Figure 1: Historique de L’Amylose ... 7 Figure 2: Les étapes de la maladie ... 14 Figure 3: la structure spatiale beta plissé de la protéine. ... 14 Figure 4: Synthèse et repliements des protéines : (A)- Schéma général de la synthèse des
protéines : transcription de l’ADN en ARN messager (ARNm), puis traduction de l’ARNm en séquence d’acides aminés choisis parmi les 20 existants, classés ici selon leurs propriétés physico- chimiques (diagramme de Venn). (B)- Du fait de la nature chimique des acides aminés et les interactions en résultant, la protéine se replie dans l’espace. Cette forme 3d repliée se divise en quatre niveaux de structure : (a) primaire, (b) secondaire, (c) tertiaire et enfin (d) quaternaire. ... 16
Figure 5: Microscopie électronique. Les fibrilles amyloïdes sont droites enchevêtrées,
mais non branchées, rappelant l’aspect d’un paquet d’épingles. x13000 ... 23
Figure 6: structure des fibrilles amyloïde : (a) Image en microscope électronique de fibres
du peptide β amyloïde; (b) Représentation d’une fibre amyloïde composé de 4 protofilaments torsadés12; (c) Représentation de la structure en feuillet β twisté ... 23
Figure 7: structure de la fibrille à six protofilaments ... 24 Figure 8: Mécanismes généraux des amyloses [24]. Le précurseur protéique est l’objet de
modifications quantitatives ou qualitatives dans un contexte pathologique variable (inflammation, prolifération cellulaire, vieillissement), et change de conformation spatiale. Certains composés, de conformation intermédiaire entre la protéine native et la forme dénaturée, ont une structure instable propice à l’auto-agrégation. Au cours de ce phénomène apparaissent des agrégats de taille variable, du dimère au macro-agrégat qu’est la fibrille amyloïde. L’agrégat responsable de la toxicité cellulaire n’est pas identifié avec certitude. Les différentes structures peuvent être reconnues par des anticorps spécifiques de chaque étape [62] : certains anticorps reconnaissent d’ailleurs des épitopes communs à des
Figure 9: Etapes de la fibrillation par nucléation ... 28 Figure 10: Mécanismes de formation de fibrilles amyloïdes: Mécanismes possibles de
formation de noyau à partir d'une protéine globulaire ou intrinsèquement désordonnée (IDP). Les cases verticales font référence aux différentes étapes du processus de formation des fibrilles amyloïdes. Différents modèles d'agrégation sont présentés horizontalement, notamment la polymérisation nucléée (flèches marron), la conversion de conformation nucléée (flèches bleues) et l'agrégation de type natif (flèches vertes). Le cadre vertical de droite fait référence à des processus secondaires, tels que la nucléation secondaire (en haut) et la fragmentation des fibrilles (en bas) ... 29
Figure 11: Représentation schématique des différentes voies de formation des fibres
amyloïdes ... 30
Figure 12: Vue 3D d’un pentamère du composant amyloide P (SAP) ... 34 Figure 13: Mécanisme de formation des dépôts d’amylose AL ... 39 Figure 14: Exemple de mécanisme d'amylose AA secondaire à la PR. La PR commence
par une synovite articulaire et la protéine amyloïde A sérique (SAA) est synthétisée dans le foie, principalement à la suite d'une stimulation par des cytokines pro-inflammatoires. Les facteurs génétiques tels que le génotype de l'allèle SAA 1.3 constituent un facteur de risque pour l'amylose. Les fibrilles amyloïdes se déposent dans les tissus de divers organes, entraînant leur défaillance. (SAA1.3: un des polymorphismes du gène SAA1)... 40
Figure 15: Amylose rénale vasculaire. Micrographie légère montrant une amylose rénale
limitée au système vasculaire. Un matériau de coloration rose amorphe s'est infiltré dans les parois de plusieurs vaisseaux sanguins (flèches), tandis que le glomérule unique de cette section semble épargné. (Helmut Rennke, MD 2013) ... 48
Figure 16: Amylose tubulaire rénale. Dépôt marqué dans les membranes basales tubulaires
en microscopie optique (flèches à gauche). Les dépôts amyloïdes présentent une biréfringence verte sous une lumière polarisée avec coloration rouge Congo (droite). (Helmut Rennke, MD 2013.) ... 48
Figure 17: Atteinte cardiaque à l’ECG, avec microvoltage dans les dérivations
périphériques et aspect de pseudo-nécrose en V1, V2 ... 53
Figure 18: Mains pseudorhumatoïdes de face amylose AL. ... 63 Figure 19: Mains pseudorhumatoïdes de profil amylose AL ... 63
Figure 20: Signe de l’épaulette. ... 64 Figure 21: Radiographie de main amylose bêta2-microglobulinique. ... 67 Figure 22 : Radiographie de profil du rachis cervical amylose bêta2-microglobulinique... 68 Figure 23: Purpura périorbitaire lors d’une amylose systémique immunoglobulinémique.
[Collection Cuny-Truchet] ... 70
Figure 24: Purpura de la région anale d’une amylose systémique AL. ... 70 Figure 25: Purpura après traumatisme minime lors d’une amylose systémique AL . ... 70 Figure 26: Nodules cireux du visage lors d’une amylose systémique AL. ... 71 Figure 27: Atteinte cutané de l’amylose. Chez cette patiente atteint d'amylose AL, des
dépôts amyloïdes sont visibles sous le nez, autour des lèvres et sur les paupières. Ces lésions sont cireuses et surélevées et présentent un caractère hémorragique. Cette patiente avait également une polyarthrite amyloïde grave et avait finalement développé une dyscrasie maligne des plasmocytes. [2017 American College of Rheumatology] ... 71
Figure 28: Lésions pseudo-condylomateuses lors d’une amylose systémique AL ... 72 Figure 29: Coexistence de xanthomes plans normo-lipidiques lors d’une amylose
systémique AL. ... 73
Figure 30: Alopécie diffuse lors d’une amylose systémique AL ... 74 Figure 31: Macroglossie avec nodules déformants.(profil et face) ... 75 Figure 32: TDM thoracique montrant une amylose nodulaire multiple AL associée à une
gammapathie monoclonale sérique IgGκ de taux faible. La technique de PCR sur le tissu pulmonaire congelé n’a pas permis de détecter de population lymphocytaire B clonale. La biopsie médullaire n’a pas mis en évidence de dyscrasie plasmocytaire. Il n’existait pas d’atteinte amyloïde systémique à l’exploration clinique, biologique, et par imagerie (et notamment il n’y avait pas d’amylose cardiaque) ... 78
Figure 33: technique d’aspiration de graisse sous cutanée abdominale. ... 85 Figure 34: biopsie des glandes salivaires accessoires (3 GSA) ... 86 Figure 35: Coloration par le rouge Congo. Glomérule avec dépôts congophiles dans les
Figure 37: Biopsie de glandes salivaires accessoires. Coloration par le rouge Congo DA
présentent un caractère biréfringent, jaune-vert en lumière polarisée. (cliché du professeur P. Callard, hôpital Tenon). ... 88
Figure 38: Microscopie électronique. Les fibrilles amyloïdes sont droites enchevêtrées,
mais non branchées, rappelant l’aspect d’un paquet d’épingles. x13000 ... 88
Figure 39: (A). Technique de Wright : disparition de la coloration par le rouge Congo
correspondant à une amylose permanganate sensible comme peut l’être l’amylose AA. x250. (B).Technique de Wright : persistance de la coloration par le rouge Congo correspondant à une amylose permanganate résistante comme peut l’être une amylose AL. x250 ... 90
Figure 40: mécanisme de l’immunofluorescence: (A) direct. (B) indirect. ... 91 Figure 41: Immunofluorescence indirecte. Le composant P est détecté sur les dépôts
amyloïdes quelle que soit la protéine amyloïdogène. x250. ... 92
Figure 42: Immunoperoxydase. Fixation de l’anticorps anti-transthyrétine caractérisant
l’amylose TTR. x250. ... 93
Figure 43: Liste des anticorps à tester pour la caractérisation des dépôts amyloïdes ... 93 Figure 44: A. Coloration par le rouge Congo. Glande salivaire congelée sur laquelle les
dépôts congophiles sont présents sur une artériole. x 400. B. Coloration par le rouge Congo vue en lumière polarisée. Biréfringence jaune-vert sur l’artériole de la glande salivaire. x400. C. Coloration par le rouge Congo. Dépôts congophiles segmentaires le long des membranes basales des acini des glandes salivaires. x400. D. Immunofluorescence directe. Le sérum anti-lambda est fixé le long des membranes basales des acini des glandes salivaires. x 400 ... 94
Figure 45: Algorithme pour le diagnostic et le typage des amyloses. ... 98 Figure 46: Vue antérieure d’une scintigraphie au SAP marqué à l’iode 123 montrant les
dépôts amyloïdes dans le foie, la rate et les reins chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde compliquée d'une amylose AA. ... 104
Figure 47: Échocardiographie d'une amylose cardiaque. (a). Épaississement diffus
touchant les parois myocardiques, les valves atrio-ventriculaires, le septum atrial; aspect scintillant du septum inter-ventriculaire, contraste spontané intra-cavitaire, aspect «petits ventricules–grosses oreillettes». (b).Épanchement péricardique associé à une hypertrophie concentrique, devant faire évoquer une amylose cardiaque ... 106
Figure 48: Imageries typiques Caractéristiques de l'amylose cardiaque. (a) Un
électrocardiogramme qui montre un microvoltage (flèche noire). (b) Une image classique en écho 2D montrant une hypertrophie sévère du ventricule gauche (avec une augmentation marquée de l'épaisseur du septum interventriculaire (IVS) (flèche blanche). (c) Anomalies sévères de la fonction systolique analysée par 2D-strain, prédominant sur les segments basaux (apical sparing) (flèche blanche en pointillé). (d) Scan ATTR avec absorption cardiaque importante (flèche jaune). Comme il s'agit d'un traceur osseux, notez l'absorption dans l'épaule due à l'arthrite (flèche rouge). (e) Sous-endocardique diffus absorption de gadolinium sur une IRM cardiaque qui est une caractéristique de l'amylose cardiaque (flèche blanche avec tête pleine) ... 107
Figure 49: IRM d’une amylose cardiaque ... 108 Figure 50 : Vues antérieure et postérieure d’une scintigraphie au 99mTc-HDP (A) et d’une scintigraphie au 123I-SAP (B). La fixation myocardique identifiée sur la scintigraphie osseuse n’est pas visible sur la scintigraphie au SAP marqué. Les deux examens montrent une hyperfixation des grosses articulations. Les prises de contraste thyroïdiennes et gastriques sont physiologiques avec la scintigraphie au SAP ... 111
Figure 51: Suivi du taux de NT-proBNP, chez un patient de 42 ans avec une amylose
cardiaque sévère entre 2008 et 2011 sous traitement ... 114
Figure 52: Suivi des chaînes légères libres chez un patient de 42 ans avec une amylose
cardiaque sévère entre 2008 et 2011, rémission complète avec normalisation du taux de la chaîne légère monoclonale sous traitement ... 118
Figure 53: Courbes de survie en fonction des différentes réponses hématologiques ... 125 Figure 54: Chronologie des traitements pour l'amylose AL ... 130 Figure 55. Attitude thérapeutique consensuelle pour le traitement de l’amylose ... 137 Figure 56: Les différentes stratégies thérapeutiques pour l’ATTR ... 142 Figure 57: Proposition de prise en charge des patients atteint d’amylose à TTR ... 142 Figure 58: Régression des dépôts amyloïdes hépatiques AA démontrée sur une
Figure 59: Deux pentamères SAP réticulés par cinq molécules CPHPC via les sites de
liaison au calcium situés dans la face B de la protéine. La structure de la CPHPC est montrée dans l'encadré à droite ... 164
Figure 60: Effet de Miridesap suivi de Dezamizumab sur la charge amyloïde. (A) Vues
antérieures de la scintigraphie par scintigraphie au composant amyloïde sérique (SAP) radiomarquée pour rechercher l'amyloïde chez le sujet 014 avec une amylose systémique à chaîne légère d'immunoglobuline (AL). Les images présentées concernent avant le traitement (à gauche), 42 jours après la première dose de dezamizumab (centre) et 42 jours après la deuxième dose de dezamizumab (à droite). (B) Vues postérieures de scintigraphie au SAP radiomarqué pour l'amyloïde chez le sujet 017 avec une amyloïdose héréditaire systémique du fibrinogène A α chaîne (AFib). Les images présentées sont avant le traitement (à gauche) et 42 jours après le traitement au dezamizumab (à droite)... 166