AMYLOSES : AVANCEES RECENTES

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DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

UNIVERSITE MOHAMMED V

FACULTÉ DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT

1-

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie ObstétriqueMéd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC+Directeur du Médicament

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie organique et Pharmacie Chimique

Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

La vie est une longue histoire pleine de leçons, d’expériences et de chemins avec

de multiples embranchements pleins d’embûches et de détours.

Avant de débuter un nouveau chapitre,

Cette thèse représente la fin d’un chapitre important de ma vie, avec ses moments

de joies et de souffrances, ses rencontres et ses départs, ses aventures et

mésaventures. Un chapitre qui sera le début d’un long parcours et où j’ai appris

beaucoup de choses du côté professionnel, et surtout personnel.

J’ai eu la chance d’avoir été accompagnée à chaque étape de ce périple et d’avoir

eu à mes côtés des personnes que j’aime.

A la mémoire de mon grand-père maternel

Aucun mot ne pourra exprimer ma grande tristesse en ton absence. Je garde en

moi des souvenir qui resteront à jamais gravés dans mon cœur. Je te remercie pour

tous les beaux moments passés ensemble, pour toutes les histoires agréables

partagées en famille, et pour toutes les valeurs et qualités que tu nous as

transmises.

Tu nous manques beaucoup. J’espère que tu es fier de moi.

Puisse ce travail être une prière pour le salut de ton âme.

Que ton âme repose en paix et Que Dieu t’accorde sa miséricorde.

A la mémoire de mes grands-parents paternels

Je sais que vous seriez heureux du chemin parcouru jusqu’à ce jour. J’aurais bien

voulu que vous soyez parmi nous en ce jour mémorable.

Il me manque de voir toute la fierté dans vos yeux, Puisse ce travail être une

prière pour le salut de vos âmes.

A ma chère grand-mère MBARKI FATIMA

Aucune dédicace, aucun mot ne saurait exprimer tout le respect, toute l’affection

et tout l’amour que je te porte.

Merci de m’avoir soutenue pour que je puisse atteindre mon but. Que ce travail,

qui représente le couronnement de tes sacrifices généreusement consentis depuis

mon enfance, de tes encouragements incessants et de ta patience, soit de mon

immense gratitude et de mon éternelle reconnaissance qui si grande qu’elle puisse

être ne sera à la hauteur de tes sacrifices et tes prières pour moi. Je suis vraiment

très fière d’être ton petit fils.

Je prie Allah, le tout puissant, de te protéger et de te procurer santé,

Bonheur et longue vie et qu’il nous permette de profiter de ta présence à nos

A ma très chère mère Professeur AJIB SAIDA

Tous les mots ne sauraient exprimer mon amour éternel, ma gratitude et le respect

que j’ai pour toi, meilleure maman au monde. Tu m’as donné vie et Tu as toujours

été là à mes côtés dans les moments de joies et encore plus lors des moments les

plus sombres de ma vie. Tu n'as jamais cessé de me soutenir et de m'encourager

durant toutes ces années d'études.

Merci de m’avoir aidé à arriver là où je suis aujourd’hui malgré toutes les

difficultés et embûches, merci pour tes prières, pour tes encouragements et ta

patience. J'aimerais pouvoir te rendre tout l'amour et la dévotion que tu nous as

offerts, mais une vie entière n'y suffirait pas. Sans toi, je ne suis rien, mais grâce

à toi je deviens médecin.

Ce travail et là où je suis actuellement sont le fruit de tes sacrifices et ton

éducation. Je ne pourrai jamais te remercier assez.

Je te rends hommage par ce modeste travail en guise de ma reconnaissance

éternelle et de mon amour infini. En ce jour, j'espère réaliser l'un de tes rêves.

Puisse Dieu, tout puissant, te prêter longue vie, santé et bonheur.

J’espère que tu es fière de moi.

A mon très cher père Professeur RACHID AHMED EL TIJANI

En témoignage de l’amour, l’affection et le soutien que tu m’as offerts depuis ma

naissance. Pour toutes tous les sacrifices auxquels tu as consenti pour que j’aie la

meilleure vie et éducation.

Tu as toujours été là pour moi, à me soutenir et m’encourager.

Tu es pour moi le symbole de l’homme combattant, persévérant, qui s’est dévoué

pour sa famille. Tu es pour moi l’exemple à suivre par tes qualités humaines, ta

persévérance et perfectionnisme.

Ce travail est ton œuvre, c’est le témoignage des années de sacrifices, de

sollicitudes, d’encouragements et de prières. Aucune dédicace ne saurait exprimer

mes respects, ma reconnaissance et mon profond amour.

Puisse Dieu vous préserver et vous procurer santé bonheur et longue vie.

A mes chers frères ABDERRAHMAN, ADAM et AYOUB

Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce que je ressens

pour vous. Je ne cesse de remémorer tous les bons moments et aventures passés

ensemble.

A ma très chère OUMAYMA

Aucune dédicace ne pourrait exprimer la profondeur de mes sentiments et l’estime

que j’ai pour toi. Tu es un ange dans ma vie.

Ce travail n’aurait pu voir le jour sans ton aide, tes encouragements, ton soutien,

et ton amour. Tu as toujours été là, disponible pour m’orienter et me conseiller en

cas de besoin, Je t’en serai toujours reconnaissant.

Merci pour ta patience, ta gentillesse, ta tendresse, et ton grand cœur. Ta

présence illumine ma vie et ton sourire et joie de vivre éclairent mon chemin.

Sache que tu me manques beaucoup ma MIMI, être loin de toi n’est pas facile

mais notre amour est plus fort que cette distance qui nous sépare.

Je te dédie ce travail en témoignage de mon amour et affection les plus sincères et

J’espère que dans un avenir très proche on pourra enfin se rassembler.

Que Dieu, tout puissant, nous prête longue vie, santé réussite, bonheur et que

nos rêves se réalisent.

A mes oncles et mes tantes

Sachez que des mots simples ne sauraient à eux seuls prouver le grand amour et

l’immense affection que je porte pour vous.

Que ce travail soit un témoignage de ma gratitude et de toute l’affection que je

vous porte.

A mes cousins et cousines

Je vous dédie cette thèse en souvenirs de tous les bons moments qu’on a passé

ensemble et vous souhaite tout le bonheur du monde qu’ALLAH vous protège.

A mes amis et amies :

Amine, Zakaria, Yassine, Soukaina, Jihane, Rihab, Hounaida, Samia, Manelle,

Rim, Omar, Nour el houda, Siham, Fadwa, Amal, Othman, Sarra, Hassan …

Vous êtes pour moi plus que des amis. Nous avons passé d’agréables moments et

j’espère que cela durera pour toujours.

Je vous dédie ce travail en témoignage de mon affection et de mon amitié et je

vous souhaite un avenir des plus brillants.

A toute personne qui m’est chère et que j’ai involontairement omis de citer qu’elle

me pardonne

A toute personne qui a contribué de près ou de loin à l’élaboration de ce travail.

Que cette thèse qui vous est dédiée soit le gage de mes profonds sentiments de

A notre maître et presidente de jury

Madame le professeur NAZIH Mona

Professeur d’hématologie C.T.S- H.M.I.M.V-RABAT

Je suis profondément touché par la gentillesse et la spontanéité de votre accueil.

Vous nous faîtes un grand honneur en acceptant de présider le jury de cette

thèse.

Votre culture, votre compétence professionnelle incontestable ainsi que vos

qualités humaines vous valent l’admiration et le respect de tous.

Veuillez, cher maître, trouver dans ce modeste travail le témoignage de notre

A notre Maître et rapporteur de thèse

Monsieur le Professeur MASRAR Azlarab

Professeur d’Hématologie Biologique à la faculté de médecine et de Pharmacie de

Rabat, Chef de service du laboratoire central d’Hématologie

de l’hôpital Ibn Sina,

Vous m’avez accordé un grand honneur en me confiant la réalisation de ce

travail.

Je suis impressionné par vos grandes qualités humaines et le meilleur accueil que

vous m’avez toujours réservé malgré vos obligations professionnelles. Votre

dévouement au travail et votre dynamisme demeureront pour moi le meilleur

exemple.

Je vous suis très reconnaissant pour votre aide, votre investissement, et vos

conseils lors de la réalisation de ce travail, pour votre patience, sympathie,

modestie, et l’accueil chaleureux que vous avez manifeste à notre égard.

Veuillez trouver, cher professeur, dans ce travail le témoignage de ma profonde

A notre Maître et juge de thèse

Madame le professeur BENKIRANE Souad

Professeur d’Hématologie Biologique à la faculté de médecine

et de pharmacie de Rabat

Vous avez accepté avec grande amabilité d’apporter un regard critique et de

siéger parmi le jury de cette thèse.

Je suis très reconnaissant de la spontanéité avec laquelle vous avez accepté

d’apporter un regard critique et de siéger parmi le jury de cette thèse, ainsi que

pour l’intérêt que vous avez manifesté à son égard

Nous avons été touchés par la cordialité de votre accueil.

Vos qualités humaines et professionnelles jointes à votre compétence sont pour

nous un exemple à suivre.

Veuillez trouver ici le témoignage de notre grande estime et de notre sincère

reconnaissance.

A notre Maître et juge de thèse

Monsieur le professeur JEAIDI Anass

Professeur d’Hématologie Biologique, C.T.S- H.M.I.M.V-RABAT

Je vous remercie de m'avoir honoré par votre présence.

Vous nous faites l’honneur d’apporter votre expérience à la critique de ce travail

en siégeant dans notre jury de thèse. Je tiens à vous exprimer ma profonde

reconnaissance.

Veuillez accepter, chère maître, dans ce travail l’assurance de mon estime et mon

profond respect.

LISTE

Abréviations

AA : Amylose à protéine sérique amyloïde A

AApoA1 : Amylose à Apolipoprotéine 1

ACFA : Arythmie complète par fibrillation atriale

AGel : Amylose à Gelsoline.

AL : Amylose à chaines légères d’immunoglobuline

ALAT : Alanine aminotransférase

ALECT2 : Amylose à Leukocyte chemotactic factor 2 ASAT : Aspartame aminotransférase

ATTR : Amylose à Transthyrétine

Aβ2m : Amylose à β2-microglobuline

BGSA : Biopsie des Glandes Salivaires Accessoires

BMDex : Association bortézomib +Melphalan + Dexaméthasone

CAA : Angiopathie amyloïde cérébrale

CL : Chaines légères

CRP : Protéine C réactive

CTnT : Cardiaque Troponine T

DA : Dépôts amyloïde / dépôts d’amylose

DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé

dFLC : Différence de concentration des chaînes libres sériques

ECG : Electrocardiogramme

IF : Immunofluorescence

IL-1 / -6 : Interleukine-1 / -6

IMC : Indice de Masse Corporelle

IRM : Imagerie par résonance magnétique

M-Dex : Association Melphalan + Dexaméthasone

MGUS : Gammapathie monoclonale de signification indéterminée

MM : Myeloma multiple

NFS : Numération de la formule sanguine

NT-proBNP : N-terminal pro Brain natriuretic peptide NYHA : New York Heart Association

PTH : Parathormone

RC : Réponse complète

RP : Réponse partielle

SAA : Protéine sérique amyloïde A

SAP : Composant sérique amyloïde P

SSC : Syndrome du canal carpien

TCA : Temps de céphaline activée

TDM : Tomodensitométrie

TNFα : Facteur de nécrose tumorale alpha

TP : Taux de prothrombine

LISTE

Liste des figures

Figure 1: Historique de L’Amylose ... 7 Figure 2: Les étapes de la maladie ... 14 Figure 3: la structure spatiale beta plissé de la protéine. ... 14 Figure 4: Synthèse et repliements des protéines : (A)- Schéma général de la synthèse des

protéines : transcription de l’ADN en ARN messager (ARNm), puis traduction de l’ARNm en séquence d’acides aminés choisis parmi les 20 existants, classés ici selon leurs propriétés physico- chimiques (diagramme de Venn). (B)- Du fait de la nature chimique des acides aminés et les interactions en résultant, la protéine se replie dans l’espace. Cette forme 3d repliée se divise en quatre niveaux de structure : (a) primaire, (b) secondaire, (c) tertiaire et enfin (d) quaternaire. ... 16

Figure 5: Microscopie électronique. Les fibrilles amyloïdes sont droites enchevêtrées,

mais non branchées, rappelant l’aspect d’un paquet d’épingles. x13000 ... 23

Figure 6: structure des fibrilles amyloïde : (a) Image en microscope électronique de fibres

du peptide β amyloïde; (b) Représentation d’une fibre amyloïde composé de 4 protofilaments torsadés12; (c) Représentation de la structure en feuillet β twisté ... 23

Figure 7: structure de la fibrille à six protofilaments ... 24 Figure 8: Mécanismes généraux des amyloses [24]. Le précurseur protéique est l’objet de

modifications quantitatives ou qualitatives dans un contexte pathologique variable (inflammation, prolifération cellulaire, vieillissement), et change de conformation spatiale. Certains composés, de conformation intermédiaire entre la protéine native et la forme dénaturée, ont une structure instable propice à l’auto-agrégation. Au cours de ce phénomène apparaissent des agrégats de taille variable, du dimère au macro-agrégat qu’est la fibrille amyloïde. L’agrégat responsable de la toxicité cellulaire n’est pas identifié avec certitude. Les différentes structures peuvent être reconnues par des anticorps spécifiques de chaque étape [62] : certains anticorps reconnaissent d’ailleurs des épitopes communs à des

Figure 9: Etapes de la fibrillation par nucléation ... 28 Figure 10: Mécanismes de formation de fibrilles amyloïdes: Mécanismes possibles de

formation de noyau à partir d'une protéine globulaire ou intrinsèquement désordonnée (IDP). Les cases verticales font référence aux différentes étapes du processus de formation des fibrilles amyloïdes. Différents modèles d'agrégation sont présentés horizontalement, notamment la polymérisation nucléée (flèches marron), la conversion de conformation nucléée (flèches bleues) et l'agrégation de type natif (flèches vertes). Le cadre vertical de droite fait référence à des processus secondaires, tels que la nucléation secondaire (en haut) et la fragmentation des fibrilles (en bas) ... 29

Figure 11: Représentation schématique des différentes voies de formation des fibres

amyloïdes ... 30

Figure 12: Vue 3D d’un pentamère du composant amyloide P (SAP) ... 34 Figure 13: Mécanisme de formation des dépôts d’amylose AL ... 39 Figure 14: Exemple de mécanisme d'amylose AA secondaire à la PR. La PR commence

par une synovite articulaire et la protéine amyloïde A sérique (SAA) est synthétisée dans le foie, principalement à la suite d'une stimulation par des cytokines pro-inflammatoires. Les facteurs génétiques tels que le génotype de l'allèle SAA 1.3 constituent un facteur de risque pour l'amylose. Les fibrilles amyloïdes se déposent dans les tissus de divers organes, entraînant leur défaillance. (SAA1.3: un des polymorphismes du gène SAA1)... 40

Figure 15: Amylose rénale vasculaire. Micrographie légère montrant une amylose rénale

limitée au système vasculaire. Un matériau de coloration rose amorphe s'est infiltré dans les parois de plusieurs vaisseaux sanguins (flèches), tandis que le glomérule unique de cette section semble épargné. (Helmut Rennke, MD 2013) ... 48

Figure 16: Amylose tubulaire rénale. Dépôt marqué dans les membranes basales tubulaires

en microscopie optique (flèches à gauche). Les dépôts amyloïdes présentent une biréfringence verte sous une lumière polarisée avec coloration rouge Congo (droite). (Helmut Rennke, MD 2013.) ... 48

Figure 17: Atteinte cardiaque à l’ECG, avec microvoltage dans les dérivations

périphériques et aspect de pseudo-nécrose en V1, V2 ... 53

Figure 18: Mains pseudorhumatoïdes de face amylose AL. ... 63 Figure 19: Mains pseudorhumatoïdes de profil amylose AL ... 63

Figure 20: Signe de l’épaulette. ... 64 Figure 21: Radiographie de main amylose bêta2-microglobulinique. ... 67 Figure 22 : Radiographie de profil du rachis cervical amylose bêta2-microglobulinique... 68 Figure 23: Purpura périorbitaire lors d’une amylose systémique immunoglobulinémique.

[Collection Cuny-Truchet] ... 70

Figure 24: Purpura de la région anale d’une amylose systémique AL. ... 70 Figure 25: Purpura après traumatisme minime lors d’une amylose systémique AL . ... 70 Figure 26: Nodules cireux du visage lors d’une amylose systémique AL. ... 71 Figure 27: Atteinte cutané de l’amylose. Chez cette patiente atteint d'amylose AL, des

dépôts amyloïdes sont visibles sous le nez, autour des lèvres et sur les paupières. Ces lésions sont cireuses et surélevées et présentent un caractère hémorragique. Cette patiente avait également une polyarthrite amyloïde grave et avait finalement développé une dyscrasie maligne des plasmocytes. [2017 American College of Rheumatology] ... 71

Figure 28: Lésions pseudo-condylomateuses lors d’une amylose systémique AL ... 72 Figure 29: Coexistence de xanthomes plans normo-lipidiques lors d’une amylose

systémique AL. ... 73

Figure 30: Alopécie diffuse lors d’une amylose systémique AL ... 74 Figure 31: Macroglossie avec nodules déformants.(profil et face) ... 75 Figure 32: TDM thoracique montrant une amylose nodulaire multiple AL associée à une

gammapathie monoclonale sérique IgGκ de taux faible. La technique de PCR sur le tissu pulmonaire congelé n’a pas permis de détecter de population lymphocytaire B clonale. La biopsie médullaire n’a pas mis en évidence de dyscrasie plasmocytaire. Il n’existait pas d’atteinte amyloïde systémique à l’exploration clinique, biologique, et par imagerie (et notamment il n’y avait pas d’amylose cardiaque) ... 78

Figure 33: technique d’aspiration de graisse sous cutanée abdominale. ... 85 Figure 34: biopsie des glandes salivaires accessoires (3 GSA) ... 86 Figure 35: Coloration par le rouge Congo. Glomérule avec dépôts congophiles dans les

Figure 37: Biopsie de glandes salivaires accessoires. Coloration par le rouge Congo DA

présentent un caractère biréfringent, jaune-vert en lumière polarisée. (cliché du professeur P. Callard, hôpital Tenon). ... 88

Figure 38: Microscopie électronique. Les fibrilles amyloïdes sont droites enchevêtrées,

mais non branchées, rappelant l’aspect d’un paquet d’épingles. x13000 ... 88

Figure 39: (A). Technique de Wright : disparition de la coloration par le rouge Congo

correspondant à une amylose permanganate sensible comme peut l’être l’amylose AA. x250. (B).Technique de Wright : persistance de la coloration par le rouge Congo correspondant à une amylose permanganate résistante comme peut l’être une amylose AL. x250 ... 90

Figure 40: mécanisme de l’immunofluorescence: (A) direct. (B) indirect. ... 91 Figure 41: Immunofluorescence indirecte. Le composant P est détecté sur les dépôts

amyloïdes quelle que soit la protéine amyloïdogène. x250. ... 92

Figure 42: Immunoperoxydase. Fixation de l’anticorps anti-transthyrétine caractérisant

l’amylose TTR. x250. ... 93

Figure 43: Liste des anticorps à tester pour la caractérisation des dépôts amyloïdes ... 93 Figure 44: A. Coloration par le rouge Congo. Glande salivaire congelée sur laquelle les

dépôts congophiles sont présents sur une artériole. x 400. B. Coloration par le rouge Congo vue en lumière polarisée. Biréfringence jaune-vert sur l’artériole de la glande salivaire. x400. C. Coloration par le rouge Congo. Dépôts congophiles segmentaires le long des membranes basales des acini des glandes salivaires. x400. D. Immunofluorescence directe. Le sérum anti-lambda est fixé le long des membranes basales des acini des glandes salivaires. x 400 ... 94

Figure 45: Algorithme pour le diagnostic et le typage des amyloses. ... 98 Figure 46: Vue antérieure d’une scintigraphie au SAP marqué à l’iode 123 montrant les

dépôts amyloïdes dans le foie, la rate et les reins chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde compliquée d'une amylose AA. ... 104

Figure 47: Échocardiographie d'une amylose cardiaque. (a). Épaississement diffus

touchant les parois myocardiques, les valves atrio-ventriculaires, le septum atrial; aspect scintillant du septum inter-ventriculaire, contraste spontané intra-cavitaire, aspect «petits ventricules–grosses oreillettes». (b).Épanchement péricardique associé à une hypertrophie concentrique, devant faire évoquer une amylose cardiaque ... 106

Figure 48: Imageries typiques Caractéristiques de l'amylose cardiaque. (a) Un

électrocardiogramme qui montre un microvoltage (flèche noire). (b) Une image classique en écho 2D montrant une hypertrophie sévère du ventricule gauche (avec une augmentation marquée de l'épaisseur du septum interventriculaire (IVS) (flèche blanche). (c) Anomalies sévères de la fonction systolique analysée par 2D-strain, prédominant sur les segments basaux (apical sparing) (flèche blanche en pointillé). (d) Scan ATTR avec absorption cardiaque importante (flèche jaune). Comme il s'agit d'un traceur osseux, notez l'absorption dans l'épaule due à l'arthrite (flèche rouge). (e) Sous-endocardique diffus absorption de gadolinium sur une IRM cardiaque qui est une caractéristique de l'amylose cardiaque (flèche blanche avec tête pleine) ... 107

Figure 49: IRM d’une amylose cardiaque ... 108 Figure 50 : Vues antérieure et postérieure d’une scintigraphie au 99mTc-HDP (A) et d’une scintigraphie au 123I-SAP (B). La fixation myocardique identifiée sur la scintigraphie osseuse n’est pas visible sur la scintigraphie au SAP marqué. Les deux examens montrent une hyperfixation des grosses articulations. Les prises de contraste thyroïdiennes et gastriques sont physiologiques avec la scintigraphie au SAP ... 111

Figure 51: Suivi du taux de NT-proBNP, chez un patient de 42 ans avec une amylose

cardiaque sévère entre 2008 et 2011 sous traitement ... 114

Figure 52: Suivi des chaînes légères libres chez un patient de 42 ans avec une amylose

cardiaque sévère entre 2008 et 2011, rémission complète avec normalisation du taux de la chaîne légère monoclonale sous traitement ... 118

Figure 53: Courbes de survie en fonction des différentes réponses hématologiques ... 125 Figure 54: Chronologie des traitements pour l'amylose AL ... 130 Figure 55. Attitude thérapeutique consensuelle pour le traitement de l’amylose ... 137 Figure 56: Les différentes stratégies thérapeutiques pour l’ATTR ... 142 Figure 57: Proposition de prise en charge des patients atteint d’amylose à TTR ... 142 Figure 58: Régression des dépôts amyloïdes hépatiques AA démontrée sur une

Figure 59: Deux pentamères SAP réticulés par cinq molécules CPHPC via les sites de

liaison au calcium situés dans la face B de la protéine. La structure de la CPHPC est montrée dans l'encadré à droite ... 164

Figure 60: Effet de Miridesap suivi de Dezamizumab sur la charge amyloïde. (A) Vues

antérieures de la scintigraphie par scintigraphie au composant amyloïde sérique (SAP) radiomarquée pour rechercher l'amyloïde chez le sujet 014 avec une amylose systémique à chaîne légère d'immunoglobuline (AL). Les images présentées concernent avant le traitement (à gauche), 42 jours après la première dose de dezamizumab (centre) et 42 jours après la deuxième dose de dezamizumab (à droite). (B) Vues postérieures de scintigraphie au SAP radiomarqué pour l'amyloïde chez le sujet 017 avec une amyloïdose héréditaire systémique du fibrinogène A α chaîne (AFib). Les images présentées sont avant le traitement (à gauche) et 42 jours après le traitement au dezamizumab (à droite)... 166

Liste des tableaux

Tableau 1: Nomenclature et classification des amyloses 2018 ... 10 Tableau 2: Bilan d’extension en cas d’amylose histologiquement prouvée ... 102 Tableau 3: Stades Mayo et Mayo revisé : Score pronostique d’atteinte cardiaque au cours

de l’amylose AL. cTn : troponine cardiaque; dFLC : différence entre la chaîne légère libre circulante impliquée (amyloïdogène) et non impliquée; DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé; NT-proBNP : N-terminal pro b-type natriuretic peptide ... 113

Tableau 4: les stades de l’atteinte renale. DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé ... 114 Tableau 5: Classification clinique de l'atteinte vitréenne. ... 121 Tableau 6: Critères actuels de progression hématologique dans l’amylose AL . ... 124 Tableau 7: Critères actuels de réponse hématologique dans l’amylose AL ... 125 Tableau 8: Critères actuels de réponse d’organe dans l’amylose AL ... 126 Tableau 9: Critères actuels de progression d’organe dans l’amylose AL ... 127 Tableau 10: NYHA Classification- Les étapes de l’insuffisance cardiaque... 127 Tableau 11: Stades cliniques de l’ATTR selon Coutinho et coll ... 141 Tableau 12: Traitement de la douleur des neuropathies amyloïdes héréditaires ... 149 Tableau 13: traitement de la neuropathie végétative ... 150 Tableau 14: Exemples de traitements pour les troubles les plus sous-jacents les plus

fréqument associés à l'amylose AA ... 151

Tableau 15: Exemples de moyens thérapeutiques utilisé dans l’amylose AA. ... 157 Tableau 16: atteinte d’organe et evolution des patients atteints d’amylose AL selon. ... 169

I. INTRODUCTION ...1 II. HISTORIQUE ...4 III. CLASSIFICATION ...8 IV. PHYSIOPATHOLOGIE ... 12

A. Généralités ... 15 B. Composition biochimique de la substance amyloïde ... 16 C. Anomalies des protéines amyloïdes ... 17 1- Précurseurs protéiques ... 17 1.1- Structure ... 17 1.2- Modifications quantitatives ... 18 1.3- Polymorphisme ... 19 1.4- Mutations ... 20 1.5- Stress oxydatif et modifications post-traductionnelles ... 21 2- Fibrilles amyloïdes ... 22 2.1- Structure des fibrilles ... 22 2.2- Fibrillogenèse ... 24 a- Thermodynamique ... 24 b- Rôle de la conformation spatiale ... 26 c- Agrégation à partir d’un nucléus ... 27

1- Le facteur stimulant la formation de l’amylose AEF (amyloid enhancing factor) ... 33 2- Le composant amyloïde P ... 33 3- L’apolipoprotéine E ... 34 4- Les glycosaminoglycanes (GAGs) ... 35 E. Toxicité de l’amylose ... 35

V. PRINCIPAUX TYPES D’AMYLOSE ... 37

A. Amylose AL ... 38 B. Amylose AA ... 39 C. Amyloses familiales ... 42 D. Amylose systémique sénile ... 43 E. Amylose à β2-microglobuline ... 44

VI. PRESENTATIONS CLINIQUES ... 45

A. Manifestations rénales ... 46 1- Dépôts glomérulaires ... 47 2- Dépôts amyloïdes vasculaires et tubulaires ... 47 3- Glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) ... 49 B. Manifestations cardiaques... 49 1- Les manifestations générales ... 50 1.1. Signes d’Insuffisances cardiaques ... 50 1.2. Atteinte des petits vaisseaux ... 50 1.3. Syncope et mort subite ... 50 1.4. Atteinte du système de conduction ... 51 1.5. Atteinte péricardique ... 51

1.6. Thromboembolie et accident vasculaire cérébral ... 51 2. Examen physique ... 52 3. Electrocardiogramme ... 53 C. Manifestations gastro-intestinales ... 54 1. Amylose dans le tractus gastro-intestinal ... 54 2 Amylose secondaire à une maladie inflammatoire intestinale ... 55 D. Amylose hépatique ... 56 E. Manifestations neurologiques ... 57 1. Neuropathie périphérique et autonome ... 57 2. Atteinte dysautonomique ... 57 2. Atteinte du système nerveux central (SNC) ... 58 3 AVC ischémique ... 59 F. Manifestations hématologiques ... 59 1- Déficit en facteur de coagulation ... 59 1.1- Facteur X ... 59 1.2- Autres facteur de coagulation ... 61 2- Hyperfibrinolyse ... 61 3- Dysfonctionnement plaquettaire. ... 61 G- Manifestations ostéoarticulaires des amyloses ... 62 1. Amylose AL ... 62

1.4. Atteinte osseuse ... 65 2. Amylose à bêta2-microglobuline ... 65 2.1. Syndromes canalaires ... 66 2.2. Arthralgies chroniques ... 66 2.3. Arthropathies chroniques destructrice ... 66 a. Arthropathie des membres ... 67 b. Spondylarthropathie destructrice ... 68 3. Amylose de la transthyrétine (ATTR) ... 69 3.1. Forme génétique... 69 3.2. Forme sénile... 69 H. Manifestations cutanées... 69 1. Amylose AL ... 69 2. Les amyloses cutanées réactionnelles ... 75 3. l’Amylose à bêta 2 microglobuline ... 75 4.Amylose hérédofamiliale ... 76 I. L’atteinte pulmonaire ... 76 1. Amylose trachéo-bronchique ... 77 2. Amylose parenchymateuse ... 77 2.1. Nodulaire ... 77 2.2 Interstitielle diffuse ... 78 3. Amylose artérielle pulmonaire patente ... 79 4. Amylose hilaire et médiastinale ... 80 5. Amylose pleurale ... 81

J. Manifestations oculaires ... 81 K. Autres ... 82

VII. DIAGNOSTIC DES AMYLOSES ... 83

A. Diagnostic anatomopathologique ... 84 B. Typage des amyloses ... 89 1- Méthodes non immunologiques ... 89 2- Typage par immunomarquage ... 90 3- Typage par protéomique ... 95 4- Etude génétique ... 97 5- Techniques à venir ... 97

VIII. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ... 99

A. Maladie des dépôts de chaînes lourdes ou légères d’immunoglobuline ... 100 B. Cardiopathie hypertrophique ... 100

IX. EVALUATION PRONOSTIC DES ATTEINTES D’ORGANES ... 101

A- La scintigraphie au composant P marqué ... 103 B. La cardiopathie amyloïde ... 104 1. Electrocardiogramme ... 104 2. Echocardiographie ... 105 3. Imagerie par résonance magnétique (IRM) ... 108 4. Imagerie nucléaire ... 109

C. Les biomarqueurs de l’Amylose AL ... 111 1. Les biomarqueurs témoins de la progression hématologique de l’amylose AL ... 112 2. Les biomarqueurs témoins de la réponse d’organe au cours de l’amylose AL... 112 2.1. Cardiaques ... 112 2.2. Rénales ... 114 2.3. Hépatiques ... 114 D. La néphropathie amyloïde ... 115 E. Hémopathies sous-jacentes ... 116 F- la translocation t ... 118 G. Biomarqueurs pronostiques de l’amylose à transthyrétine ... 119 H. Evaluation neurologique ... 120 I. Evaluation ophtalmologique ... 120

X. ATTITUDE THERAPEUTIQUE ... 122

A. Amylose AL ... 123 1-Définition de la réponse et de la progression du traitement ... 124 1.1- Hématologique ... 124 1.2- Réponse d’organes ... 126 2 - Traitement spécifique ... 127 2.1- Chimiothérapies conventionnelles ... 128 2.2 Traitement intensif avec autogreffe de cellules souches ... 129 2.3 Nouveaux traitements de l'amylose AL ... 130 a) Traitements immuno-modulateurs ... 130 b) Inhibiteurs du protéasome ... 132

c) Daratumumab ... 135 d) Des anticorps... 135 e) Venetoclax ... 135 2.4. Options thérapeutiques pour les patients réfractaires ou en rechute ... 136 2.5 : Hemopathies sous-jacentes ... 138 3- Traitement de soutien ... 138 4- Traitements en cours de développement ... 140 B. Amylose ATTR ... 141 1- La transplantation hépatique ... 143 2- Contrôle de la synthèse du précurseur ... 143 2.1. Les oligonucléotides antisens (ASOs)... 144 2.2. L’ARN interférent (Small Interfering RNA : siRNA) ... 144 3- Stabilisation de la structure tridimensionnelle de la transthyrétine ... 145 3.1-Tafamidis ... 145 3.2 : diflunisal ... 146 3.3 L’epigallocatechin gallate : EGCG ... 146 4- Inhibition des dépôts d’amylose ... 147 5- Traitement des atteintes viscérales ... 148 5.1-Cardiaque ... 148 5.2-Rénale ... 149

6.2 Troubles trophiques ... 149 6.3- Neuropathie motrice: Kinésithérapie; Orthèses; Ergothérapie; Autorééducation 150 6.4- Neuropathie végétative ... 150 C. Amylose AA ... 150 1. Traitement symptomatique ... 154 2- Thérapies ciblées ... 155 D. Amylose Aβ2M ... 158 1- Hémodialyse ... 159 2- Dialyse péritonéale ... 161 3- Autres thérapies... 161 E. Amylose ATTR-wt (sénile)... 163 F. Nouveaux Traitements ... 163 XI. EVOLUTION ... 167 A-Amylose AL ... 168 B-Amylose ATTR ... 169 C-Amylose AA ... 170 XII. CONCLUSION ... 171 RESUMES ... 174 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 178

Les amyloses sont des maladies rares qui appartiennent aux maladies de surcharge mais également aux maladies du repliement protéique.

Elles sont définies par une accumulation extracellulaire de protéines fibrillaires insolubles, se déposant dans les tissus et entravant leur fonctionnement. Elles résultent de la capacité de certaines protéines à adopter une structure tertiaire instable, entrainant leur polymérisation en fibrilles insolubles puis leur accumulation dans l’espace interstitiel des différents tissus de l’organisme [1].

Les mécanismes conduisant à la formation des fibrilles amyloïdes sont variables:  La synthèse d'une chaîne légère monoclonale d'immunoglobuline capable de

former des fibrilles dans les amyloses AL.

 L’augmentation du taux de la protéine sérique amyloïde A (SAA) du fait d'une inflammation chronique dans les amyloses AA.

 La mutation du gène de certaines protéines dans les amyloses héréditaires. L'augmentation progressive de ces dépôts va perturber le fonctionnement normal des organes touchés, donnant, suivant les cas, une cardiopathie restrictive, un syndrome néphrotique, une atteinte digestive, hépatique, neurologique, articulaire, musculaire ou cutanée. Elles peuvent évoluer jusqu'à la destruction des organes atteints, mettant souvent en jeu le pronostic vital du patient.

Du fait du grand nombre d'organes pouvant être le siège de dépôts, la présentation clinique et le pronostic des amyloses systémiques sont extrêmement variables [2]. Il importe donc de dépister tôt pour une prise en charge précoce et adaptée.

Dans les 10 dernières années, des progrès importants ont été réalisés dans la prise en charge des amyloses. Ces progrès ont concerné les méthodes de diagnostic et du typage, l’évaluation, le pronostic et surtout le traitement des types d’amylose les plus fréquents.

Nous nous intéressons dans ce travail aux aspects physiopathologiques, diagnostiques et thérapeutiques des Amyloses les plus fréquentes, en soulignant la place d’un diagnostic et d’une prise en charge multidisciplinaire rapide pour éviter au maximum les complications de la maladie et avoir un meilleur pronostic.

Les dépôts amyloïdes (DA) sont reconnus et décrits depuis longtemps par des histologistes et des anatomo-pathologistes. L’histoire ancienne de l’amylose remonte au XVII ͤ siècle par les premières descriptions autopsiques macroscopiques

compatibles, mentionnant au fil d’autopsies une infiltration des organes par une substance « lardacée » ou « cireuse » [3].

En 1974, lors du Deuxième Symposium international consacré à l’amylose, à Helsinki, un comité a été chargé d’uniformiser la nomenclature et de proposer une classification des différents types d’amylose [4].

La classification actuelle des différentes formes d’amylose est fondée sur la nature du précurseur plasmatique des fibrilles amyloïdes [12]. Les différentes variétés d’amylose sont nommées suivant la nature de la protéine impliquée qui elle-même sera désignée par le préfixe A (pour amylose) et un suffixe spécifique (ex. la protéine amyloïde dérivée de la β2-microglobuline (β2-M) est désignée Aβ2-M). Par extension, la variété d’amylose correspondante est désignée de la même manière. Ainsi, la protéine amyloïde dérivée des chaînes légères d’immunoglobulines est désignée AL, et l’amylose constituée de ces chaînes « amylose AL » ; de même pour les protéines ATTR dérivées de la transthyrétine, l’amylose correspondante est nommée « amylose à transthyrétine (ATTR) » [13].

À ce jour, 36 protéines différentes ont été reconnues comme agent causal d’amylose [14]. Le Tableau 1 liste les principaux types d’amylose.

En fait, les quatre types d’amylose les plus fréquemment identifiés sont : l’amylose immunoglobulinique (AL), l’amylose réactionnelle ou secondaire (AA), l’amylose sénile et l’amylose des dialysés (A-bêta2microglobuline). Les amyloses génétiques sont plus rares (environ 4 % des cas), la plus fréquente est l’amylose à transthyrétine [15]. Parmi les formes génétiques systémiques sont incluses également l’amylose à apolipoprotéines [16,17], l’amylose à chaîne alpha du fibrinogène [18], l’amylose à lysozyme [19,20], l’amylose à Gelsoline [21] et l’amylose à Cystatine C [22].

Tableau 1: Nomenclature et classification des amyloses 2018 [14]. Protéine

Amyloïde Précurseur Diffusion

Héréditaire

ou acquise Les organes cibles

AL chaîne légère d’Ig (κ, λ) S, L A, H Tous les organes généralement sauf le SNC

AH chaîne lourde d’IgG (γ) S, L A Tous les organes sauf le SNC

AA Apo SAA S A Tous les organes sauf le SNC

ATTR transthyrétine normale S A Cœur principalement chez les hommes, ligaments et gaines synoviales

transthyrétine mutée S H SNP, SNA, coeur, oeil, leptoméningues

Aβ2M β2-microglobuline normale S A système musculo-squelettique β2-microglobuline mutée S H SNA

AApoAI Apolipoprotein A I mutée S H Cœur, foie, reins, SNP, testicule, larynx (variants terminaux), peau (variants C-terminaux)

AApoAII Apolipoproteine AII mutée S H Rein

AApoAIV Apolipoprotein A IV normale S A Rein médullaire et systémique

AApoCII Apolipoproteine C II mutée S H Rein

AApoCIII Apolipoproteine CIII mutée S H Rein

AGel Gelsoline, mutations S H SNP, cornée

ALys Lysozyme mutée S H Rein

ALect2 Leukocyte chemotactic factor-2 S A principalement les reins

AFib Chaîne α du fibrinogène mutée S H principalement les reins

ACys Cystatine C mutée S H SNP, peau

ABri ABriPP mutée S H SNC

ADan* ADanPP mutée L H SNC

Aβ Précurseur de la protéine Aβ , type sauvage

L A SNC Précurseur de la protéine Aβ

mutée

L H SNC

AzSyn α -Synuclein L A SNC

ATau Tau L A SNC

APrP Protéine prion type sauvage L A encéphalopathie spongiforme (insomnie fatal familiale), maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD) Protéine prion mutée L H maladie de Creutzfeldt-Jakob, Syndrome de

Gilles de la Tourette, encéphalopathie spongiforme

Protéine prion mutée S H SNP

ACal (Pro)calcitonine L A associée au cancer médullaire de la thyroïde

AIAPP polypeptide amyloïde des îlots **

L A îlots de Langerhans du diabète de type2, insulinome

AANF facteur atrial natriurétique L A Amylose auriculaire isolée (cœur)

APro Prolactine L A Prolactinome hypophysaire,hypophyse sénile

Alns Insuline L A Iatrogène, injection locale

ASPC*** Lung surfactant protéine L A Poumon

AGal7 Galectine 7 L A Peau

ACor Corneodesmosine L A Épithéliums cornifiés, follicules pileux

AMed Lactadhérine L A Média aortique

S : amylose systémique ; L : amylose localisée ; SNC : système nerveux central ; SNP : système nerveux périphérique ; SNA : système nerveux autonome ; CJD : maladie de Creutzfeldt-Jakob ; GSS : syndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker ; GTD : syndrome de Gilles de la Tourette

"Les protéines sont énumérées, lorsque cela est possible, en fonction de leur relation. Ainsi, les apolipoprotéines sont regroupées ensemble, de même que les hormones polypeptidiques. * ADan est le produit du même gène que ABri.

** Aussi appelé amylin.

*** Non prouvé par l'analyse de la séquence d'acides aminés. **** Séquence complète d'acides aminés à établir.