Article pp.11-24 du Vol.24 n°1 (2004)

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Focus

Journée « Neuroscience »

INRA - INSERM - Université François Rabelais (Tours) Centre INRA de Tours-Nouzilly,

25 septembre 2003

Neurobiologie

du comportement alimentaire

Rédacteur en chef invité :

Yves Tillet

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FOCUS : Neurobiologie du comportement alimentaire

De la prise alimentaire au comportement

C. Burlet et A. Burlet¹

SUMMARY

Food take is a primary physiological function which covers nutritional needs and which must be also analysed with psychological cues; it thus becomes a part of feeding behaviour and participates with other behavioural components (social, genetic and environmental) in the definition of each person. In addition, food intake results from definite motivations, i.e. hunger, satiety, specific appetites and food preferences. Numerous neural sites and neural mediators regulate feeding behaviour and many neuropeptides play a very important role. For the most part they stimulate (orexigenic) or inhibit (ano- rexigenic) food intake and also respond to peripheral nutritional and endo- crine signals that the different steps of food intake produce. The main part of the present review describes the participation of the different components of the hypothalamic pituitary adrenal system which generate neuroendocrine, paracrine and behavioural responses linked to feeding behaviour. We describe two examples that show the long-term consequences of manipula- tion during different stages of development, and which are also responsible for important modifications of food choice and its neural support.

Key words

hypothalamic peptides, hypothalamic pituitary adrenal system, food choice, development, corticotherapy.

RÉSUMÉ

L’analyse psychophysiologique place la prise alimentaire, fonction physiologique primaire contrôlée par des besoins nutritionnels, au centre du comportement alimentaire et au sein de comportements qui traduisent la personnalité de l’individu, l’ensemble résultant d’un contexte génétique, social et environnemental. Il importe de souligner que la prise alimentaire elle-même résulte de motivations qui sont la faim, la satiété, les appétits

1. EA 3453, SNCI, Université Henri-Poincaré-Nancy 1, 38, rue Lionnois, Nancy, France.

Adresse : C. et A. Burlet, EA 3453-SNCI, 38, rue Lionnois, 54000 Nancy, France. Tél. 03 83 68 39 34, Fax : 03 83 68 39 39.

Correspondance : Arlette.Burlet@nancy.inserm.fr

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spécifiques et les préférences alimentaires. Les sites nerveux et les média- teurs qui interviennent dans les régulations de ce comportement sont nombreux et les neuropeptides centraux occupent une place privilégiée. En effet, la plupart d’entre eux sont non seulement des acteurs directs de stimulation (orexigène) ou d’inhibition (anorexigène) de la prise alimentaire mais ils répondent aussi aux signaux périphériques nutritionnels et endocrinens mis en jeu aux cours des différentes phases de la prise alimentaire. Cette revue souligne l’importance toute particulière des différents composants du sys- tème hypothalamo-hypophyso-surrénalien, qui sont à l’origine à la fois de réponses neuroendocrines, paracrines et comportementales liées au comportement alimentaire. Nous décrivons deux exemples traitant des consé- quences à long terme d’interventions sur ce système au cours de l’ontogénèse et qui sont responsables de modifications importantes des préférences alimentaires et de leurs déterminants neurobiologiques.

Mots-clés

neuropeptides hypothalamiques, système hypothalamo-hypophyso-surréna- lien, choix alimentaires, développement, corticothérapie.

Les problèmes de santé publique liés au cortège de pathologies engendrées par le surpoids et l’obésité, ainsi que la recherche vétérinaire de meilleures per- formances zootechniques dans la production de ressources alimentaires ont inscrit les recherches sur le comportement alimentaire humain et animal au premier plan des préoccupations scientifiques et médicales de nos sociétés.

L’étude du comportement alimentaire a été approchée par de nombreux travaux pluridisciplinaires qui ont donné lieu à un grand nombre de résultats très divers ; leur intégration doit se réaliser entre des spécialités très différentes allant de la biologie cellulaire et moléculaire, de la neuroanatomie chimique, de la neurobiologie à la psychiatrie en passant par la physiologie des systèmes complexes. Par ailleurs, il est devenu nécessaire de mieux cerner les données liées à la simple prise alimentaire et celles en relation avec le comportement alimentaire.

1 – DÉFINIR LA PRISE ALIMENTAIRE

La prise alimentaire est une des quatre fonctions physiologiques primaires qui assurent la survie de l’individu et de l’espèce, les trois autres étant la dipsie ou le boire, le sommeil et la reproduction. Cette prise alimentaire est soumise à des états de motivation qui sont la faim qui la déclenche, les appétits spécifi- ques qui l’entretiennent, la satiété qui l’interrompt (figure 1). Il est bien établi depuis le milieu du siècle dernier que l’intégrité neuroanatomique de l’hypothalamus, élément clé du cerveau végétatif, est nécessaire au parfait déroulement de l’acte alimentaire.

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Figure 1

Schéma regroupant l’ensemble des facteurs intervenant dans la régulation du comportement alimentaire.

ARC : noyaux arqués, LH : hypothalamus latéral, NDM : noyaux dorso-médians, NPV : noyaux paraventriculaires, NVM : noyaux ventro-médians.

Facteurs environnementaux Facteurs socio-culturels facteurs génétiques

&

épigénétiques

Structures biologiques contrôlant le poids corporel

(pondérostat) Homéostasie

physiologique

Structures neurobiologiques déterminant MOTIVATIONS

faim, satiation, satiété, appétits spécifiques, (macronutriments, sel)

CONDUITES Choix hédoniques, punitifs,

modes temporels, compulsions…

PRISE ALIMENTAIRE

rétrocontrôles

Homéostasie comportementale

Afférences et efférences catécholaminergiques

sérotoninergiques NVM

Faim LH

Satiété

Environnementales Génétiques Stimulations et contraintes Sociales

Repas

Phase oro- sensorielle

Phase

digestive Signaux post-ingestifs Métabolites

(énergie) NPV

ARC NDM

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D’un point de vue plus général, la prise alimentaire est l’ensemble des évé- nements et des contrôles qui assurent le renouvellement des réserves métaboli- ques nécessaires au maintien en vie des organismes ; le niveau de contrôle de ces réserves ou « set point » fait partie des constantes biologiques qui participent à l’homéostasie de l’individu. C’est ainsi que l’on peut faire référence à des niveaux de réserves intracellulaires de glucose (glucostat), d’acides aminés (aminostat), de lipides (lipidostat), de stock d’ATP donc de réserve en énergie (on évoque un ischimètre), de tissu de réserve (adipostat), voire de masse cor- porelle (pondérostat) (figure 1, haut). La valeur de ces niveaux de contrôle est variable suivant les individus ; ils sont la conséquence de facteurs génétiques et épigénétiques. Les mécanismes assurant l’homéostasie sont le plus souvent de type rétrocontrôle négatif ; de très nombreux ont été identifiés et leur validité physiologique est très fortement établie. Ils concernent le déroulement de l’acte de manger, de l’ingestif à l’anabolique en passant par le digestif (figure 1, bas).

1.1 Homéostasie physiologique

Trente années de recherche ont permis d’identifier un grand nombre de médiateurs, le plus souvent peptidiques, qui ont montré une action orexigène ou anorexigène sur la prise alimentaire. Ils sont réunis dans le tableau I.

Tableau I

Liste des principaux neuropeptides centraux augmentant (orexigènes) ou diminuant (anorexigènes) la prise alimentaire

Un certain nombre des mécanismes qui les mettent en jeu appartiennent à la physiologie anticipatrice. Par exemple, au cours de la phase prandiale, les différentes phases digestives stimulent la libération des hormones peptidiques secrétées par les divers organes de la digestion (figure 1). Des récepteurs de ces hormones ont été localisés dans le système nerveux central, et de façon préférentielle au niveau hypothalamique. Des systèmes de neurones synthéti- sent et libèrent des fragments peptiques de ces hormones digestives, très cer- tainement à partir des mêmes gènes, objectivant ainsi une famille de médiateurs, les « brain-gut peptides ». Plusieurs de ces peptides sont à la base des mécanismes satiétants qui bloquent la prise alimentaire alors même que les phases absorptives de la digestion n’ont pas encore fourni les métabolites nécessaires à stopper les stimulations des glucostat, aminostat, lipidostat, etc.

Neuropeptides orexigènes Neuropeptides anorexigènes Agouti-related peptide (AgRP) Bombésine/glucagon-like peptide (GLP) Hormone de mélanoconcentration (MCH) Cocaine-amphetamine-regulated transcrit (CART) Hypocrétine-orexines (OX) Cholécystokinine (CCK)

Galanine (GAL) Corticolibérine (CRH)

Gonadolibérine (GnRH) et ghréline Hormone de stimulation des mélanocytes (α-MSH)

Neuropeptide Y (NPY) Neurotensine (NT)

Opiacés endogènes (dynorphine, DYN, enképhalines, ENK)

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Un autre exemple de physiologie anticipatrice peut également être évoqué à l’occasion de la « phase céphalique de libération d’insuline ». Il s’agit de l’augmentation d’insulinémie constatée lors de la phase oro-sensorielle de la prise alimentaire ; celle-ci anticipe l’augmentation post-prandiale de la glycémie, con- séquence de la digestion des nutriments glucidiques.

1.2 Homéostasie comportementale

Ces mécanismes anticipateurs peuvent être intégrés dans des items comportementaux simples comme les réflexes conditionnés ; c’est le cas bien connu du chien de Pavlov salivant à l’audition d’une sonnerie, stimulus condi- tionnel associé d’habitude à la fourniture des repas. Il en est de même pour les dégoûts alimentaires qui sont des apprentissages en un seul essai, et que l’on résume sous le terme d’effet Garcia (GARCIA et al.,1974).

Ces apprentissages qui se superposent, voire s’imposent aux mécanismes de l’homéostasie physiologique, font apparaître une seconde composante que plusieurs auteurs dénomment l’homéostasie comportementale. Dans ce cas les constantes qui font l’objet d’un contrôle sont le rythme nycthéméral des repas, leur composition relative en macronutriments, soit les proportions relatives en glucides, lipides et protéines de la ration alimentaire, les choix hédoniques comme cela est observable dans le paradigme du « régime cafétéria », régime enrichi en aliments gras et sucrés, à palatabilité élevée. L’ensemble des caractéristiques de ces comportements alimentaires a bien évidemment été identifié chez le sujet humain, mais également dans les espèces de mammifères servant de modèles expérimentaux, et qui sont monogastriques et plutôt omnivores ; beaucoup des mécanismes sous-tendant ces comportements ont été en partie élucidés chez le rat, la souris, le porc et le chien.

2 – DU CONTRÔLE À LA RÉGULATION

Dans cette physiologie des systèmes complexes reposant sur le modèle du rétrocontrôle ou feedback négatif, il reste à préciser les modalités qui fixent les niveaux de contrôle de chacun des items identifiés, qu’ils soient physiologiques ou comportementaux. Pour chaque individu, intuitivement, on peut suggérer que ces régulations sont d’ordre génétique, ontogénétique, environnemental et social.

2.1 Facteurs de régulation

Les facteurs génétiques sont les mieux connus, et leur connaissance en plein développement grâce à la sélection de souches d’espèces animales por- teuses de tares génétiques spontanées ; celles-ci sont entretenues par l’éle- vage, elles peuvent, par exemple, affecter le pondérostat et l’adispostat et se traduire par une obésité et une augmentation isolée de la masse grasse corpo- relle, comme c’est le cas pour la souche de rat Zucker (fa/fa). D’autres souches de rats présentent des états de maigreur comme par exemple la souche Lou ou encore la souche Brattleboro.

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Le génie génétique appliqué au modèle murin a créé des souches de souris, soit surexprimant un gène, soit à gènes supprimés (KO), et présentant des troubles des comportements alimentaires ; seuls ceux qui sont compatibles avec la survie de la souche génétiquement modifiée sont observables. Malgré la sophistication et la spécificité de ces technologies, peu de résultats ont été obtenus, en grande partie à cause des difficultés d’études fines du comportement alimentaire d’un petit mammifère d’une vingtaine de grammes de poids corporel. Les comportementalistes attendent avec beaucoup d’espoir la mise au point de technologies de génie génétique applicables à l’espèce Rat.

Chez le sujet humain, les récents progrès de la génomique et de la protéo- mique donnent lieu à des études extensives sur des cohortes de sujets humains pour identifier les polymorphismes génétiques à mettre en relation avec des phénotypes bien définis quant aux caractéristiques de leur comportement alimentaire et de leur physiopathologie.

Les facteurs ontogénétiques sont également responsables pour un même individu d’une variation des niveaux de contrôle de l’homéostasie qu’elle soit physiologique ou comportementale. Les données à ce niveau ne sont que descriptives ; chez le sujet humain, par exemple, elles sont le plus souvent rap- portées à la période de croissance de l’enfant et chez le vieillard pour des modifications des appétits spécifiques pour les macronutriments, notamment les protéines, à la période ménopausique chez la femme pour des modifications du pondérostat. Chez l’animal dans la nature, les modifications les plus spectaculaires sont décrites au moment des phases d’activité sexuelle et lors de l’éle- vage des petits. Les mécanismes qui lient ces phases de la vie individuelle aux régulations du comportement alimentaire sont loin d’être identifiés.

Les facteurs de la socialisation ne sont clairement abordables que chez les sujets humains, les quelques modèles expérimentaux chez l’animal de laboratoire demeurent contestables. La connaissance de ces facteurs est purement introspective, mais leurs réalités semblent certaines, il suffit de citer : les tabous et pratiques alimentaires de nature religieuse, les états de maigreur développés par les adhérents de certaines sectes, les traditions alimentaires des sumo japonais, l’évolution des « canons » de la beauté féminine fixés par des peintres comme Pierre-Paul Rubens ou Bernard Buffet, etc.

Les facteurs environnementaux sont très aisés à définir notamment chez les animaux qui présentent des phases d’hibernation ou d’estivation. Ces périodes de pause alimentaire sont particulièrement spectaculaires et quelques rares travaux ont été réalisés sur des peptides et neuropeptides anorexigènes ou orexigènes ; cependant d’autres phases du rythme circannuel de ces espèces mériteraient des études approfondies comme par exemple la préhibernation où l’animal voit sa masse grasse se développer spécifiquement.

2.2 Exemple : le stress

Un facteur environnemental qui peut être étudié à la fois chez l’Homme et chez l’animal de laboratoire, est le stress. Les travaux sur ce sujet sont plus nombreux et plus orientés sur les mécanismes, grâce aux modèles expérimentaux animaux. Le stress, en fonction de sa nature, déclenche, chez le sujet humain comme chez le rat de laboratoire, soit une hyperphagie de grignotages interpran- diale et une obésité s’il y a répétition du stress, soit une anorexie prolongée et

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une maigreur. Deux situations sont à l’origine de tels comportements chez l’Homme : les ennuis quotidiens à l’origine des grignotages, et le deuil, qui conduit le plus souvent à l’anorexie ; deux paradigmes reproduisent chez le rat ces réponses opposées quant à la prise alimentaire, le « tail pinch » qui stimule la prise alimentaire et le stress de contention, qui l’inhibe.

Les réponses neuroendocriniennes et endocriniennes au stress sont mainte- nant bien répertoriées, et il est possible de chercher à identifier la place de chacun des médiateurs du système hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien dans le contrôle de la prise alimentaire ou la régulation du comportement alimentaire. C’est à quelques-uns des résultats obtenus par notre groupe de recherche qu’est consacrée la suite de cette revue.

3 – PLACE DU SYSTÈME HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-SURRÉNALIEN DANS DIFFÉRENTS ASPECTS DU CONTRÔLE DE LA PRISE

ALIMENTAIRE

Le stress, quelque soit sa nature, met finalement en jeu le système hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien, et donc la cascade des facteurs hypothalamiques, corticolibérine (CRH) et vasopressine (AVP), l’hormone corticotrope adénohypophysaire (ACTH) et les glucocorticoïdes du cortex surrénalien. La place de chacun des acteurs de cette cascade dans le contrôle de la prise alimentaire peut être étudiée de façon indépendante.

3.1 CRH, facteur hypothalamique et fonction corticotrope hypophysaire

Par des approches pharmacologiques pratiquées chez le rat et utilisant l’infu- sion centrale de CRH (0,25 µg/h), on peut démontrer le pouvoir anorexigène du CRH, qui diminue la prise alimentaire journalière, mais aussi qui désorganise son déroulement temporel, c’est-à-dire la microstructure de cette prise en faisant dis- paraître les vrais « repas », caractéristiques de la prise alimentaire nocturne du rat. D’emblée, il est remarquable que ce neuropeptide exerce son effet dans les deux secteurs définis plus haut de la prise alimentaire, le secteur des motivations et celui des conduites. Soulignons encore, que même maintenu pendant plus d’une semaine, cet effet n’est significatif que pendant 3-5 jours, et qu’ensuite, la prise alimentaire reprend toutes ses caractéristiques, démontrant ainsi parfaite- ment que le CRH n’est qu’un des facteurs assurant la régulation de la prise alimentaire. A l’inverse, la diminution de synthèse centrale de CRH n’a pas d’effet orexigène significatif. Les souris issues de la délétion du gène du CRH ont une prise alimentaire normale, de même que les souris n’exprimant aucun des récep- teurs connus du CRH, CRH-R1 et CRH-R2 (PREIL et al., 2001). La diminution de 30 % de l’expression centrale du CRH provoquée par le pharmacoguidage spéci- fique d’une toxine, la chaîne A de la ricine (MENZAGHI et al., 1991 ; WALKER et al., 1997), ne modifie pas non plus la prise alimentaire basale des animaux. Il faut étudier la microstructure de cette prise alimentaire pour montrer que la diminution des taux de CRH paraventriculaire s’accompagne d’un allongement significatif de

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la durée des repas pendant la phase diurne. Des études s’intéressant à des aspects plus fonctionnels de la prise alimentaire permettent de montrer :

– que l’intégrité des neurones paraventriculaires à CRH est indispensable à l’action anorexigène de la sérotonine (figure 2) ;

– que la lésion des neurones paraventriculaires à CRH augmentent l’effet orexigène du neuropeptide Y (MENZAGHI et al., 1993).

Figure 2

Effet de l’inhibition fonctionnelle des neurones paraventriculaires à CRH sur les propriétés anorexigènes d’un agoniste de la sérotonine, la dextrofenfluramine (dFF).

Des rats mâles (n = 24) sont habitués à couvrir leurs besoins énergétiques à partir de la consommation de trois diètes pures (protéines, glucides, lipides)

enrichies en sels minéraux et vitamines.

Chez 12 rats, la chaîne A de la ricine est pharmacoguidée dans les neurones paraventriculaires à CRH, diminuant d’environ 30 % l’expression du neuropeptide et bloquant les réponses du système hypothalamo-hypophyso-corticossurrénalien au stress pendant plusieurs semaines (MENZAGHI et al., 1991 ; MENZAGHI et al., 1992).

Chez ces animaux, l’injection ICV de dextrofenfluramine est sans effet sur la prise et les choix alimentaires alors que la diminution de la consommation des glucides

est significative chez les 12 rats témoins recevant la toxine sans pharmacoguidage spécifique (lésions non spécifiques, ns).

Chaque colonne représente la moyenne de consommation des diètes pendant les 24 h qui suivent l’injection de dextrofenfluramine ou de liquide céphalo-rachidien

artificiel (LCR, injection témoin).

Comparaison entre l’effet de l’injection de LCR et celle de dFF : ** : p < 0,02.

Ces expériences suggèrent que les neurones à CRH font partie des circuits centraux où interagissent des neuropeptides et des neurotransmetteurs intervenant dans la régulation centrale de la prise alimentaire. Ils sont aussi des acteurs impor- tants des réseaux peptidergiques centraux qui répondent aux signaux endocriniens

TOTAL 0

10 20

Lésions CRH

Glucides Protéines Lipides

Glucides Protéines Lipides TOTAL

0 10 20

**

Prise alimentaire (g)

LCR dFF

LCR dFF Lésions ns

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périphériques, et qui assurent les rétro-contrôles ingestifs et post-ingestifs. C’est ainsi, par exemple, qu’ils expriment les récepteurs de l’un des agents périphériques de l’adipostat, la leptine (HAKANSSON et al., 1998). Cependant, il est vraisemblable que la participation du CRH paraventriculaire n’est pas exclusivement neuroendocrine, incluant la libération successive de l’ACTH puis des glucocorticoides surré- naliens. Les voies nerveuses dites « extra-hypophysaires » participent elles aussi aux réponses, comme le montrent les expériences résumées par la figure 3. À l’injection intracérébro-ventriculaire de 5 µg de CRH succèdent à la fois la libération d’ACTH plasmatique et la diminution de la prise alimentaire, en particulier la diminution de la taille du premier repas. La libération d’ACTH peut être efficacement bloquée par l’injection intrapéritonéale de dexaméthasone (dex), un stéroïde de synthèse qui agit de façon privilégiée au niveau des récepteurs adénohypophysai- res et qui, dans de telles conditions, n’a pas d’effet sur la prise alimentaire. L’injection simultanée de CRH et de dexaméthasone bloque la libération de l’ACTH plasmatique sans empêcher la diminution de la taille du premier repas, suggérant qu’une partie des effets anorexigènes du CRH sont indépendants de la mise en jeu de la cascade neuroendocrine. Ces actions non neuroendocrines du CRH dans la modulation de la prise alimentaire sont encore mal connues et il est difficile d’en apprécier l’importance fonctionnelle réelle. En fait, la seule étude de la prise alimentaire basale est souvent insuffisante et il faut en étudier la microstructure, ou placer les animaux dans des conditions de stimulation ou de restriction pour voir apparaî- tre les rôles joués par le neuropeptide (voir la revue, BECK, 2001).

Figure 3

Effets d’un blocage de la libération d’ACTH sur l’effet anorexigène aigu de la CRH.

La CRH (5 µg dans 0,5 µL de LCR) injectée ICV stimule la libération d’ACTH plasmatique et diminue significativement la taille du 1^er repas.

La dexaméthasone (Dex) injectée IP bloque efficacement cette libération sans empêcher l’effet anorexigène de la CRH, bien que, dans ces conditions,

la dex soit sans effet sur la prise alimentaire.

ICV : intracérébroventriculaire, IP : intrapéritonéale, LCR : liquide céphalo-rachidien artificiel, SP : soluté isotonique.

*** : p < 0,001.

30 180

0 200 400 600 800 1000

90 min

ACTH (pg/mL)

0 2 4 6 8 10 12

SP ip + + – – LCR icv + – + – CRH icv – + – + Dex ip – – + + CRH 5µg icv

CRH+dex. ip

Taille du 1^er repas (unités arbitraires)

*** *** *** *** ***

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3.2 Glucocorticoïdes

Les derniers acteurs de la cascade corticotrope sont les glucocorticoïdes et définir leurs places dans les régulations du comportement alimentaire est parti- culièrement difficile. A court terme (effets « aigus »), les glucocorticoïdes inhibent la mise en jeu du système hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien et, en général, ils augmentent la prise alimentaire (ZAKRZREWSKA et al.,1997), tandis que la surrénalectomie la diminue. Mais à long terme, les glucocorticoï- des stimulent le système hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien et peuvent alors augmenter la consommation de produits hautement palatables, hautement « gouteux », qui ont, le plus souvent, un contenu énergétique élevé et peuvent donc entraîner une obésité (DALLMAN et al., 2003). En fait, l’activation de la cascade corticotrope, dont l’aboutissement est la libération des glucocor- ticoïdes surrénaliens peut entraîner hypo- ou hyperphagie, selon les caractéris- tiques propres aux agents déclenchant l’activation, comme nous l’avons déjà évoqué précédemment.

3.3 Ontogénèse du système hypothalamo-hypophyso- corticosurrénalien et prise alimentaire

Il est évident que définir le système hypothalamo-hypophyso-corticosurré- nalien comme un pivot des régulations physiologiques et comportementales de la prise alimentaire ne résulte pas seulement des expériences qui envisagent chacun des composants du système de façon indépendante. La mise en jeu chez l’animal de paradigmes expérimentaux plus complexes est souvent plus démonstrative.

Un premier exemple est celui du stress appliqué pendant les premières semaines de vie. Il a été montré que du 4ê au 12ê jour de la vie du raton, le sys- tème hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien de répond pas aux stimuli stressants avec la même intensité que celle mesurée chez un rat mature. Les réponses dépendent fortement de la nature des stimuli et cette période de la vie est dite « d’hyporéponse » au stress. Nous avons soumis les jeunes rats à une séparation maternelle de 24 h pendant (5ê jour, J5) et après (14ê jour, J14) cette période ; cette séparation correspond à un stress complexe à la fois métaboli- que (absence de nourriture) et comportemental (privation des soins maternels).

Les petits sont ensuite réunis à leur mère, et ils ne subissent plus aucune mani- pulation jusqu’à l’âge de 3 mois. Chez les adultes mâles, nous mesurons alors la réponse à un stress de contention (PENKE et al., 2001) ainsi qu’à différentes situations connues pour leur impact sur le comportement alimentaire (PENKE et al., 2002). L’évolution temporelle des taux plasmatiques d’ACTH et de corticos- térone au court et après 15 min de contention fait apparaître que chez les petits stressés J5, le feedback négatif exercé sur le système hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien par les glucocorticoïdes est significativement diminué alors que la tendance est inverse pour les petits stressés J14 chez lesquels il est plutôt augmenté. Pourtant, les uns comme les autres ont un poids corporel significativement plus bas que celui des témoins et ont une prise alimentaire diurne diminuée. Les différences dans le comportement alimentaire s’affichent quand la sélection des macronutriments est mesurée et seuls les adultes issus des petits stressés J5 consomment plus de lipides et moins de glucides que leurs congénères J14. Inversement, s’ils sont soumis à une contention de 3 h,

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seuls les rats stressés J14 répondent par une hypophagie transitoire alors que les rats témoins et les rats stressés J5 répondent de façon identique. Enfin, les deux groupes répondent moins bien à l’effet anorexigène de la sérotonine, mesuré par l’injection de son agoniste la dextrofenfluramine ; ils augmentent significativement plus leur poids corporel et leur tissu adipeux sous cutané quand une diète « cafétéria » leur est proposée. Au terme de telles expériences, nous attendions l’implication de la sensibilité différentielle des deux groupes expérimentaux au retro-contrôle négatif des glucocorticoides. En fait, nous n’avons pas pu, chez les rats adultes, déceler de modifications des caractéristi- ques de liaisons des récepteurs, au moins au niveau de l’hippocampe où nous les avons mesurés (PENKE et al., 2001).

Un second exemple s’appuie sur le fait que les glucocorticoïdes n’activent pas que des récepteurs très largement présents dans différentes régions du système nerveux, mais aussi ceux identifiés dans de très nombreux tissus de l’organisme.

Sur ces tissus, les glucocorticoides exercent des actions spécifiques comme celle, bien démontrée, d’accélération de la maturation fonctionnelle du tissu pulmonaire.

Ces effets spécifiques font que depuis plusieurs décades l’injection de glucocorticoides est faite chez les futures mères qui, entre les 28^e et 32^e semaines de gros- sesse sont susceptibles de subir un accouchement prématuré. La corticothérapie prévient en grande partie les complications pulmonaires observées chez le bébé prématuré né d’une mère non traitée. À l’inverse, plusieurs injections successives peuvent entraîner des troubles comportementaux chez les jeunes enfants issus de ces traitements, ainsi qu’une plus grande fréquence d’hypertension, de diabète de type 2 et d’obésité chez les adultes. La recherche de liens de causalité éventuelle entre la corticothérapie subie par les mères et les maladies métaboliques obser- vées chez les descendants ont conduit à la mise au point de protocoles expéri- mentaux. Ceux-ci consistent à injecter un glucocorticoïde de synthèse, comme la dexaméthasone, à plusieurs reprises pendant la dernière semaine de gestation du rat. On peut alors montrer que le traitement diminue le nombre des petits dans les portées et surtout que leur poids corporel reste significativement inférieur à celui de leurs congénères jusqu’au moment du sevrage. Leur développement sensori- moteur est retardé et leur axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien est fortement perturbé : les taux circulants d’ACTH et de corticostérone sont diminués, l’expression du CRH paraventriculaire est abaissée tandis que l’expression des récepteurs aux glucocorticoides des neurones paraventriculaires est significativement augmentée (BURLET et al., 2002). Chez les descendants adultes mâles de ces portées, la prise alimentaire basale est peu modifiée, tant dans sa distribution nyc- thémérale que dans sa microstructure (nombre et taille des repas). Néanmoins, si les animaux doivent s’alimenter à partir des trois macronutriments fondamentaux (protéines, glucides, lipides), ils présentent un équilibre alimentaire totalement dif- férent de celui mesuré chez leurs conjoints témoins : 25,7 ± 6,9 % de leur prise alimentaire journalière est constituée de lipides alors qu’elle n’est que de 10,9 ± 1,5 % (p <0,01) chez les descendants témoins (BURLET et al., 2003). Ces animaux se comportent aussi différemment dans des expériences mesurant leurs réponses à des situations stressantes (contrainte, open-field, labyrinthe en croix surélevé, nage forcée) et l’expression centrale du CRH et des récepteurs aux glucocorticoï- des est également modifiée (résultats non publiés). De telles expériences montrent donc bien l’importance des glucocorticoïdes dans la régulation du comportement alimentaire, tant dans sa composante physiologique que comportementale.

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4 – CONCLUSION

Nous avons tenté de démontrer que la connaissance de la prise alimentaire ne peut se résumer à l’analyse des seules données de l’homéostasie physiologique mais qu’elle nécessite la prise en compte des régulations de l’homéosta- sie comportementale. Dans cet objectif, la place du système hypothalamo- hypophyso-corticosurrénalien est obligatoirement fondamentale puisqu’il est lui-même un acteur essentiel du développement et de l’adaptation notamment à la vie en société des individus. Ce parti pris n’est pas en opposition avec les conclusions des plus récentes revues qui mettent en exergue les contrôles physiologiques de la prise alimentaire et la place très importante des signaux endocriniens comme l’insuline, la leptine (SCHWARTZ et al., 2000) ou celui plus récent, la ghréline (voir dans ce même volume BLUET-PAJOT et al., MOBARHAN, 2003). Il tient aussi compte des voies nerveuses complexes qui sont indispensables au déroulement de l’acte alimentaire et de ses stratégies motrices (voir dans ce même volume RISOLD et al. ; BERTHOUD, 2002). Toutes ces connaissances et ces voies de recherche de biologie cellulaire et moléculaire permettront vrai- semblablement de mettre au point « la pilule miracle » que nos sociétés déve- loppées réclament ; cette pilule devra dans un premier temps être efficace pour conduire un individu obèse à perdre rapidement du poids sans avoir à modifier son comportement. Mais nous savons déjà, par les expériences pratiquées pendant les vingt dernières années, que la pilule miracle, utile, voire indispensable à l’amorce d’une stratégie de contrôle personnel du poids corporel, est sans espoir à long terme si elle n’est pas incluse dans une stratégie comportementale. Cette dernière est particulièrement difficile à programmer puisque les expériences menées chez les petits rongeurs de nos laboratoires nous montrent qu’une pratique menée in utero ou qu’un dommage relationnel subit pendant les premières semaines de vie modifient à long terme, le comportement alimentaire des individus. C’est pourtant la meilleure connaissance de ces para- mètres comportementaux en particulier chez l’homme, qui permettra la mise en place d’une stratégie thérapeutique efficace à long terme contre l’obésité et ses conséquences délétères sur la santé.

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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N e u r o s c i e n c e s e t m a l a d i e s d u s y s t è m e n e r v e u x

Rapports sur la science et la technologie de l’Académie des sciences, n°16

A C A D É M I E D E S S C I E N C E S

H . K O R N , c o o r d .

L

es neurosciences viennent de connaître des avancées spectaculaires que la complexité du cerveau et les méandres de son organisation hiérarchique rendaient inconcevables il y a peu. Les avancées les plus marquantes sont expliquées dans cet ouvrage par les meilleurs spécialistes, qu'il s'agisse de la mise en évidence de l'extraordinaire plasticité cérébrale et de ses capacités de régénération, des mécanismes sous-jacents à la communication entre les neurones, à la mémoire, aux états affectifs, au sommeil, à la douleur et à la conscience. Il était essentiel, et il est désormais possible, d'aborder la nature de fléaux tels les accidents vasculaires cérébraux, les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, la sclérose en plaques, les épi- lepsies, certaines affections psychiatriques, et d'envisager la mise en œuvre de thérapeutiques novatrices. L'évolution des neurosciences, qui est rapportée ici, a bénéficié de l'apport de nombre de disciplines nouvelles associant toutes les sciences

du vivant (génétique, biologie moléculaire, biochimie, électrophysiologie, anatomie…), à celles de l'ingénieur (physique, mathématiques, informatique) et aux sciences humaines (linguistique, psychologie cognitive, philosophie…). Cependant, les laboratoires et les organismes de recherche de notre pays ont pris à cet égard un retard considérable qui impose une véritable mutation aussi bien universitaire qu'institutionnelle aux fins de décloisonne- ment disciplinaire et d'un rapprochement de la recherche et de la clinique, avec un soutien accru pour que tous les scientifiques français retrouvent la place d'excellence qui fut un jour la leur au plan international.

Sommaire

Enjeux et méthodes des neurosciences fonctionnelles et cognitives. Recherche sur l’organisation fonctionnelle du cerveau.Les systèmes nerveux d’invertébrés : modèles pionniers pour la compréhension des systèmes complexes. Biologie cellulaire de la construction et de l’adaptabilité des réseaux neuronaux. La physiologie sensorielle.Fonctions cérébrales et leurs perturbations.Physiologie et plasticité du contrôle moteur.

Les neurostéroïdes. Neurobiologie de la mémoire. Les états affectifs. Neurobiologie du sommeil et des insomnies.

Physiopathologie de la douleur : actualité et perspectives thérapeutiques. Neurosciences cognitives.

De la représentation de l’action à la conscience de soi. Les nouvelles interfaces des neurosciences intégratives et la neurorobotique. Neuro-imagerie : un enjeu vital pour les neurosciences. Invesigations chez le primate inférieur et analyses du cerveau humain.Pathologie du système nerveux.Sur l’évolution des méthodologies d’analyse clinique neurobiologique : l’exemple des maladies neuromusculaires. Recherche et maladies neurologiques. Intérêt de l’approche génétique des pathologies neurologiques : du gène à la fonction et à la thérapeutique. Susceptibilité génétique et affections psychiatriques. Les épilepsies. Recherche et enjeux en thérapie fonctionnelle du système nerveux. La neuropharmacologie.

328 p., 15,5 x 24 cm, 2003, Éditions Tec & Doc, ISBN : 2-7430-0644-7, 65€

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