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Nouveaux traitements de l'amylose AL :

Dans le document AMYLOSES : AVANCEES RECENTES (Page 178-184)

2 - Traitement spécifique:

2.3 Nouveaux traitements de l'amylose AL :

Le traitement de l’amylose a bénéficié des progrès thérapeutiques dans le myélome multiple, pathologie clonale plasmocytaire la plus fréquente, avec le développement de nouvelles molécules permettant une alternative pour les patients non répondeurs aux traitements de première ligne (figure 54).

Figure 54: Chronologie des traitements pour l'amylose AL [505]. a) Traitements immuno-modulateurs

 Thalidomide

Dans la première étude sur le traitement à la thalidomide contre l’amylose AL, 16 patients ont été traités et aucune réponse organique n’a été observée [506]. Dans une étude ultérieure, des réponses hématologiques ont été rapportées chez 48% des patients, dont 19% avaient des réponses hématologiques complètes, mais le traitement était mal toléré avec une toxicité fréquente [507]. La thalidomide a été associée au melphalan et à la dexaméthasone chez 22 patients, entraînant 8 réponses hématologiques et 4 réponses organiques [508]. La thalidomide a également été associée au cyclophosphamide et à la dexaméthasone, avec un taux de réponse hématologique de 74% et une réponse complète chez 21% des patients [509]. La survie globale médiane à partir du début du traitement était de 41 mois, la survie médiane sans progression de 32 mois et la mortalité liée au traitement de 3%. Les recommandations actuelles suggèrent de commencer la thalidomide à une dose ne dépassant pas 50 mg. La dose peut être augmentée si tolérée [510]

 Lénalidomide

La dose maximale tolérée est de 15 mg / jour, car le lénalidomide peut aggraver l'insuffisance cardiaque et augmenter le NTproBNP [511]. La toxicité et l'efficacité du lénalidomide en monothérapie ont été évaluées chez 23 patients, dont 13 avaient déjà été traités. En l'absence de réponse hématologique après 3 cycles, du dexaméthasone a été ajouté. Il y avait une activité limitée du lénalidomide en monothérapie, mais une activité significative de l'association avec la dexaméthasone [512]

L'association de melphalan et de prednisone à la lénalidomide (10 mg / jour) a été évaluée chez 25 patients; 92% des patients avaient une atteinte cardiaque et 36% répondaient aux critères de la maladie de stade III de la Mayo Clinic. Dix patients sont décédés au cours de l'étude, tous au cours des premiers mois de traitement en raison d'événements cardiaques aigus. La réponse hématologique globale était de 58% et la survie globale à un an était de 58% [513]. Ce schéma thérapeutique était toxique, inefficace et n’a pas modifié les résultats de survie des patients atteints d’une maladie cardiaque à risque élevé.

 Pomalidomide

Le pomalidomide a une activité chez les patients présentant une amylose AL retombée avec des réponses profondes (VGPR ou mieux), observés chez un tiers des patients. Dans un essai de phase 2, l'innocuité et l'efficacité de la pomalidomide et de la dexaméthasone ont été testées chez 28 patients préalablement exposés au bortézomib, à des alkylants et à d'autres médicaments immunomodulateurs. Quinze patients ont présenté des effets indésirables de grade 3/4, le plus souvent étant une rétention d'eau et une infection. Une réponse hématologique a été observée chez 68%

b) Inhibiteurs du protéasome

Les IP sont l’épine dorsale du traitement de la MM. Les plasmocytes à chaîne légère amyloïdes sont peut-être plus vulnérables au bortézomib que le myélome en raison de leur mécanisme d'action distinct [515].

 Bortézomib

Le bortézomib est le nouveau traitement le plus prometteur, il est efficace en monothérapie et encore plus puissant en association avec la dexaméthasone et les alkylants. Il permet l’obtention d’une réponse hématologique avec un délai court (1 - 2 mois) chez les patients avec une amylose AL en rechute ou réfractaire au traitement [516, 517]. Les schémas thérapeutiques à base de bortézomib sont devenus un élément standard du traitement initial de l'amylose AL dans la plupart des centres. En France, il est pour l’instant recommandé de l’ajouter au MDex chez les patients avec une atteinte cardiaque légère à modérée qui ne répondent pas assez rapidement au traitement. (Figure 55). Une étude sur 18 patients ayant reçu du bortézomib et de la dexaméthasone, 94% ont présenté une réponse hématologique (RC 44%). Le délai médian avant la réponse hématologique était d’environ 1 mois et le délai médian avant la réponse organique était de 4 mois. Les effets secondaires étaient gérables [518]. L'ajout de bortézomib au melphalan et à la prednisone a entraîné un taux plus élevé de réponses complètes, mais cela n'a entraîné aucun bénéfice en termes de survie [519]. Dans une phase 1 d'augmentation de dose de 31 patients AL rechuteurs, des doses de 1,6 mg / m2 une fois par semaine et de 1,3 mg / m2 deux fois par semaine ont été utilisées. Des réponses hématologiques sont survenues dans 50% des cas (RC 20%). Le délai médian avant la première réponse était de 1,2 mois. Le bortézomib une fois par semaine et deux fois par semaine semble être généralement bien toléré [520].

Les premiers résultats par Kastritis et al. semblent indiquer que le BMDex va devenir le nouveau standard en première ligne. En effet, l’association BMDex chez les patients avec une atteinte cardiaque de stade de la Mayo I, II et IIIa (avec NT proBNP

< 8500) fait mieux que le MDex en terme de pourcentage de réponse hématologique, de pourcentage de réponse complète et, pour la première fois dans ce type d’étude, de réponse cardiaque.

Une association de bortézomib (1,5 mg / m2 une fois par semaine), de cyclophosphamide (300 mg / m2 par voie orale toutes les semaines) et de dexaméthasone (40 mg par semaine) a été évaluée chez 70 patients. Le taux de réponse était de 94% (RC 71%). Le délai de réponse était de 2 mois et le traitement était bien toléré [521]. La même combinaison a été rapportée chez 230 patients traités au front avec l’association Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone (CyBorD). Dans l'ensemble, le taux de réponse hématologique était de 60%. Les réponses cardiaques et rénales étaient respectivement de 17 et 25%. Les patients stade III avec atteinte cardiaque de avancé avaient un taux de réponse plus faible (42%) et une survie globale médiane de 7 mois [522].

Cette stratégie thérapeutique a une bonne efficacité en particulier chez les patients avec une atteinte cardiaque stade III de la Mayo [523]. En France, pour cette catégorie de patients, ce schéma thérapeutique est donc actuellement indiqué en première intention même s'il reste malheureusement peu efficace sur la catégorie de patients avec le risque cardiaque le plus élevé (Stade IIIb, avec NT-proBNP > 8500) (fig20) [522]

Enfin, le bortezomib peut être utilisé en association avec l'autogreffe de cellules souches soit avant l’autogreffe [524] soit après comme traitement de consolidation [525]. La toxicité neurologique du bortezomib peut imposer son arrêt lorsqu’elle est trop sévère [150,526]. Les injections sous cutanées permettent de réduire cette toxicité sans diminuer l’efficacité du traitement [527].

complication cardiaques. Dans une étude de phase 1, le carfilzomib en monothérapie a été testé chez 12 patients atteints d’une amylose AL récidivante; 92% avaient déjà reçu du bortézomib. Dans l'ensemble, 78% ont obtenu une réponse hématologique et aucune réponse d'organe n'a été observée. Sept patients ont présenté au moins un effet indésirable (EI) de grade ≥ 3, y compris des complications cardiaques (4 patients), une fatigue, une diarrhée et des nausées. Il y a eu 3 complications cardiaques, possiblement liés au médicament [528].

 Ixazomib

L'ixazomib a démontré une efficacité étonnamment élevée avec une toxicité gérable et a reçu le titre de thérapie révolutionnaire par la Food and Drug Administration en 2014 pour le traitement des récidives de l'amylose AL. L'ixazomib a été testé dans une étude de phase 1 chez 27 patients amyloïdes AL en rechute avec une médiane de 3 traitements antérieurs. Les patients obtenant moins d’une réponse partielle après 3 cycles ont également reçu de la dexaméthasone à 40 mg. Chez les patients recevant 4 mg d'ixazomib, la dose globale, le taux de réponse était de 52%, ce qui était plus élevé chez les patients exposés à bortezomibnaive (100%) que chez ceux exposés au bortézomib (38%). Des réponses cardiaques et rénales ont été observées chez 50 et 18% des patients, respectivement. Les effets indésirables liés au médicament les plus fréquents étaient la diarrhée, les nausées, la fatigue, la thrombocytopénie, la neuropathie périphérique et la pyrexie. La thrombocytopénie, la diarrhée et les éruptions cutanées ont été associées à des effets indésirables de grade 3 liés au médicament [88]. Un essai de phase 3 comparant l'ixazomib et la dexaméthasone à un traitement standard sans IP est actuellement en cours (NCT01659658). Les résultats de l'essai associant cyclophosphamide et dexaméthasone pour le traitement de l'amylose AL récemment diagnostiquée sont attendus avec impatience (NCT03236792), de même que les résultats de l'essai d'entretien par ixazomib (NCT03618537).

c) Daratumumab

Le daratumumab a montré des réponses rapides et impressionnantes dans une série de cas de 25 patients AL préalablement traités, traités par le médicament pendant 12 mois (au même calendrier que celui utilisé habituellement pour le MM). Les patients avaient reçu une moyenne de 3 lignes de traitement antérieures. Le taux de réponse hématologique global était de 76% (RC 36%, VGPR 24%) et le délai médian avant réponse était d'un mois. Le traitement a été bien toléré, même chez 72% des patients présentant une atteinte cardiaque liée à la AL. Des réactions liées à la perfusion de grade 1-2 ont été observées chez 15 patients, mais aucune réaction de grade 3 ou 4 n'a été observée, ce qui suggère que ces réactions liées à la perfusion étaient moins fréquents chez les patients amyloïdes AL [530]. Lors du XVIe Symposium international sur l'amylose en 2018, les résultats d'une étude rétrospective de 41 patients amyloïdes en rechute ou réfractaires traités par un seul agent, le daratumumab [531] et un traitement d'association par le daratumumab [532] ont été rapportés. Après un suivi médian de 7,5 mois, le taux de réponse hématologique chez 30 patients était de 80%. Une réponse cardiaque a été observée chez 8 patients (33%) et une réponse rénale chez 6 patients (32%). La médiane de survie sans progression était de 16,2 mois et la médiane de survie globale n'a pas été atteinte [533].

d) Des anticorps

L’arrêt de l’essai PRONTO a récemment été annoncé car l’étude de phase 2b n’a pas atteint ses objectifs. L'étude de phase 3 VITAL a également été interrompue sur la base d'une analyse de futilité. Plusieurs essais d'utilisation d'anticorps dans l'amylose AL sont en cours (NCT01777243, NCT02245867). [505]

l'amylose AL. Dans un cas signalé par un patient atteint d'amylose AL avec t (11; 14) qui avait atteint une réponse partielle avec le traitement au CyBorD, l'addition de vénétoclax au bortézomib a entraîné une réponse complète. La durée de la réponse a été courte et le κ-FLC a commencé à augmenter trois mois après l'arrêt du traitement, en même temps que la créatinine sérique. Le patient a rapidement réagi au venetoclax lors de la réintroduction [534]. Un essai du venetoclax administré à l'une des quatre doses croissantes (100, 200, 400 ou 800 mg / jour) et de la dexaméthasone est en cours (NCT03000660). [505]

2.4. Options thérapeutiques pour les patients réfractaires ou en

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