Imagerie scintigraphique des tumeurs neuroendocrines digestives et bronchiques

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 7 - septembre 2016 179

Imagerie scintigraphique des tumeurs neuroendocrines digestives

et bronchiques

Scintigraphic imaging of digestive and pulmonary neuroendocrine tumors

Isabelle El Esper*, Julie Morvan*

* Médecine nucléaire, CHU d’Amiens.

Poin ts for ts Highligh ts

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La TEP à la F-DOPA est l’examen scintigraphique de première intention pour l’exploration des TNE bien différenciées du grêle.

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Dans les autres TNE bien diff érenciées, l’OctréoScan® (ou la TEP aux analogues de la somatostatine, plus performante mais d’accès diffi cile) est incontournable pour la recherche du primitif, le bilan d’extension et la prédiction de la réponse au traitement par les analogues radiomarqués.

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La TEP-FDG est l’examen de référence pour l’exploration des TNE peu diff érenciées.

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Pour une TNE bien diff érenciée, la positivité de la TEP au FDG et la négativité de la scintigraphie aux analogues de la somatostatine sont des facteurs de mauvais pronostic.

Mots-clés : Octréotide marqué à l’indium 111 - Analogues de la somatostatine marqués au gallium 68 – F-DOPA – FDG – Tumeurs neuroendocrines digestives – Carcinoïdes bronchiques.

F-DOPA PET is the fi rst-line scintigraphic examination for well diff erentiated NET of the small intestine.

Concerning the other well diff erentiated NET, indium111- octreotide scintigraphy (or gallium68-somatostatin analogues PET, more accurate but more diffi cult to access) is an essential tool to detect the primary tumor, to evaluate the spread of the disease ant to predict the response to therapy with radiolabeled somatostatin analogues.

FDG PET is the best suited to investigate poorly diff erentiated NET.

For a well diff erentiated NET, the positivity of FDG PET and the negativity of somatostatin analogues scintigraphy are predictors of poor outcome.

Keywords: Indium111 – Octreotide – Gallium68 – Somatostatin analogues – FDOPA-PET – FDG-PET – Neuroendocrine tumors – Bronchial carcinoid.

O

n dispose actuellement en France de 3 radiopharmaceutiques titulaires d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines (TNE) digestives et bronchiques : l’octréotide marqué à l’indium 111, la 3,4-dihydroxyphénylalanine marquée au fl uor 18 (F-DOPA) et le désoxyglucose marqué au fl uor 18 (FDG).

Ces 3 radiopharmaceutiques ciblent 3 caractéristiques fonctionnelles communes aux TNE, mais présentes à des degrés variables selon le type et le grade :

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la surexpression de récepteurs membranaires de la somatostatine (RSS) ;

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l’aptitude à capter et à stocker des précurseurs d’amines biogènes ;

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la possibilité, pour ces tumeurs le plus souvent indo- lentes, de manifester une agressivité se traduisant par un hypermétabolisme glucidique.

Dans un avenir proche, la scintigraphie à l’octréotide- indium 111 sera très probablement remplacée par la tomographie par émission de positons (TEP) aux analogues de la somatostatine (ASS) marqués au gallium 68, déjà mise en œuvre dans quelques centres français.

Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine

Scintigraphie à l’octréotide-indium 111 (OctréoScan®)

L’octréotide est utilisé pour le traitement sympto- matique des adénomes hypophysaires et des TNE fonctionnelles en raison de sa forte affi nité pour les RSS de sous-type 2 (RSS2) exprimés par la plupart de

I. El Esper

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ces tumeurs. Son marquage par l’indium 111, bien qu’il induise une modifi cation de structure responsable d’une diminution signifi cative de l’affi nité pour les RSS2, en fait un radiopharmaceutique spécifi que de ces récepteurs, accessible à tous les services de médecine nucléaire.

Les images sont le plus souvent acquises en 2 temps, 24 et 48 heures après l’injection du radiopharmaceutique, afin de différencier une “fixation” intestinale en rapport avec l’élimination physiologique du radiopharma ceutique d’une fixation tumorale intestinale. On réalise des images planaires du corps entier (pour une exploration exhaustive, notamment du squelette) et des images tomoscintigraphiques (pour augmenter la détectabilité des petites lésions).

L’utilisation largement répandue de gamma-camé- ras “hybrides”, permettant l’acquisition simultanée d’images tomoscintigraphiques et d’images tomo- densitométriques, augmente significativement la spécifi cité de l’examen et la reproductibilité inter- opérateurs de son interprétation, notamment grâce à une localisation anatomique plus précise des sites de fi xation du radiopharmaceutique. L’irradiation du patient occasionnée par ces scanners “de repérage”

est 2 à 3 fois plus faible qu’avec les scanners “dia- gnostiques”.

Les 2 causes possibles de faux négatif sont, d’une part, la petite taille de la tumeur, du fait de la faible résolution spatiale des images, et, d’autre part, la faible expression des RSS2 par la tumeur, qui se traduit par une faible fi xation du radiopharmaceutique. Il est impossible de déterminer une taille seuil de tumeur en dessous de laquelle la scintigraphie ne sera pas contributive : une tumeur infracentimétrique peut être détectée si elle fi xe intensément le radiopharmaceutique, et, inver- sement, une tumeur nettement supracentimétrique peut passer inaperçue ou bien être vue sur le scanner mais être déclarée “non fi xante” si elle n’exprime que faiblement les RSS2, comme c’est le cas pour les insulinomes et les carcinoïdes bronchiques (moins de 70 % de ces tumeurs expriment les RSS2, et pour celles qui les expriment, la densité membranaire en RSS2 est plus faible que sur les autres TNE). Par ailleurs, une TNE même bien diff érenciée peut ne pas exprimer les RSS2, ce qui est un facteur de mauvais pronostic. Des fi xations pathologiques autres que tumorales neuroendocrines ont été rapportées, notamment sur des lésions granulomateuses, des lésions infl ammatoires (du fait de la présence de RSS sur les lymphocytes et les macrophages) ou diverses tumeurs exprimant les RSS à des degrés variables (méningiomes, cancers du sein, lymphomes, etc.).

La scintigraphie à l’ octréotide-indium 111 , utilisée en routine depuis 20 ans, est restée longtemps sans alternative pour l’exploration scintigraphique des TNE digestives et bronchiques dans diff érentes circons- tances :

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localisation de la tumeur primitive en présence de signes clinicobiologiques orientant vers une TNE sécrétante quand l’échoendoscopie ou l’entéroscanner sont négatifs ;

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localisation de la tumeur primitive chez les patients porteurs d’une lésion caractérisée comme métastase d’une TNE, dans le but soit de réséquer cette tumeur et d’augmenter ainsi la survie, soit de guider le choix de la thérapie systémique la plus adéquate ;

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aide à la caractérisation d’une tumeur évoquant une TNE sur l’imagerie conventionnelle : la fixation de l’octréotide-indium 111 est un argument fort en faveur d’une TNE bien diff érenciée et un élément de bon pronostic ;

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stadifi cation d’une TNE opérée ou biopsiée ;

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surveillance d’une TNE opérée et/ou sous traitement ;

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sélection des patients susceptibles de bénéfi cier d’un traitement par ASS marqué par un radioélément émetteur β⁻. Cette approche, dite “théranostique”, est fondée sur le fait que la visualisation de la tumeur sur la scintigraphie signe la présence de RSS2 et plaide donc a priori en faveur d’une réponse au traitement.

En revanche, la négativité de la scintigraphie n’exclut pas formellement la possibilité d’une réponse au traitement, du fait, d’une part, du risque de faux négatif associé à une lésion de petite taille et, d’autre part, d’une affi nité vis-à-vis des RSS plus élevée pour les analogues utilisés en thérapeutique que pour l’octréo- tide-indium 111.

Il est diffi cile de quantifi er les performances de l’oc- tréotide-indium 111 dans ces diff érentes situations et pour les diff érents types de TNE, car les études portent le plus souvent sur des tumeurs de localisations diverses, dans des populations hétérogènes, de faible eff ectif, et mêlent recherche du primitif et bilan d’extension. Cependant, hormis pour les insulinomes, où la sensibilité est médiocre (entre 20 et 60 %), la littérature, jusqu’à ces dernières années, a rapporté des sensibilités certes variables, entre 50 et 100 %, mais le plus souvent excellentes, aux alen- tours de 90 %. De tels résultats sont étonnants pour un examen dont la faible résolution spatiale rend très diffi cile la détection des lésions de petite taille, ce qui est souvent le cas pour les TNE, et dont il est maintenant avéré qu’il peut être largement surpassé par d’autres examens scintigraphiques. Ce que tra- duisent en fait ces chiff res, c’est que la scintigraphie

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XX - n° 7 - septembre 2016 181 scintigraphie sur le nombre total de lésions détectées

par l’une ou l’autre imagerie.

TEP aux analogues de la somatostatine

Les avantages de la TEP par rapport à la scintigraphie gamma “classique” sont multiples : la sensibilité de détection du rayonnement et la résolution spatiale des images sont nettement supérieures ; elle off re de plus la possibilité de quantifi er l’intensité de fi xation du radiopharmaceutique avec le calcul de la SUV (Standard Uptake Value) des lésions. La SUV refl étant l’expression des RSS2, une valeur élevée lors de la découverte d’une TNE est de bon pronostic (1) ; à l’inverse, sa diminution au cours du suivi peut être péjorative, traduisant une diminution de la densité des RSS, donc une dédiff é- renciation de la tumeur. Le protocole est simplifi é par rapport à la scintigraphie à l’octréotide-indium 111 : une série unique d’images est réalisée 30 à 90 mn après l’injection du radiopharmaceutique. L’irradiation du patient, en tenant compte du couplage à un scanner

“faible dose” sur la totalité des régions explorées, est du même ordre de grandeur qu’avec l’octréotide- indium 111.

Presque tous les ASS destinés à la TEP sont marqués au gallium 68. Par rapport au fl uor 18, qui est le seul radioélément émetteur de positons actuellement utilisé en routine, le gallium 68 présente l’avantage, premièrement, de permettre un marquage des ASS plus rapide et avec un meilleur rendement et, deuxiè- mement, d’être produit dans un générateur “domes- tique”, au sein du service de médecine nucléaire, au fur et à mesure des besoins, tandis que la production du fl uor 18 nécessite un cyclotron, structure lourde qui fournit sur commande plusieurs services d’une même région.

Les 3 ASS les plus étudiés sont le DOTATOC (Tyr³- octréotide), le DOTATATE (Tyr³-octréotate) et le DOTANOC (NaI³-octréotide). Malgré des structures chimiques très proches, ils ont des affi nités diff érentes pour les RSS, mais leur affi nité pour les RSS2 est toujours supérieure à celle de l’octréotide-indium 111. Ce sont par ailleurs ces analogues qui, marqués avec un radio- élément émetteur β⁻, sont utilisés pour la radiothérapie interne vectorisée (le plus étudié, le Lutathera®, est du DOTATATE marqué au lutécium 177), ce qui fait d’eux les plus pertinents pour prédire la réponse à ce type de traitement.

d’extension. Ainsi, dans la plus récente de ces études, chez 53 patients porteurs d’une TNE prouvée histologiquement, le ⁶⁸Ga-DOTATOC trouve 1 098 lésions, contre 660 pour l’octréotide-indium 111 (sensibilité : respectivement 99,9 % et 60 %) [2] .

Les quelques publications comparant entre eux les 3 ASS-⁶⁸Ga ne montrent pas de franche supériorité de l’un par rapport aux autres.

Selon une méta-analyse regroupant 22 articles et 2 015 patients, tous analogues et toutes localisations tumorales confondus, la TEP-ASS a une sensibilité de 93 % (c’est-à-dire détecte 93 % de l’ensemble des lésions détectées par la TEP-ASS, la scintigraphie à l’octréotide-indium 111, la TDM, l’échoendoscopie ou l’IRM) et est supérieure à toutes les autres techniques d’imagerie ; le taux de détection de la tumeur primitive chez des patients porteurs d’une métastase de TNE est d’environ 60 % pour chacun des 3 ASS marqués (3) . Ces données sont confi rmées par celles d’une équipe londonienne qui a récemment publié le bilan de ses 1 258 TEP au ⁶⁸Ga-DOTATATE et rapporte des sensibilités de 99,3 % pour les TNE du grêle, 94,5 % pour les TNE pancréatiques, 96 % pour les carcinoïdes bronchiques typiques mais seulement 63,6 % pour les carcinoïdes atypiques (4) .

Concernant les insulinomes, la littérature est essentiel- lement constituée de 2 études publiées en 2016, avec des résultats discordants (sensibilité : 26 et 87 %) [5, 6] . Il semblerait que la TEP-ASS soit plus performante pour les insulinomes malins, qui, paradoxalement, expriment plus les RSS2 et RSS5 que les formes bénignes. Des espoirs se portent maintenant sur la scintigraphie aux analogues du GLP1 (dont les récepteurs sont exprimés spécifi quement et avec une forte densité par près de 100 % des insulinomes bénins), qui a montré des résul- tats prometteurs mais est bien loin d’être disponible en routine.

En résumé, il n’est pas une indication où la TEP-ASS ne soit supérieure à la scintigraphie à l’octréotide-indium 111. Même les arguments économiques plaident en faveur de cet examen plus rapide, nécessitant moins de déplacements du patient et limitant le nombre d’examens complémentaires du fait de sa plus grande fi abi- lité. Cependant, aucun des ASS-⁶⁸Ga ne possède d’AMM, et leur marquage reste délicat, requérant un matériel spécifi que dont peu de radiopharmacies sont dotées, de sorte que seuls quelques services de médecine nucléaire

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en France y ont accès. Ils ne pourront être utilisés en routine que quand une forme pharmaceutique com- patible avec un marquage simple aura obtenu l’AMM, peut-être en 2018.

TEP à la

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F-DOPA

Comme d’autres précurseurs d’amines biogènes, la DOPA pénètre dans les cellules chromaffi nes grâce à des transporteurs spécifi ques (LAT), est décarboxylée en dopamine par une aromatase (l’AADC), puis stockée dans des vésicules sécrétoires intracellulaires. Les TNE, en particulier celles qui synthétisent de grandes quanti- tés de catécholamines ou de sérotonine (cancer médul- laire thyroïdien, paragangliomes, neuroblastomes et certaines TNE digestives), surexpriment les LAT et l’AADC et vont donc capter intensément la DOPA.

La ¹⁸F-DOPA détient l’AMM en France depuis 2006, mais elle est beaucoup moins disponible que le FDG, en raison d’une demande moindre (seuls certains cyclotrons industriels en produisent, 1 ou 2 jours par semaine) et surtout d’une synthèse très délicate associée à un faible rendement de marquage responsable de défauts de livraison inopinés. Elle reste par ailleurs près de 8 fois plus coûteuse que le FDG. Le protocole d’acquisition des images est similaire à celui de la TEP-ASS.

Parmi les TNE digestives, ce sont les tumeurs bien diff é- renciées dérivées de l’intestin moyen, donc les tumeurs du jéjunum distal, de l’iléon et de l’appendice, déve- loppées aux dépens de cellules entérochromaffi nes sécrétant de la sérotonine, qui sont les plus susceptibles de capter la DOPA. Les données de la littérature le confi rment, la TEP-DOPA est nettement supérieure à la scintigraphie à l’octréotide-indium 111 et à l’imagerie morphologique pour les tumeurs du grêle, alors qu’elle s’avère très décevante pour les autres TNE digestives : dans l’étude de F. Montravers et al., sa sensibilité est respectivement de 93 et 25 %, contre 81 et 75 % pour la scintigraphie à l’octréotide-indium 111 (7) . La posi- tivité de la TEP-DOPA est tributaire de la sécrétion de sérotonine : dans une étude sur 27 patients porteurs d’une TNE sans primitif retrouvé avec la scintigraphie à l’octréotide-indium 111 et imagerie morphologique négatives, les 12 patients chez qui la TEP-DOPA mettait en évidence des lésions présentaient tous des taux élevés de chromogranine A, alors que ce n’était le cas que pour 20 % des patients DOPA-négatifs (8) . Il n’existe que très peu d’études comparant TEP-DOPA et TEP-ASS chez les mêmes patients, et les eff ectifs sont trop faibles pour qu’on puisse affi rmer la supériorité de l’une ou de l’autre dans les TNE du grêle.

La captation physiologique de la DOPA par le pancréas exocrine est une des causes de sa faible sensibilité dans les TNE pancréatiques. Certains préconisent, pour pallier ce problème, l’administration avant l’examen de carbidopa, un inhibiteur spécifique de l’AADC qui diminue, voire fait disparaître la fixation pancréatique physiologique ; mais, certains ayant rapporté la disparition sous carbidopa de fixations tumorales pancréatiques parallèlement à celle du pancréas sain, son utilisation reste controversée.

En revanche, dans le cadre de l’hyper insulinisme congénital, la TEP-DOPA est l’examen de référence, supérieur à la TDM et à l’IRM pour différencier les formes diffuses et focales, car, chez le jeune enfant, sans doute en raison de l’immaturité des cellules aci- neuses, il n’est pas observé de fixation pancréatique physiologique.

TEP au

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FDG

Le FDG est un marqueur du métabolisme glucidique dont la très large utilisation en cancérologie est basée sur le fait qu’un grand nombre de tumeurs surexpriment les transporteurs membranaires du glucose (GLUT), ce qui favorise l’entrée dans la cellule du FDG qui s’y accumule, ne pouvant être métabolisé en raison de sa diff érence structurale avec le glucose.

Contrairement aux ASS et à la DOPA, le FDG n’est donc nullement spécifi que des TNE, mais, pour ces tumeurs, la captation du FDG est un signe d’agressivité, ce qui en fait le radiopharmaceutique de référence des TNE peu diff érenciées.

Le lien entre positivité de la TEP-FDG et critères his- tologiques d’agressivité tumorale est bien démontré par la littérature, pour les TNE digestives comme pour les carcinoïdes bronchiques. Sur 97 TNE bronchiques histologiquement prouvées, la TEP-FDG réalisée avant opération est positive dans 81 % des carcinoïdes atypiques et seulement 60 % des carcinoïdes typiques ( 9 ).

Sur 83 TNE digestives, la TEP-FDG est positive dans 40, 70 et 93 % des tumeurs de grade 1, 2 et 3, respectivement ; parmi les 14 patients décédés dans les 12 mois, 13 avaient une TEP-FDG positive (10) .

Plusieurs auteurs préconisent de coupler TEP-FDG et TEP-ASS. Dans l’étude de F. Lococo et al., la TEP-FDG est positive dans 100 % des 10 carcinoïdes atypiques et seulement 35 % des 23 carcinoïdes typiques, tandis que la TEP-ASS est positive dans 91 % des carcinoïdes typiques et seulement 50 % des carcinoïdes atypiques ; le rapport SUV_FDG/SUV_ASS est un bon facteur discrimi- nant des 2 histologies (11) . I. Kayani et al., sur 28 TNE

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