Images en Dermatologie • Vol. X - n° 3 • mai-juin 2017 106
Mise au point
Anti-PD1/PD-L1 dans les tumeurs cutanées hors mélanome
Anti-PD1/PD-L1 in non melanoma skin cancers
S. Monestier (Service de dermatologie, hôpital de la Timone, Marseille)
Les anti-PD1/PD-L1 sont des anticorps monoclonaux agissant au niveau de l’interaction entre le
lymphocyte activé et la cellule tumorale, en levant un des freins physiologiques mis en place pour réduire l’auto-immunité. Ils participent ainsi à la lutte contre l’évasion immune des cellules cancéreuses.
Depuis leur désignation comme “breakthrough therapy”
(percée, avancée thérapeutique) par la Food and Drug Administration (FDA) en 2013, les anti-PD1 sont rapidement devenus le traitement de 1re ligne des mélanomes méta- statiques BRAF sauvages. Ils sont disponibles et largement
utilisés en France depuis 2014 dans le mélanome, avec un très bon profil de tolérance.
Les anti-PD1/PD-L1 font l’objet d’un intérêt certain dans d’autres secteurs de l’oncodermatologie, en particulier les carcinomes à cellules de Merkel (CCM), où l’avélumab vient d’être approuvé par la FDA en 2e ligne, mais également dans les carcinomes cutanés, où plusieurs essais thérapeutiques de phase II commencent en 2017.
Anti-PD1/PD-L1 dans le carcinome de Merkel Le CCM est une tumeur cutanée rare ayant un potentiel d’agressivité équivalent à celui d’un mélanome agressif, pour lequel les chimiothérapies ont un effet peu durable et une mau- vaise tolérance, chez des patients généralement âgés et/ou immunodéprimés. Le rationnel des immunothérapies dans le CCM repose sur le fait que ce cancer est lié à un polyomavirus (MCPyV), a une forte charge mutationnelle et une forte expres- sion de PD-L1 sur la tumeur.
Mots-clés : Anti-PD1 • Anti-PD-L1 • Carcinome de Merkel • Carcinome basocellulaire • Carcinome épidermoïde cutané Keywords: Anti-PD1 • Anti-PD-L1 • Merkel cell carcinoma • Basal cell carcinoma • Squamous cell carcinoma
Tableau. Résumé des caractéristiques et des résultats des 2 essais cliniques évaluant des anti-PD1/PD-L1 dans le carcinome de Merkel.
Pembrolizumab (anti-PD1) 2 mg/kg, x 1/3 sem. Avélumab (anti-PD-L1) 10 mg/kg, x 1/2 sem.
Article Nghiem PT et al., NEJM 2016 (1) Kaufman HL et al., Lancet Oncol 2016 (2)
Étude Phase II, en ouvert, sans contrôle
Nombre de patients 26 (25 évaluables) 88
Traitements antérieurs (%) 0 100 (1 : 59 % ; 2 : 30 % ; > 2 : 11 %)
Statut viral MCPyV+ (%) 65 52
Statut PD-L1+ tumeur (%) 46 66
Stade IIIB (8 %) et IV (92 %) IV
ORR (RECIST 1.1) [%] 56 31,8
Réponse complète (%) 16 9
Réponse suivant le statut viral (%) MCPyV + : 62 MCPyV+ : 21
MCPyV- : 44 MCPyV- : 35,5
Réponse suivant l’expression PD-L1
(%) PD-L1+ : 60 PD-L1+ : 34,5
PD-L1- : 40 (NS) PD-L1- : 18,8
EI grade 3 ou 4 (%) 15 5
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Mise au point
Une première étude publiée dans le New England Journal of Medi- cine en avril 2016, portant sur 25 patients évaluables atteints de CCM traités en première ligne par pembrolizumab, retrouvait un taux de réponse de 56 % (16 % de réponses complètes) [tableau] (1, 2). On observait un meilleur taux de réponse dans les CCM positifs pour le polyomavirus (MCPyV) : 62 versus 44 % pour les MCPyV négatifs ; en revanche, le marquage PD-L1 n’était pas corrélé à la réponse. Le taux d’effets indésirables (EI) de grade 3 ou 4 était de 15 %.
En septembre 2016, les résultats d’une étude de phase II portant sur 88 patients de stade IV traités par avélumab (anti-PD-L1) en échec de chimiothérapie a montré un taux de réponse objective de 31,8 % (9,1 % de réponses complètes), avec des réponses rapides (77 % dès la première évaluation à la semaine 7), indépendamment du statut PD-L1 et de la présence du MCPyV) [2]. Le profil de tolérance était bon : 4,5 % d’EI de grade 3 ou 4 ; les plus fréquents étaient l’asthénie (24 %) et les réactions immédiates à la perfusion (17 %).
Cette étude a permis l’obtention en mars 2017 d’une autorisa- tion de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis pour l’avé- lumab en 2e ligne dans le CCM métastatique. Des demandes d’autorisation temporaire d’utilisation sont désormais pos- sibles auprès de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé dans cette indication.
Anti-PD1/PD-L1 et carcinomes épidermoïdes cutanés
Les anti-PD1 ont montré une efficacité dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, corrélée à l’expression PD-L1 tumorale, quel que soit le statut viral pour le papillomavirus humain (HPV), d’où l’obtention d’une AMM aux États-Unis en août 2016 pour le pembrolizumab dans les carcinomes épidermoïdes tête/cou en 2e ligne. En plus de cas cliniques isolés, il existe un rationnel pour utiliser les immunothérapies dans le carcinome épidermoïde cutané (CEC) [3] : présence de mutations induites par les ultraviolets (UV), présence d’HPV, immuno suppression locale UV-induite, fréquence élevée de lymphocytes T CD8-PD1+ dans les CEC avec engainement péri- nerveux. Les résultats de la 1re étude prospective d’un anti-PD1 dans les CEC viennent d’être présentés à l’ASCO® (cf. p. 92) et sont très encourageants. Plusieurs essais de phase II vont évaluer le pembrolizumab dans les CEC localement avancés ou métastatiques, soit en 1re ligne (protocole français CARSKIN coordonné par le Pr E Maubec NCT02883556), soit en 2e ligne (exemple MK3475-629).
Anti-PD1/PD-L1 et carcinomes basocellulaires
Malgré leur fréquence élevée, on sait peu de choses sur l’impli- cation de l’axe PD1/PD-L1 dans les carcinomes baso cellulaires (CBC). Il est probable que les CBC qui posent de réels pro-
blèmes thérapeutiques (récidive, résistance aux inhibiteurs de Hedgehog [IHh], pouvoir métastatique) aient des carac- téristiques moléculaires ou immunitaires différentes du CBC standard. Dans une série de 40 histologies de CBC, 22 % expri- maient PD-L1 au niveau des cellules tumorales et 82 % dans les lymphocytes ou macrophages environnants (4). Plusieurs cas cliniques rapportent des réponses anecdotiques sous anti- PD1 de CBC après échec des IHh, y compris au stade méta- statique (4-6), et des essais cliniques sont en cours dans le CBC évolué.
Anti-PD1/PD-L1 et lymphomes cutanés T Alors que le nivolumab a obtenu une AMM dans la maladie de Hodgkin, les résultats des anti-PD1 dans les lymphomes cutanés T sont pour l’instant décevants et semblent montrer que ces anticorps monoclonaux devront être combinés à d’autres thérapeutiques (7).
AcSé nivolumab et cancers cutanés rares Dans le cadre d’un protocole d’accès sécurisé à des théra- pies ciblées innovantes (AcSé) au nivolumab pour des patients atteints de cancers rares, les carcinomes annexiels et les CBC résistants au vismodégib pourront très prochainement béné- ficier d’un traitement par nivolumab. Chaque établissement intéressé doit faire une demande de participation auprès de la Fédération UNICANCER (acse-niv@unicancer.fr). II
Références bibliographiques
1. Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ et al. PD-1 blockade with pembrolizumab in advanced Merkel-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2016;374(26):2542-52.
2. Kaufman HL, Russell J, Hamid O et al. Avelumab in patients with chemo- therapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single- group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(10):1374-85.
3. Winkler JK, Schneiderbauer R, Bender C et al. Anti-programmed cell death-1 therapy in nonmelanoma skin cancer. Br J Dermatol 2017;176(2):498-502.
4. Lipson EJ, Lilo MT, Ogurtsova A et al. Basal cell carcinoma: PD-L1/PD-1 checkpoint expression and tumor regression after PD-1 blockade. J Immuno- ther Cancer 2017;5:23.
5. Ikeda S, Goodman AM, Cohen PR et al. Metastatic basal cell carcinoma with amplification of PD-L1: exceptional response to anti-PD1 therapy. NPJ Genom Med 2016;1.pii: 16037.
6. Falchook GS, Leidner R, Stankevich E et al. Responses of metastatic basal cell and cutaneous squamous cell carcinomas to anti-PD1 monoclonal anti- body REGN2810. J Immunother Cancer;4:70.
7. Phillips T, Devata S, Wilcox RA. Challenges and opportunities for check- point blockade in T-cell lymphoproliferative disorders. J Immunother Cancer 2016;4:95.
S. Monestier déclare avoir des liens d’intérêts avec BMS, MSD, Merck Serono, Novartis et Roche.
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