avec des nausées (69 % des patients), des vomissements (66 %) et des diarrhées (85 %), nécessitant une réduction de dose ou une interruption de traitement chez 152 patients (80 %) du bras céritinib. Ces résultats ont conduit à l’obtention de l’AMM du céritinib en première ligne en mai 2017. Il est toutefois important de noter que le céritinib n’a pas été comparé au crizotinib du fait de l’absence d’AMM du crizotinib dans cette indication au moment de la conception de l’étude.

Par ailleurs, la posologie initialement utilisée dans l’étude ASCEND-4 (750 mg/j en 1 prise à distance des repas) pourrait être progressivement remplacée par une posologie de 450 mg/j au cours d’un repas léger, puisqu’il a été montré que les données pharmaco- cinétiques étaient identiques mais avec un meilleur profil de tolérance dans ce cas (16).

Alectinib

L’alectinib est un ITK d’ALK ciblant également le récepteur RET (17, 18). Les premiers résultats cliniques ont été publiés en 2014 dans le cadre d’un essai de phase I/II réalisé au Japon. Les patients traités étaient tous porteurs d’un CNBPC ALK réar- rangé et naïfs de traitement. Le taux de réponse objective (RO) était de 93,5 %, témoignant de la forte activité antitumorale de l’alectinib (19).

Par la suite, les résultats de l’étude de phase III J-ALEX, menée chez des patients japonais atteints d’un CBNPC avancé et naïfs de traitement par ITK, ont montré une supériorité en termes de SSP de l’alectinib par rapport au crizotinib (médiane non atteinte dans le bras alectinib, contre 10,2 mois dans le bras crizotinib ; HR = 0,34 ; p < 0,001). Les taux de RO étaient de 85,4 % (IC₉₅ : 78,6-92,3) dans le bras alectinib contre 70,2 % (IC₉₅ : 61,4-79,0) dans le bras crizotinib (20).

L’étude ALEX, réalisée selon le même schéma mais sur une population caucasienne, confirme une nette supériorité de l’alectinib par rapport au crizotinib sur le critère de jugement principal, avec un taux de SSP à 12 mois de 68,4 % (IC₉₅ : 61,0-75,9) versus 48,7 % (IC₉₅ : 40,4-56,9). La médiane de SSP, déterminée par les investigateurs, n’était pas atteinte dans le bras alectinib (IC₉₅ : 17,7-NA) et elle était de 11,1 mois dans le bras chimiothérapie (IC₉₅ : 9,1-13,1). L’analyse de la SSP selon le comité de relecture indépendant a retrouvé des médianes de 25,7 et 10,4 mois respec-

tivement dans les bras alectinib et crizotinib. Le taux de RO était de 82,9 versus 75,5 % (p = 0,09). Les données de SG n’étaient pas matures au moment de la publication des résultats.

Cette étude a par ailleurs constaté l’efficacité remar- quable de l’alectinib sur le traitement des métastases cérébrales et sur la prévention de la progression céré- brale. Ainsi, le taux de réponse intracérébrale était de 81 % (IC₉₅ : 58-95) dans le bras alectinib contre 50 % (IC₉₅ : 28-72) dans le bras crizotinib, et l’incidence cumulée des progressions cérébrales favorisait nette- ment le bras alectinib (45 versus 12 % ; HR = 0,16 ; p < 0,0001).

L’alectinib possédait un profil de tolérance favorable.

On notait 16 % de myalgies, 14 % de nausées, 12 % de diarrhées et 17 % d’œdèmes périphériques. Le taux d’événements indésirables graves était de 28 % dans le bras alectinib et de 29 % dans le bras crizo- tinib (21). À la suite de l’avis positif du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) récemment délivré pour l’alectinib en première ligne, une AMM a été obtenue en décembre 2017.

Plusieurs études de phase III évaluent actuellement l’efficacité d’autres ITK d’ALK de nouvelle génération, en comparaison du crizotinib. Les molécules évaluées incluent notamment le brigatinib, le lorlatinib et l’ensartinib.

Traitement de deuxième ligne

L’ensemble des ITK développés dans le traitement des CBNPC avec réarrangement d’ALK ont initialement été testés en deuxième ligne. À la suite des résul- tats de l’étude PROFILE 1007 parus en 2013 (22), le crizotinib a obtenu sa première AMM après une première ligne de chimiothérapie. Cette étude qui comparait le crizotinib à une chimiothérapie par docétaxel ou pémétrexed a mis en évidence une amélioration significative de la SSP dans le bras crizotinib (7,7 versus 3,0 mois ; HR = 0,49 ; IC₉₅ : 0,37-0,64 ; p < 0,001). De façon incidente, l’étude a montré une meilleure efficacité du pémétrexed par rapport au docétaxel dans cette indication, à la fois en termes de taux de réponse et de SSP.

Le céritinib a obtenu une AMM après échec du crizo- tinib à la suite des résultats de l’étude de phase I ASCEND-1, qui a inclus 246 patients atteints d’un CBNPC EML4/ALK réarrangé (23). Le taux de RO chez les patients prétraités par crizotinib était de 56,4 % et la médiane de SSP était de 6,9 mois (IC₉₅ : 5,6-8,7).

L’étude de phase II ASCEND-2 a confirmé ces résul- tats, avec un taux de RO de 38,6 % (24).

L’alectinib, quant à lui, a obtenu une AMM pour les patients prétraités par crizotinib, à la suite des résul- tats de 2 essais pivots : NP28761 et NP28673 (25, 26).

Ces 2 essais de phase II ont retrouvé des taux de RO de 51,3 % après analyse rassemblée (poolée). La médiane de SSP était de 8,3 mois (IC₉₅ : 7,0-11,3) [27].

Bien que dépourvus d’AMM, le brigatinib et le lorla- tinib bénéficient actuellement d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) chez les patients déjà traités par un ITK d’ALK.

Le brigatinib est un puissant ITK multikinases ciblant ALK, EGFR et ROS1 (28). Une étude de phase I/II a évalué le brigatinib chez des patients atteints d’un CBNPC ALK réarrangé et naïfs de traitement par ITK d’ALK (cohorte 1) ou prétraités par ITK d’ALK (cohorte 2). Cette étude a permis d’observer un taux de RO de 72 % pour les patients prétraités par ITK d’ALK, et un taux de 100 % pour les patients naïfs de traitement. De plus, un taux de réponse intracé- rébrale de 50 % a été observé au sein de la cohorte qui incluait des patients avec métastases cérébrales actives (29).

L’étude de phase II ALTA a évalué le brigatinib uniquement chez des patients présentant un CBNPC prétraité par crizotinib (30). Le brigatinib était admi- nistré à la dose de 90 mg/j (bras A) ou 180 mg/j (bras B). Le taux de RO était respectivement de 46 % et 55 %. La médiane de SSP était de 9,2 mois (IC₉₅ : 7,4-11,1) dans le bras A et de 15,6 mois (IC₉₅ : 11,1-19,4) dans le bras B.

Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient les nausées (bras A/B : 33 à 40 %), les diarrhées (bras A/B : 19 à 38 %), les céphalées (bras A/B : 28 à 27 %) et la toux (bras A/B : 18 à 34 %). Il est toutefois intéressant de noter que 6 % des patients ont présenté des effets indésirables pulmonaires, dont une dyspnée, une hypoxémie et une pneumopathie, la moitié étant de grade ≥ 3.

Aucune différence n’a été observée entre les 2 groupes de traitement. Compte tenu de la bonne tolérance du régime à 180 mg/j, le schéma théra- peutique retenu a été de 90 mg/j pendant 1 semaine, augmenté ensuite à 180 mg/j.

Le lorlatinib est un ITK sélectif ciblant ALK et ROS (31). Une étude récente de phase I/II a inclus 228 patients atteints d’un CBNPC ALK réarrangé répartis en 6 cohortes selon le type de traitement préalable : aucun traitement, crizotinib seul, crizo- tinib + 1 ou 2 lignes de chimiothérapie, ITK d’ALK autre que le crizotinib + 1 ou 2 lignes de chimio- thérapie, 2 ITK d’ALK avec ou sans chimiothérapie, 3 ITK d’ALK avec ou sans chimiothérapie (32).

Sur les 228 patients, 140 présentaient des lésions

cérébrales à l’inclusion. L’analyse des résultats de l’étude apporte des informations inédites sur l’ef- ficacité des ITK de nouvelle génération dans diffé- rentes indications. Dans la cohorte des patients naïfs de traitement, le taux de RO était de 90 % (27/30) et le taux de réponse intracérébrale était de 75 % (6/8). Dans les cohortes de patients prétraités par crizotinib seul ou par crizotinib + chimiothérapie, le taux de RO était de 69 % (41/59) et le taux de réponse intracérébrale était de 68 % (25/37). Dans la cohorte des patients prétraités par un ITK de deuxième génération avec ou sans chimiothérapie, le taux de RO était de 33 % (9/27) et le taux de réponse intra cérébrale était de 42 % (5/12). Enfin, dans les cohortes de patients ayant reçu 2 ou 3 ITK d’ALK avec ou sans chimiothérapie, le taux de RO atteignait 39 % (43/111) avec un taux de réponse intracérébrale de 48 % (40/83). Le lorlatinib était généralement bien toléré, avec un taux d’arrêt de traitement lié aux effets indésirables de seulement 3 % (7/275). Parmi les plus fréquents, on notait des hypercholestérolémies et des hypertriglycéridémies de grade 3 (respectivement chez 14 % et 13 % des patients), des œdèmes périphériques de grades 1 et 2 (43 %) et des neuropathies périphériques (30 %).

L’ensartinib est un nouvel ITK de troisième généra- tion ciblant ALK, MET, ABL, Axl, EPHA2, LTK, ROS1 et SLK (33). Lors d’une étude de phase I/II, l’ensar- tinib a montré des résultats prometteurs, avec un taux de RO de 83 % chez les patients prétraités par crizotinib. La tolérance était acceptable, avec toutefois la survenue d’éruptions cutanées chez 43 % des patients ainsi que des nausées (28 %) et vomissements (25 %).

Place des autres thérapies dans la prise en charge des CBNPC avec réarrangement d’ALK

Immunothérapie

L’émergence de l’immunothérapie marque un tournant dans la prise en charge des CBNPC. Leur efficacité dans les CBNPC avec altération molé- culaire (de type mutation de l’EGFR ou réarrange- ment d’ALK) est néanmoins peu connue. En 2016, S. Hong et al. (34) ont démontré qu’il existait une corrélation entre l’expression du réarrangement d’ALK et l’expression du ligand PD-L1 sur des lignées cellulaires de CBNPC. En parallèle, les auteurs ont observé que l’utilisation d’un inhibiteur d’ALK

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diminuait l’expression de PD-L1, témoignant du lien étroit entre la protéine de fusion et PD-L1. Sur le plan clinique, les essais de phase III évaluant les anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 dans les CBNPC après un traitement de première ligne à base de sels de platine, tels que les études CheckMate 057 (nivo- lumab versus docétaxel), KEYNOTE-010 (pembroli- zumab versus docétaxel dans les CBNPC exprimant PD-L1 sur au moins 1 % des cellules tumorales) ou OAK (atézolizumab versus docétaxel) ont certes inclus des patients porteurs du réarrangement d’ALK, mais les effectifs étaient trop faibles pour pouvoir tirer des conclusions sur le bénéfice de l’immuno- thérapie chez ces patients (35-37). Une étude rétrospective récente a évalué le taux de réponse aux immunothérapies chez des patients atteints d’un CBNPC avec mutation de l’EGFR (n = 22) ou réarrangement d’ALK (n = 6) [38], concluant à un faible taux de RO (3,6 %) chez les patients EGFR muté et ALK réarrangé, alors qu’il était de 22,3 % pour les patients n’arborant pas ces mutations. En parallèle, une analyse de l’expression de PD-L1 et des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) [marqueurs prédictifs de réponse aux immunothérapies] a été réalisée. L’expression de PD-L1 a été évaluée chez 14 patients ALK avant tout traitement par ITK et chez 5 patients après traitement par ITK : un taux d’expression de PD-L1 ≥ 50 % a été retrouvé dans respectivement 26 % et 17 % des cas. L’étude des TIL par IHC, réalisée chez 13 patients avant traitement par ITK d’ALK et chez 9 patients après, a montré un taux important de positivité, néanmoins de faible niveau (0 % IHC 3+). Par ailleurs, aucun lien entre le taux élevé de TIL et le niveau d’expression de PD-L1 n’a été observé (38). La médiane de SSP sous immunothérapie des patients EGFR muté ou ALK réarrangé était de 2,07 mois (IC₉₅ : 1,84-2,07), suggérant une faible efficacité de l’immunothérapie dans cette population.

Bien que les données actuelles semblent indiquer une faible efficacité de l’immunothérapie en cas de réar- rangement d’ALK, de nombreuses études évaluent actuellement l’association immuno thérapie + ITK d’ALK. Ces travaux associent différentes générations d’ITK d’ALK aux inhibiteurs des points de contrôles immunitaires (agents anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti- PD-L1). E. Felip et al. (39) ont rapporté les premiers résultats de l’étude de phase IB associant céritinib + nivolumab chez des patients prétraités ou naïfs d’ITK d’ALK. Les 36 patients inclus étaient répartis en 2 groupes selon les doses de céritinib. Chez les patients prétraités, le taux de réponse était de 63 % dans le groupe recevant 450 mg/j et 33 % dans le

groupe traité à la dose de 300 mg/j. Chez les patients naïfs d’ITK, ce taux s’élevait respectivement à 83 % et 70 %.

Chimiothérapie

Bien que l’ensemble des essais comparant un ITK d’ALK à la chimiothérapie démontre la supériorité des ITK chez les patients présentant un réarrange- ment d’ALK, la chimiothérapie doit toutefois être considérée comme une option thérapeutique à part entière dans cette population. L’essai PROFILE 1007 a été le premier essai de phase III à évaluer le crizotinib contre chimiothérapie. Dans cet essai, 2 régimes de chimiothérapie – le docétaxel et le pémétrexed – étaient comparés au crizotinib. Les analyses en sous-groupes ont permis d’observer que le taux de réponse pour les patients recevant le pémétrexed était de 29 % avec une médiane de SSP de 4,2 mois, contre 7 % et 2,6 mois pour le docétaxel (40). Par la suite, les essais PROFILE 1014 et ASCEND-4 ont évalué le crizotinib et le céritinib, respectivement contre un doublet associant un sel de platine et du pémétrexed (9, 14). Le taux de SSP était de 7 mois sous chimiothérapie (IC₉₅ : 6,8-8,2), contre 8,1 mois (IC₉₅ : 5,8-11,1). Par ailleurs, il est intéressant de noter que la SG était identique dans les 2 bras de traite- ment de chacune des 2 études (en raison du cross- over), suggérant que la place de la chimiothérapie en première ou en deuxième ligne thérapeutique n’af- fecte pas la survie du patient. Toutefois, les données de SSP, le taux de RO et l’efficacité cérébrale des ITK plaident en faveur de l’utilisation des ITK d’ALK en première intention.

Prise en charge des patients avec CBNPC ALK réarrangé en routine

Au-delà de l’analyse des essais cliniques, qui portent sur des populations sélectionnées en termes d’état général et de comorbidités, l’étude des patients non sélectionnés apporte un regard complémentaire sur la prise en charge en routine clinique. L’étude IFCT-1302 CLINALK a inclus 318 patients traités par crizotinib (dans le cadre de l’ATU). L’âge médian était de 58 ans, la moitié était des femmes, et 56 % n’avaient jamais fumé. L’état général était altéré (PS ≥ 2) chez 23 % des patients, et des métastases cérébrales étaient présentes chez 35 % d’entre eux.

Le crizotinib a été donné en troisième ligne ou plus chez 41 % des patients. La médiane de SG était de 30,9 mois (IC₉₅ : 26,7-34,5) [3]. La médiane de SG depuis l’instauration du crizotinib était de 16,6 mois (IC₉₅ : 12,2-19,6) et était significativement plus élevée chez les sujets en bon état de santé général et chez les non-fumeurs. Le cerveau était le principal site de progression sous crizotinib (37 % des cas), et une oligoprogression (définie par une progression dans 1 seul site) était observée chez la moitié des patients.

Cette étude apporte également des informations sur les stratégies thérapeutiques en cas de progression.

La poursuite du crizotinib malgré la progression était proposée à 33 % des patients et était associée à une meilleure SG depuis l’instauration du crizotinib en comparaison des patients n’ayant pas bénéficié de cette stratégie (médiane : 32,2 versus 11,2 mois ; p = 0,0001). Enfin, 32 % des patients ont bénéficié d’un ITK de nouvelle génération après le crizotinib. La SG depuis le dia gnostic était de 89,6 mois (IC₉₅ : 53,5- NA). Bien que ces résultats soient à interpréter avec précaution compte tenu du caractère rétrospectif de l’étude, ils démontrent néanmoins la profonde modification de l’histoire naturelle des CBNPC avec réarrangement d’ALK depuis l’avènement des ITK d’ALK.

Perspectives

Surmonter la résistance

Comme pour tous les ITK, l’efficacité des ITK d’ALK est limitée à plus ou moins court terme par l’émer- gence de populations cellulaires résistantes. Deux catégories de mécanismes de résistance ont été décrites : les mécanismes dépendants d’ALK tels que les mutations du domaine kinase ou les amplifica- tions géniques d’ALK, et ceux indépendants d’ALK, tels que les mutations de l’EGFR ou de KRAS (41). Les mutations du domaine kinase d’ALK sont le méca- nisme de résistance le plus fréquent (retrouvé dans environ 20 % des cas) après traitement par crizotinib.

La mise en évidence de ces mutations a justifié le développement des inhibiteurs de seconde et troi- sième générations, qui sont capables de surmonter un certain nombre de ces mutations.

Toutefois, les ITK de nouvelle génération ne sont pas capables de surmonter toutes les mutations de résistance qui sont susceptibles d’émerger sous ITK d’ALK. Ainsi, on observe sous ITK de nouvelle génération l’apparition de mutations d’ALK peu ou pas rapportées après traitement par crizotinib,

telles que les mutations G1202R, F1174L/C, C1156Y ou L1171T/N/S. Les études précliniques ainsi que les quelques cas cliniques rapportés ont permis de développer des tableaux d’efficacité de chacun des inhibiteurs selon le type de mutation de résistance développé (38).

Ces données suggèrent que l’identification en routine clinique des mécanismes de résistance pourrait être cruciale dans le choix thérapeutique futur des patients présentant un CBNPC avec réarrangement d’ALK.

Néanmoins, à ce jour, aucune étude n’a pu démontrer l’intérêt d’une recherche systématique des mutations de résistance sur la survie des patients porteurs de CBNPC avec réarrangement d’ALK, et aucune AMM n’est conditionnée à la présence – ou à l’absence – d’une mutation de résistance. La recherche de ces mutations en routine clinique semble pourtant possible, comme l’ont montré 2 études menées chez des patients prétraités par ITK d’ALK et ayant bénéficié d’une nouvelle biopsie. Le taux de mutation d’ALK, recherché par séquençage de nouvelle génération (NGS), était de 35 % et 45 % (42, 43). Ces données mettent en lumière la faisabilité de la recherche de la mutation ALK de résistance en pratique courante.

Certains essais évaluent actuellement l’intérêt de ce type d’analyse pour sélectionner les patients pouvant tirer bénéfice d’un ITK d’ALK après échec du crizotinib (NCT03155009).

Les stratégies thérapeutiques à adopter en cas de mise en évidence d’autres mécanismes de résistance que les mutations d’ALK restent en revanche indé- terminées.

Séquence thérapeutique

L’étude ALEX confirme un net bénéfice de SSP en faveur de l’alectinib par rapport au crizotinib.

Plusieurs études évaluant d’autres ITK de nouvelle génération (brigatinib, lorlatinib, ensartinib) contre crizotinib sont actuellement en cours. Toutefois, ces études, en retenant la SSP comme critère de juge- ment principal et en n’instaurant pas de séquence thérapeutique dans le bras contrôle (crizotinib suivi d’un ITK de seconde génération instauré à progres- sion), ne permettent pas de répondre à la question de la meilleure stratégie thérapeutique. Si les données de SSP renseignent sur l’efficacité du traitement de première ligne, elles n’apportent aucune informa- tion sur le devenir des patients au-delà de la phase de progression. Plusieurs questions restent donc en suspens, notamment en cas d’utilisation d’un ITK d’ALK de nouvelle génération dès la première

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ligne. Ainsi, les mécanismes de résistance induits par un tel traitement sont inconnus à ce jour. Les analyses des mécanismes de résistance induits par les ITK de nouvelle génération ont été réalisées en très grande majorité chez des patients ayant préa­

lablement reçu du crizotinib. Il est possible que la nature et la distribution des mécanismes de résis­

tance soient différentes lorsque l’ITK de nouvelle génération est administré en traitement de première ligne. Il est également important d’évaluer les possi­

bilités thérapeutiques qui restent efficaces en phase de progression sous ITK de nouvelle génération, et d’étudier l’impact d’une telle stratégie sur l’histoire naturelle de la maladie, à travers l’analyse de la SG.

À l’heure actuelle, la meilleure stratégie théra­

peutique reste donc indéterminée. Les données de SSP, l’efficacité cérébrale et la bonne tolérance de l’alectinib le placent comme une option de choix en première ligne de traitement. Néanmoins, il sera important de surveiller les résultats de SG pour déterminer si cette stratégie reste préférable à long terme. Enfin, l’arrivée prochaine d’autres ITK de nouvelle génération posera de nouveau la ques­

tion du choix du meilleur ITK. Les difficultés d’inter­

prétation des essais cliniques industriels actuels doivent toutefois inciter les groupes académiques à proposer des essais posant la question de la stra­

tégie thérapeutique optimale. ■

P. Jamme déclare ne pas avoir de liens d ‘intérêts.

A.B. Cortot déclare des liens d’intérêts en rapport avec cet article avec Roche, Pfizer, Novartis.

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Références bibliographiques

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