L'influence de l'atteinte métastatique des ganglions mammaires internes sur la survie, après mastectomie radicale étendue : étude comparant le pronostic individuel sur la base de deux methodes d'analyse, respectivement Bayesienne et discrim

Thesis

Reference

L'influence de l'atteinte métastatique des ganglions mammaires internes sur la survie, après mastectomie radicale étendue : étude

comparant le pronostic individuel sur la base de deux methodes d'analyse, respectivement Bayesienne et discriminante

HERRMANN, François

Abstract

L'étude des données de 781 patientes, opérées de cancer du sein par mastectomie radicale étendue, au moyen de l'analyse discriminante et de l'analyse de survie, a montré que l'atteinte métastatique histologique des ganglions de la chaîne mammaire interne revêt une signification équivalente à celle des ganglions axillaires, en termes d'influence négative sur la survie post-opératoire et sur la survie sans maladie. Une atteinte simultanée de ces deux voies de drainage lymphatique réduit de manière encore plus importante les taux de survie. A l'aide conjointe du calcul des probabilités Bayésiennes et de l'analyse discriminante, une base solide de pronostic individuel quant à la survie sans récidive locale ou métastase à distance, a pu être établie de manière comparative et devrait de ce fait pouvoir faire l'objet d'une application systématique ultérieure.

HERRMANN, François. L'influence de l'atteinte métastatique des ganglions

mammaires internes sur la survie, après mastectomie radicale étendue : étude comparant le pronostic individuel sur la base de deux methodes d'analyse,

respectivement Bayesienne et discriminante. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 1987, no.

Méd. 7076

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:27522

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:27522

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FACULTE DE MEDECINE Professeur J.R. SCHERRER ---

Thèse préparée sous les directions du Professeur J.R. SCHERRER, Médecin-directeur de la Division d'Informatique de l'Hôpital Cantonal Universitaire de Genève, et du Docteur R.A. EGELI, Médecin-adjoint en Onco-Chirurgie, Département de Chirurgie de l'Hôpital Cantonal Universitaire de Genève.

L'INFLUENCE DE L'ATTEINTE METASTATIQUE DES GANGLIONS MAMMAIRES INTERNES SUR LA SURVIE,

APRES MASTECTOMIE RADICALE ETENDUE.

ETUDE

COMPARANT LE PRONOSTIC INDIVIDUEL SUR LA BASE DE DEUX METHODES D'ANALYSE, RESPECTIVEMENT

BA YESIENNE ET DISCRIMINANTE.

THE SE

présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève

pour obtenir le grade de Docteur en Médecine par

François Richard HERRMANN de

Baar (Zoug) et Genève

Thèse No. 7076

GENEVE 1987

autorise l'impression de la présente thèse, sans prétendre par là émettre d'opinion sur les propositions qui y sont énoncées.

GENf:VE, le ..29 janvier 1987...

Le doyen:

Thèse N°

\- L'l.lA..." 1'1r Antoine CUENDET

- --- --- -

L'étude des données de 781 patientes, opérées de cancer du sein par mastectomie radicale étendue, au moyen de l'analyse discriminante et de l'analyse de survie, a montré que l'atteinte métastatique histologique des ganglions de la chaîne mammaire interne revêt une signification équivalente â celle des ganglions axillaires, en termes d'influence négative sur la survie post-opératoire et sur la survie sans maladie. Une atteinte simultanée de ces deux voies de drainage lymphatique réduit de manière encore plus importante les taux de survie.

A l'aide conjointe du calcul des probabilités Bayesiennes et de l'analyse discriminante, une base solide de pronostic individuel quant â la survie sans récidive locale ou métastase à distance, a pu être établie de manière comparative et devrait de ce fait pouvoir faire l'objet d'une application systématique ultérieure.

AUX FEMMES

Je tiens a exprimer mes plus vifs remerciements:

- au Professeur Jean Raoul SCHERRER, directeur de cette thèse, pour l'intérêt qu'il lui a porté, pour ses conseils concernant les aspects statistiques de ce travail, ainsi que pour m'avoir donné accès au Centre de Calcul de l'Hôpital Cantonal Universitaire de Genève.

- au Docteur Rudolf A. EGEL!, médecin adjoint en oncochirurgie, qui a recueilli les données et en a constitué un fichier informatique. II m'a conseillé pour les aspects cliniques et a mis à ma disposition sa bibliothèque et sa documentation.

- à mon cher collègue et ami, Christian Michaël LOVIS, pour m'avoir judicieusement conseillé lors de l'acquisition d'un ordinateur personnel.

à Monsieur Albert RIEBEN, analyste-programmeur, pour ses renseignements pratiques lors de problèmes techniques.

Je tiens a exprimer mes plus vifs remerciements:

- au Professeur Jean Raoul SCHERRER, directeur de cette thèse, pour l'intérêt qu'il lui a porté, pour ses conseils concernant les aspects statistiques de ce travail, ainsi que pour m'avoir donné accès au Centre de Calcul de l'Hôpital Cantonal Universitaire de Genève.

- au Docteur Rudolf A. EGEL!, médecin adjoint en oncochirurgie, qui a recueilli les données et en a constitué un fichier informatique. Il m'a conseillé pour les aspects cliniques et a mis à ma disposition sa bibliothèque et sa documentation.

-

à mon cher collègue et ami, Christian Michaël LOVIS, pour m'avoir judicieusement conseillé lors de l'acquisition d'un ordinateur personnel.

à Monsieur Albert RIEBEN, analyste-programmeur, pour ses renseignements pratiques lors de problèmes techniques.

1. Introduction

A. Objectifs 1

B. Rappel anatomique du drainage lymphatique mammaire interne 2

C. Considérations chirurgicales 2

II. DescriDtion du collectif 5

A. Définition des variables utilisées 5

B. Description en terme de variables binaires 16

III. Méthodoloe:ie 23

A. Analyse de survie 23

B. Analyse discriminante 25

C. Probabilités Bayesiennes 26

IV. ChaDitre 1

Ouelles variables influencent le Dlus la survie? 29

A. Résultats 29

B. Discussion 37

C. Conclusion 49

V. ChaDitre 2

L'influence de l'atteinte mammaire interne sur la survie. 50

A. Résultats 50

B. Discussion 66

C. Conclusion 67

VI. ChaDitre 3

Essai de détermination du Dronostic indhiduel 68

A. Résultats de la comparaison de l'approche Bayesienne et discriminante 68

B. Discussion 74

C. Conclusion 74

VII. Conclusions 75

VIII. Références 77

IX. Annexes

A. Questionnaire de recueil des données B. Liste des variables avec leur définition

C. Programmes utilisés pour le calcul des probabilités selon Bayes

(28,6 pour] 00000 femmes en Suisse) n'a pas diminué ces 20 dernières années (83). L'incidence de cette pathologie tend plutôt à s'accroître (Strax cité par Stalder et al.(85». Le vieillissement de la population occidentale n'est certainement pas étranger à cet état de fait: on sait que l'incidence du cancer du sein chez la femme américaine de race blanche, âgée de plus de 65 ans est 5 fois plus grande que chez les moins de 65 ans (104).

Dans ce travail, nous avons analysé les données de 781 patientes opérée d'un carcinome mammaire par mastectomie radicale étendue, au Memorial Sloan- Kettering Cancer Center de New York (USA). Nous nous sommes fixé trois objectifs, énoncés ci-dessous, auxquels tentent de répondre les chapitres portant les numéros correspondants.

A. Ob iectifs

1. Déterminer, au moyen de l'analyse discriminante et de l'analyse de survie, lesquelles des 27 variables de notre collectif

-

opéré de cancer mammaire par mastectomie radicale étendue - influencent le plus la surVJe.

2. Evaluer l'influence de l'atteinte métastatique de la chaîne ganglionnaire mammaire interne, sur la survie.

3. Obtenir un pronostic individuel quant à locale ou métastase à distance, à l'aide du Bayesiennes, puis de l'analyse discriminante, des résultats fournis par ces deux méthodes.

la survie sans récidive calcul des probabilités et comparer la validité

Remaraue :

La comparaison des classifications issues d'une analyse d'agrégatsl avec les résultats obtenus par l'analyse discriminante appliquée à la survie n'a pu être réalisée. En effet, nous avons constaté dans la version du programme CLUSTAN, disponible à l'Hôpital Cantonal Universitaire de Genève, des erreurs la rendant inutilisable. La commande d'une nouvelle version compatible avec les ordinateurs du centre de calcul n'a pas encore été livrée et la version disponible à l'Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne présente le même problème, à savoir des erreurs lors des accès disques (mis en évidence dès que l'on procède à des calculs impliquant un nombre de cas supérieur à 300).

Cette comparaison, inédite à notre connaissance, nous aurait permis de savoir si ces deux méthodes perme.tent des interprétations similaires des résultats quelles fournissent.

IL'analyse d'agrégats permet de chercher parmi une population de N points donnés, chacun caractérisé par P paramètres, des groupements naturels ("agrégats") de points qui se "ressemblent".

La ressemblance est calculée à partir des distances entre les points dans un espace à P dimensions.

La notion de distance étant elle-même flexible. Elle permet de classer des patients en groupe, de telle manière que le degré d'association soit élevé entre les membres d'un même groupe et bas entre entre les membres de ~roupes différents.

Turner- Warwick a montré au moyen d'injections d'or colloïdal radioactif que les ganglions axillaires ipsilatéraux reçoivent plus de 75% du flux lymphatique mammaire et que le reste est drainé par les ganglions lymphatiques mammaires internes ipsilatéraux (88). En l'absence de pathologie mammaire, il n'y a pas de drainage lymphatique en direction des ganglions controlatéraux, et la chaîne mammaire interne draine la lymphe provenant des moitiés externe et interne de la glande (88). Pour Handley et Thackray (42), les ganglions lymphatiques mammaires internes recoivent principalement la lymphe de la moitié interne du sein et de la région du mamelon, mais ils précisent qu'il existe une superposition considérable des territoires drainés par les systèmes axillaire et mammaire interne. La chaîne mammaire interne est para-sternale, elle commence au Sème OU 6éme espace intercostal, où elle reçoit de la lymphe en provenance du diaphragme et du foie, et se termine (de manière inconstante) postérieurement à l'insertion sternale du muscle sterno-cléïdo- mastoïdien pour se jetter, à droite, dans le canal lymphatique droit, lui-même aboutissant à la veine sous-clavière droite. Du côté gauche, le réseau mammaire interne se draine dans le canal thoracique ou, rarement, directement à la confluence des veines mammaires internes et sous-clavière gauche.

Les ganglions mammaires internes sont localisés postérieurement aux muscles intercostaux, médialement ou latéralement aux vaisseaux mammaires internes, au niveau des espaces intercostaux. Un fascia les sépare de la plèvre pariétale (on trouvera une excellente iconographie dans les références (40) et (42)). La distribution des ganglions mammaires internes varie en fonction de leur atteinte métastatique (96). En l'absence de métastase ganglionnaire on les rencontre le plus fréquement au niveau du 1^er espace intercostal (EIC) et leur incidence

diminue du 2ème au Sème EIC, alors qu'en présence d'une atteinte métastatique c'est au niveau des trois premiers espaces intercostaux (66) que leur incidence est maximum ( pour certains auteurs comme Urban ou Handley c'est le 2ème EIC le plus fréquement envahi, pour Caceres c'est le 1er). L'ordre d'incidence des adénopathies varie donc selon les auteurs pour les 1er, 2éme, 3ème et 4ème espaces intercostaux (42, 66, 77, 96). Le Sème espace intercostal est très rarement envahi.

On trouve en moyenne 3.5 à 8.9 ganglions par chaîne mammaire interne (2, 96), avec des extrêmes allant de 0 à 10.

C. Considérations chirure:icales

1. Définitions de Quelques types de mastectomie

La mastectomie segmentaire ( ou mastectomie partielle ou excision large) est une exérèse de la tumeur comprenant une marge de sécurité passant en tissu macroscopiquement sain (32, 76).

La quadrantectomie est une résection d'un quadrant entier de parenchyme mammaire, incluant la tumeur et comprenant le revêtement cutané sus- jacent (76, 100).

La mastectomie totale consiste en une ablation complète du sein (32, 33).

pectoraux (56, 57).

La mastectomie radicale modifiée seloll Patey (1948) comprend la résection de la glande mammaire, du muscle petit pectoral ainsi qu'un curage axillaire (57).

La mastectomie radicale (dite classique ou opération de Halstedt) (1894) est la résection du sein et des muscles petit et grand pectoral, accompagnée d'un curage axillaire (33, 56).

La mastectomie radicale étendue (ou mastectomie ultraradicale) comprend la résection de la glande mammaire et des muscles petit et grand pectoral, complétée d'un curage axillaire ainsi que de l'ablation de la chaîne ganglionnaire mammaire interne.

Cette dernière pouvant être réséquée en bloc avec le sein (11, 12, 69, 87, 96), ou séparément.

2. Précisions concernant la mastectomie radicale étendue

Ce type de mastectomie a été développé dans les années 50 afin de faire face à l'envahissement métastatique de la chaîne lymphatique mammaire interne. Différentes techniques opératoires ont été mises au point dans différents pays. Parmi les chirurgiens qui ont développé ou appliqué ce procédé citons Urban à New York (89-97), Sugarbaker à Jefferson City (USA) (87), Abrao au Brésil (2), Caceres au Pérou (10-12), Margottini à Rome (46), Veronesi et Bucalossi à Milan (46, 98-101), Lacour en France (50, 51, 51 bis), Handley à Londres(41, 42), Koszarowski et Kulakowski en Pologne (46), Kholdin en URSS (46), Noguchi au Japon (70).

Plusieurs études, citées par Meier et al (62), ont été réalisées pour comparer les résultats de la mastectomie radicale étendue avec ceux de la mastectomie radicale. Lacour et al (50, 51) concluent dans leur étude internationale, randomisée, comprenant 1453 patientes suivies pendant 10 ans, qu'ils ne peuvent pas démontrer la supériorité de la mastectomie radicale étendue sur la mastectomie radicale. Veronesi (101) pense que la résection de la chaîne mammaire interne ne modifie pas la survie à long terme. Alors que pour Urban et Egeli (96) la mastectomie radicale étendue est un procédé opératoire idéal pour des patientes ayant une atteinte mammaire interne sans métastases à distance, car elle permet un contrôle local excellent et procure une survie à long terme relativement satisfaisante. Meyer (62) présente des résultats non définitifs qui laissent suggérer que la mastectomie radicale étendue est avantageuse pour les patientes porteuses de tumeur du sein des quadrants central ou internes. Kholdin (46), Deemarski et Seleznev (23) sont du même avis. Cette technique opératoire a donc ses partisans et ses détracteurs.

Actuellement, la mastectomie radicale étendue perd du terrain (76) en faveur de traitements moins mutilants, en raison de la préférence des patientes pour un traitement conservateur (96) et des résultats encourageants d'études montrant que le traitement conservateur (chirurgie à minima suivie de

taux de survie à court terme, comparables à ceux de la chirurgie radicale ou ultraradicale (32, 33). Néanmoins Noguchi, au Japon, décrit en 1983 une nouvelle variante de mastectomie radicale étendue (69).

3. Procédé opératoire appliqué à notre collectif

Toutes les patientes dont nous allons analyser les données ont été opérées au Memorial Sioan-Kettering Cancer Center de New York (USA) selon la technique opératoire décrite par J.A.

Urban en 1951 (89). Les détails de cette dernière ont été rappelés récemment par Urban et Egeli (96). Précisons seulement qu'il s'agit d'une mastectomie radicale étendue avec résection en bloc de la chabe mammaire interne (comprenant la résection de la partie latérale du sternum, de la tête des 4 à 5 premières côtes, des vaisseaux mammaires internes et d'une partie de la plèvre pariétale sous-jacente du côté de la tumeur).

Urban a pratiqué environ un millier d'interventions de ce type entre 1951 et 1983. Trois décès post-opératoires sont survenus durant le mois qui a suivi l'intervention (un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une perforation d'ulcère)(96). La mastectomie radicale étendue pratiquée selon la technique d'Urban représen te 0.13 % de 24136 mastectomies pratiquées aux Etats-Unis entre] 950 et 1972 (68).

Les données étudiées ici ont été recueillies en 1978 à New York, par le Docteur R.A. Egeli, qui en a constitué un fichier informatique. Le collectif comprend 784 patientes opérées entre 1951 et 1972 par Urban selon la technique mentionnée ci-dessus. L'indication à la mastectomie radicale étendue était principalement posée lorsque le risque d'une atteinte métastatique mammaire interne était important, c'est-à-dire quand la tumeur primaire était localisée dans la portion centrale ou interne du sein. Cette sélection explique la proportion relativement élevée d'atteinte mammaire interne (cf Urban et Egeli qui ont déjà exploité une partie de ces données (96)). Nous avons exclu de nos analyses 3 patientes qui ont subi la mastectomie radicale étendue à deux reprises, ceci afin de contourner le problème de savoir s'il fallait considérer la première ou la seconde intervention pour le calcul de la survie et de l'intervalle sans maladie (sans récidive ou sans métastase à distance). Nous étudierons donc les données de 781 patientes. Précisons qu'aucune d'entre elle n'a reçu de chimiothérapie adjuvante, et soulignons encore qu'il s'agit d'une étude rétrospective avec une catamnèse d'au moins cinq ans pour les patientes non décédées.

A. Définition des variables utilisées

L'annexe A représente un exemplaire du formulaire de recueil des données avec sa traduction. L'annexe B décrit sommairement les 27 variables utilisées. Nous allons préciser les définitions et illustrer au moyen d'histogrammes la distribution de certaines de ces variables.

1. Variables connues lors de l'intervention ou Deu aDrès.

AGE : L'âge moyen des patientes lors de l'intervention est de 48.8 ans (déviation standard: 8.8 ans). Les âges extrêmes sont 26 et 72 ans. La figure 1 (page 6J montre la répartion dans les différentes classes d'âge.

OPER : L'année de l'intervention est comprise entre 1951 et 1972. La figure 2 (page 7J illustre la répartion des opérations au cours du temps.

SIZE : La taille moyenne des tumeurs est de 3.1 centimètres (déviation standard: 1.4 cm). La figure 3 (page 8 J en illustre la répartition.

LOCAL: Localisation de la tumeur. cf figure 4 (page 9J.

SIDE : 49.4 % des tumeurs sont du côté gauche, 50.2 % à droite (0.4 % = données manquantes).

PATHO : La répartition (en %) des types histologiques de tumeur est représentée sur la figure 5 (page 10J.

AXI : atteinte axillaire de niveau 1, correspondant à une atteinte métastatique des ganglions latéraux et inférieurs au bord latéral du muscle petit pectoral (6, 81). 39.9 % des patientes ont une atteinte de ce niveau ganglionnaire.

AX2 : atteinte axillaire de niveau 2, correspondant à une atteinte métastatique des ganglions postérieu~-s au muscle petit pectoral (6, 81).

23.8 % des patientes ont une atteinte de ce niveau ganglionnaire.

Fig. 1

59

49

Patientes 39

29

9

26 3J. 36 7J.

Fir::.1 : Distribution des patientes en fonction de l'âge lors de la mastectomie radicale étendue.

Age

Fig. 2 6Q

Patientes 3Q

56 61 66 71

1Q

Annee de l'operation

Fif!.2 : Distribution des patientes en fonction de j'année de ['intervention.

Fig. 3 279

250

Patientes 150

50

1 2 34567 8

Taille de la tUMeur (CM)

Fi!!.3 : Histogramme de la taille de la tumeur.

1 9

1 10

307

Patientes 200

A B c D E F

5 G

Localisation de la tUMeur

Fi!!. 4 : Histogramme de la localisation de la tumeur. Les tumeurs à cheval entre deux territoires, sont placées dans la localisation la plus interne et la plus inférieure.

A : région supéro-interne B : région supéro-centrale C : région inféro-interne D : région inféro-centrale E : région centrale (aréolaire) F : région supéro-externe G : région inféra-externe

Fig. 5 700

652 600

500 400 Patientes

300 200 1.00

2 0 8 1.0 9

0

1. 2 3 4 5 6 7 8

Type Histologique de la TUMeur-

f..i.gJ : Histogramme du type histologique de la tumeur.

1 : Carcinome intracanalaire non-infiltrant 2 : Carcinome lobulaire in situ

3 : Carcinome canalaire infiltrant 4 : Carcinome lobulaire infiltrant 5 : Carcinome médulaire

6 : Carcinome gélatineux 7 : Comédocarcinome 8 : Autre

pectoral (apex de l'aisselle)(6, 20, 81). 14.2 % des patientes ont une atteinte de ce niveau ganglionnaire.

La figure 5.1 (page 12) illustre la répartition des patientes en fonction des niveaux d'atteinte axillaire. On constate que 435 patientes sont exemptes d'atteinte axillaire, que 83 patientes ont une atteintes des 3 niveaux, alors que seules 4 patientes ont une atteinte isolés du niveau 3 (AX3).

INTERI : adénopathie mammaire interne au niveau du 1er espace intercostal. 14.6 % des patientes ont une atteinte de ce nIVeau ganglionnaire.

INTER2 : adénopathie mammaire interne au niveau du 2ème espace intercostal. 16.6 % des patientes ont une atteinte de ce niveau ganglionnaire.

INTER3 : adénopathie mammaire interne au niveau du 3ème espace intercostal. ]4.0 % des patientes ont une atteinte de ce niveau ganglionnaire.

INTER4 : adénopathie mammaire interne au niveau du 4ème esp3ce intercostal. 5.2 % des patientes ont une atteinte de ce niveau ganglionnaire.

INTERS : adénopathie mammaire interne au niveau du 5ème espace intercostal. 1 % des patientes ont une atteinte de ce nIVeau ganglionnaire.

La figure 5.2 (page 13) illustre la répartition des patientes en fonction des niveaux 'd'atteinte mammaire interne. 549 patientes sont exemptes d'atteinte mammaire interne. On constate qu'une seule patiente a une atteinte des 5 niveaux, et que l'atteinte d'un seul niveau est la plus fréquente.

EXTRA: Résection extrapleurale (variante de la mastectomie radicale étendue sans résection de la plèvre pariétale), 0.9 % des patientes ont été opérée selon cette variante.

RT : 22 % des patientes ont reçu une radiothérapie adjuvante de 45 Gray en 5 semaines (Cobalt 60) au niveau cervical lors d'adénopathie mammaire interne au niveau du 1er espace intercostal, et 9 % au niveau de la paroi thoracique lors de tumeur de taille importante, adjacente au muscle grand pectoral (96).

2. Variables connues lors de la catamnèse.

LOCREC : 6.1 % des patientes présentent une récidive locale. La figure 6 (page 14) en illustre l'incidence. lA % des patientes ont une récidive locale isolée, à savoir sans métastase à distance associée.

MELUNG : 15 % des patientes présentent des métastases pulmonaires.

La figure 7 (page 15) en illustre l'incidence. Le poumon est le seul site de métastases chez 3.8 % des patientes.

FIG.5.1

AX1 (313)

142

(111) AX3

AX2 (1 86)

Fi!!. 5.1 : Répartition des patientes en fonction des niveaux d'atteinte axillaire. On constate que 435 patientes sont exemptes d'atteinte axillaire, que 83 patientes ont une atteintes des 3 niveaux, alors que seules 4 patientes ont une atteinte isolés du

niveau 3 (AX3).

1 niveau (122)

2 niveaux (60)

3 niveaux (41)

4 niveaux (8)

5 niveaux (1)

FIG. 5.2

1 (35) 2 (44) 3 (29) 4 (12) 5 (2)

12 (20) 13 (13) 14 (4) 15 (0) 23 (15) 24 (1) 25 (1) 34 (4) 35 (1) 45 (1)

123 (30) 124 (3) 125 (0) 134 (0) 135 (1) 234 (7) 235 (0) 345 (0)

1234 (7) 1235 (0) 1245 (0) 1345 (0) 2345 (1)

12345 (1)

Fit!. 5.2 : Répartition des patientes en fonction des nIVeaux d'atteinte mammaire interne.

549 patientes sont exemptes d'atteinte mammaire interne. On constate que l'atteinte d'un seul niveau intercostal est plus fréquente, que les atteintes de plusieurs niveaux.

Remarque : le nombre 124 (3) symbolise la présence d'atteinte mammaire interne au niveau des 1er, 2ème et 4ème espace intercostaux (INTERI + INTER2 + INTER4), le chiffre 3 entre parenthèse indique le nombre absolu de patientes.

Fig. 6

45

35 39 Patientes 25

1. 2 3 4 5 6 7 8 9 1.9 1.1.1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Rècidive locale (an>

Fif!.6 : Histogramme de l'incidence des récidives locales.

.

59 45 49 35 39

29 Patientes 25

15 19 5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 19 11 12 13 14 15 16 Hëtastase pulMonaire {an>

Fil!. 7 Histogramme de l'incidence des métastases pulmonaires.

de métastases chez 9.2 % des patientes.

MELIVER : 7.8 % des patientes présentent des métastases hépatiques.

La figure 9 (page 18) en illustre l'incidence. Le foie est le seul site de métastases chez 2.1 % des patientes.

MEBRAIN : 3.5 % des patientes présentent des métastases cérébrales.

La figure 10 (page 19) en illustre l'incidence. Le cerveau est le seul site de métastases chez 0.5 % des patientes.

MENECK : 2.0 % des patientes présentent des métastases cervicale. La figure Il (page 20) en illustre l'incidence. La région cervicale est le seul site de métastases chez 0.3 % des patientes.

MEOTHER : 2.3 % des patientes présentent des métastases d'autres localisations. La figure 12 (page 21) en illustre l'incidence. Les autres localisations sont le seul site de métastases chez 0.7 % des patientes.

BILA T : 8.8 % des patientes présentent des tumeurs du sein bilatérales (synchrones ou métachrones).

OTHERCA : 2.7% des patientes présentent un cancer extra-mammaire.

FOLLOWUP : Catamnèse (ou status de la patiente lors du dernier contrôle médical), la catamnèse est d'au moins cinq ans pour les patientes non-décédées. Les figures 13 (page 22) en illustre la répartition.

AFTEROR : durée de la catamnèse en années post-opératoires.

DFI : durée de la survie sans récidive locale ou sans survenue de métastases (en années post-opératoires), appelée aussI survIe sans maladie ou encore survie sans récidive.

B. Description en terme de variables binaires

Afin de faciliter les calculs et l'interprétation de l'influence des différentes variables dans l'analyse discriminante et de pouvoir établir un pronostic en sélectionnant ces mêmes variables, il est nécessaire de transformer l'ensemble des données en variables binaires. La colonne de droite de l'anllexe B en énumère la liste ainsi que la correspondance avec les données originales. Une variable binaire prend la valeur 1 si la variable correspondante est présente et la valeur 0 dans le cas contraire. Parfois il est nécessaire de créer plusieurs variables binaires à partir d'une seule variable originah.

59 45 49 35 39 Patientes 25 29 1.5 1.9 5 9

2 4

Fig. 8

5 6 78 9 1.9 1.1.1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Metastase osseuse (an)

Fif!.8 : Histogramme de l'inçidence des métastases osseuses.

Fig. 9

45 49 35 39 Patientes 25

15

5 29

19

1 2 3 4 5 6 7 8 9 19 11 12 13 14 1.5 16 Hëtastase nëpatique (an)

Fil!.9 : Histogramme de l'incidence des métastases hépatiques.

Fig. 1.9 59

45 49 35 39 Patientes 25 29 1.5 1.9 5

1. 2 3 4 5 6 7 8 9 1.9 1.1.1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Hëtastase cë~ëb~ale (an)

Fi!!. 10 : Histogramme de l'incidence des métastases cérébrales.

59 45 49 35 39 Patientes 25 29 15 19 5

Fig. 11

1 2 3 4 5 6 7 8 9 19 11 12 13 14 15 16 Hêtastase ce~vicale (an)

FiÇ{. Il : Histogramme de l'incidence des métastases cervicales.

5g 45 4g 35 3g Patientes 2S 2g 15 19 S

Fiy. 12

1 2 3 4 S

Aut~es Mètastases (an)

14 15 16

Fif!. 12 : Histogramme de l'incidence des métastases d'autres localisations.

Fig. 1.3

41..5 40

234

CataMnèse (FOLLOW-UP>

5 30

20

1.0

Fif!. 13 : Répartition des patientes en fin de catamnèse.

1. pas d'évidence de maladie (cancéreuse) 2. vivante avec la maladie

3. décédée de la maladie 4. décédée d'une autre cause

5. perdue de vue, sans signe de métastase lors du dernier contrôle médical.

A. Analvse de survie 1. Introduction

L'analyse de survie permet d'évaluer le devenir d'un collectif - en termes de pertes subies par ce collectif - entre un événement initial et un événement terminal. La courbe de survie est une représentation graphique de la probabilité de survie d'un groupe de patient pour des intervalles de temps différents, à partir d'un événement initial. Cette méthode est classiquement utilisée en médecine pour caractériser les délais de survie de patients atteints de maladies sévères et étudier les effets de différents traitements sur leur survie. Nous utiliserons cette méthode pour comparer l'effet de différentes variables sur la survie de groupes de patientes mastectomisées.

2. Evénements initial et terminal

Quel que soit la méthode utilisée, le calcul de la survie exige que les observations individuelles soient ramenées à une même origine, l'événement initial. Dans notre travail, l'événement initial des analyses de survie sera toujours l'année de l'opération. L'événement terminal sera l'année du décès pour les courbes de survie post-opératoire ( identifiée par l'index "a", par exemple Figure ]5.a ) et l'année du diagnostique d'une récidive loco-régionale ou de métastases à distance pour les courbes de survie saliS maladie ( identifiée par l'index "b", par exemple Figure ]5.b ).

3. Observations "censurées" (Censored Observations)

Si l'événement terminal ne survient pas pour un individu donné, la durée de survie correspond à l'intervalle entre l'entrée dans l'étude et le moment où elle se termine pour l'individu en question. On parle d'observation "censurée" car le temps de survie exact n'est pas connu, mais est d'au moins une certaine durée. Pour "censurer" des observations on utilise la variable "FOLLOWUP" (= catamnèse, qui nous renseigne sur le status de la patiente lors de la dernière visite médicale : vivante sans maladie, vivante avec la maladie, décédée de la maladie, décédée d'autres causes ou perdue de vue.) .

Dans ce travail, seules les observations concernant les patientes décédées du cancer du sein ne seront pas censurées pour la détermination de leur survie post-opératoire. Concernant le calcul de la survie salis maladie les observations des patientes décédées du cancer du sein ou vivantes avec la maladie ne seront pas censurées.

Parmi les différentes méthodes pour calculer la probabilité de survivre un intervalle, en tenant compte des observations censurées, nous allons évoquer celle de Kaplan-Meyer et la méthode actuarielle. Le formalisme mathématique est décrit in extellso dans les références (45), respectivement (8).

La méthode de Kaplan-Meyer est basée sur les deux concepts suivants:

10 les patientes avec observations censurées, sont inclues dans le nombre total des patientes à risque de décès jusqu'au moment de leur "censure".

20 on utilise une application de la théorie des probabilités en calculant que la chance de survivre pendant deux intervalles (un intervalle pouvant être exprimé en jours, semaines, mois ou années) équivaut au produit de la probabilité de survivre durant le premier intervalle par la probabilité de survivre durant le second, et ainsi de suite pour N intervalles. Les intervalles sont déterminés par la survenue des événements terminaux.

Cette méthode fourni l'estimation la plus vraisemblable statistiquement de la survie réelle.

b) Méthode actuarielle

La méthode actuarielle, dite aussi des tables de survie, est une approximation de celle de Kaplan-Meyer. Pour chaque intervalle, fixé à priori, on calcule la probabilité de survivre, qui est équivalente à 1 moins la probabilité de décéder dans cet intervalle. La probabilité de décéder étant donnée par le nombre de décès pendant l'intervalle, divisé par le nombre de patientes suivies (correspondant aux patientes vivantes au début de l'intervalle moins la moitié du nombre de celles dont les observations son t "censurées" pendant cet intervalle).

Ainsi, on suppose que, en moyenne, une patiente dont les données sont "censurées" pendant un certain intervalle est suivie pendant la moitié de cet intervalle (18).

Les résultats fournis par la méthode actuarielle sont rigoureusement identiques à ceux de la méthode de Kaplan-Meyer, pour autant que l'intervalle considéré soit suffisamment petit, de telle sorte qu'un événement terminal et une observation "censurée" ne surviennent pas simultanément dans cet intervalle (45). Dans le cas contraire (où l'intervalle n'est pas suffisamment petit), la méthode actuarielle est très légèrement biaisée (dans le sens d'une sous-estimation de la survie) (79).

Toutefois, d'après l'expérience de L. Raymond et F. Levi, le "biais induit reste négligeable (au maximum

1%, en termes relatifs)" (79).

Pour le calcul de nos courbes de survie nous avons utilisé la méthode actuarielle décrite par Berkson et Gage (8), fournie par le programme "SPSS-survival"

(IV), après avoir testé sa validité avec des données issues de la littérature (44). Nous avons choisi un intervalle d'une année (le plus petit possible compte

dans le cadre de la maladie de Hodgkin.

4. Fonction de survie

Parmi les différentes fonctions de survie disponibles, nous avons retenu la proportion de survie cumulée, qui est une fonction escalier représentant l'estimation de la probabilité de survie à chaque intervalle, la probabilité étant calculée par la méthode actuarielle.

5. Comoaraison de courbes de survie

Le programme SPSS-survival compare différentes courbes de survie au moyen de la statistique de Lee-Desu (53)(lV). Pour chaque patiente un score U est calculé en comparant la durée de sa survie individuelle avec celles des autres patientes.

Ensuite, basé sur le U, une statistique D est calculée selon l'algorithme de Desu. D est distribué assymptotiquement comme un Chi-carré, avec g-I degré de liberté (où g est le nombre de courbes à comparer, une courbe correspondant à un groupe de patientes), sous l'hypothèse nulle que chaque groupe de patientes est un échantillon issu d'une même distribution de survie. Plus D est grand, plus il est vraisemblable que les groupes appartiennent à des distributions de survie différentes, donc que les courbes soient différentes.

B. Analyse discriminante 1. Introduction

L'analyse discriminante permet une distinction statistique entre plusieurs groupes de cas. Cette séparation entre groupes repose sur un ensemble de variables discriminantes, qui mesurent les caractéristiques exprimant le mieux la différence entre les groupes. L'objectif mathématique de l'analyse discriminante est de pondérer et de combiner linéairement les variables discriminantes de telle manière que les groupes soient statistiquement aussi distincts que possible. L'étape préalable de cette analyse consiste à former k fonctions discriminantes du type:

D.

=

^d, _lZ_l + d,2Z

2 +...+ d. Z

1 1 1 Ip P

où k est le nombre maximum de fonctions, correspondant au nombre de groupes à comparer moins un (ou au nombres de variables s'il y a plus de groupes que de variables), D. est le score de la fonction discriminante i, les d sont des coefficients de pondération, et les Z sont les valeurs standardisées des p variables discriminantes utilisées dans l'analyse. C'est à partir de ces fonctions, que les aspects analytiques et relatifs aux classifications de l'analyse discriminante sont obtenus (pour plus de détail concernant le formalisme mathématique voir les références citées par Klecka (49».

L'aspect analytique de cette technique fournit plusieurs outils permettant l'interprétation de données. En particulier:

a) elle permet de sélectionner les variables les plus discriminantes entre plusieurs groupes, selon un critère déterminé et en procédant pas à pas (l'analyse sélectionne d'abord la variable la plus discriminante, puis la deuxième, etc...).

b) elle peut être utilisée pour étudier les relations spatiales entre groupes, en effet les fonctions discriminantes peuvent être considérées comme les axes d'un espace géométrique. Pour un groupe donné, la moyenne des fonctions discriminantes est appelée centroïde du groupe, et correspond à la localisation

"moyenne" ou "typique" d'un cas au sein du groupe.

C'est, en quelque sorte, le centre géométrique du nuage de points constituant le groupe.

3. Une techniaue de classification

Une fois qu'un ensemble de variables discriminantes est isolé, on peut calculer l'appartenance d'une patiente à un groupe, ce qui revient à une classification. Nous pouvons évaluer de façon simple le pouvoir prédictif de l'analyse discriminante, en étudiant le taux de patientes correctement classées. Si celui-ci est satisfaisant, on peut utiliser les mêmes fonctions de classification pour classer des patientes dont on ne connaît pas le groupe d'appartenance. Si les groupes sont définis comme des durées de survie (comme c'est le cas dans ce travail), le fait de" calculer un classement, revient à évaluer le pronostic d'une patiente.

4. Programme utilisé

Pour l'ensemble de nos calculs, nous avons utilisé le programme SPSS-Discriminant (49), avec la méthode de sélection pas à pas (stepwise). Le critère de sélection retenu est l"'indice F multivarié" (overall multivariate F ratio) qui teste la différence entre les centroïdes (cf supra 2.b) de groupes. La variable qui maximise l'indice F, minimise aussi le lamda de Wilks, qui mesure la discrimination entre groupes. Ce test prend en considération la différence entre les centroïdes et la cohésion au sein d'un groupe.

C. Probabilités Bavesiennes 1. Introduction

Les probabilités Bayesiennes, appelées aussi probabilités conditionnelles, décrivent la possibilité de survenue d'un événement E, sachant que tel autre événement Et a déjà eu lieu.

Les applications médicales du théorème de Bayes ont permiS par exemple:

du sein.

- la réalisation de différents programmes informatiques permettant de prédire la probabilité d'un diagnostic à partir de données anamnestiques et cliniques. Citons en particulier, un programme d'aide au diagnostic des douleurs abdominales utilisé en routine dans le Service de Chirurgie Digestive de l'Hôpital Cantonal Universitaire de Genève. Par ailleurs, Th. Nouspikel, F. Barst et J.R. Scherrer ont réalisé un programme d'aide au diagnostic par une méthode Bayesienne (71), programme appliqué à une enquête sur la valeur séméiologique de la toux lors de consultations am bulatoires pédiatriques.

C'est ce dernier programme, que nous avons adapté à l'étude de nos données (cf annexe CI, Cl. C3), de tel manière qu'il calcule pour une patiente ses probabilités (Bayesiennes) d'appartenir à un groupe (dont la survie est définie : par exemple comprise entre 1 et 5 ans), donc son pronostic, en connaissant un certain nombre de variables. Ensuite, à l'aide d'un autre programme (cf annexe C4, C5), on calcule le pronostic de l'ensemble des patientes de notre collectif, puis on détermine le taux de pronostic correct. Ce dernier est directement comparable avec celui établi par l'analyse discriminante.

2. Méthode de calcul

L'algorithme utilisé pour le calcul des probabilités Bayesiennes est rigoureusement identique à celui du programme sus- mentionné (71). Comme il s'agit d'une publication interne de la Division d'Informatique de l'HCUG, nous avons jugé bon de la citer ici, avec quelques modifications dans sa formulation:

Soit PG. la probabilité d'appartenir au groupe G.

I, c'est-à-dire

1

.

le pourcentage de patIentes appartenant à ce groupe dans le collectif considéré (par ex. : le pourcentage de patientes ayant une survie inférieure ou égale à 5 ans).

Soit PV.IG. la fréquence ("la prévalence") de la variable V. dans le groJpel G., c'est-à-dire la proportion de patiente§ qui

1

. .

présentent cette variable dans le groupe en questlOQ (par ex. : la fréquence de l'atteinte mammaire interne du 3eme espace intercostal, dans le groupe de patientes ayant une survie 5 ans).

On cherche donc à connaître PG.IV., la probabilité d'appartenir au groupe Gj si la variable

Vj

Jest présente (par ex. : la probabilité de survivre. 5 ans ou moins si on a une atteinte mammaire interne du 3eme espace intercostal).

PGI * PV}GI

PG_I * PV.IGJ I + PG₂ * PV.IGJ 2 +...+ PGn * PV.IGJ n

Il nous faut connaître la prévalence de tous les groupes susceptibles de contenir la variable V. , ainsi que la prévalence de la variable V. dans chaque grou~e. Ces. informations sont obtenues à partirJdes données de notre collectif.

En ajoutant une deuxième variable V_k la formule devient:

PGIIVj * PV klGl'Vj

PGIIVj * PVkIGI,Vj +...+PGnIVj * PVkIGI,Vj

où PG ,lIV., V k est la probabilité d'appartenir au groupe G1 si les varIables Vj et Vk sont présentes.

PG1IVj résulte du premier calcul, alors que PVkIGl'V, demeure inconnu (=prévalence de la variable V

~ chez les pahentes du groupe GI présentant la variable V,J. Nous devons donc postuler que les variables V. et Vk neJsont pas liées (qu'elles sont donc indépendantes stitistiquement), en d'autres termes, que chez les patientes du groupe GI, la variable V

k n'est pas plus fréquente si elles présentent la variable Vj que si elles ne la présentent pas.

La formule devient:

PGIIVj * PVklGI

PGIIVj * PVklGI +...+PGnIVj * PVklGI

On peut constater que cette formule ressemble à la première.

En effet la variable Vk remplace V., et PC.IV. se substitue à PG.. Le même calcul peut donc être féitéré. ^{1 J}

1

On peut poursuivre ainsi pour m variables en remplaçant PC lIV., V

k"'" V

m-l par PG l'V" V

k'"'' V

m" Ainsi, on utilise pour chaquê nouvelle variable i~troduite, le résultat du calcul précédant.

Remarque : La méthode Bayesienne considère les variables comme indépendantes (2.bis, 22, 71) mais une interdépendance peut parfois exister entre certaines variables (comme par exemple une localisation interne de la tumeur LOCALA et la présence d'une atteinte mammaire interne quelconque INT).

A. Résultats

]. Analvse discriminante

Dans un premier temps, nous avons effectué une série d'analyses discriminantes sur la variable FOLLOWUP, d'une part pour se familiariser avec cette technique, d'autre part afin de savoir quelles sont les variables qui expriment le mieux ]a différence entre le groupe des patientes vivantes sans maladie, le groupe des patientes vivantes avec la maladie, le groupe des patientes décédées du cancer et celui des patientes décédées d'une autre cause. Des IS analyses pratiquées (dont il serait fastidieux de donner les résultats détaillés) on conclu que c'est l'intervalle sans maladie (DFI) qui est la variable la plus discriminante entre les groupes précités, suivi de la présence de métastases osseuses et/ou pulmonaires. Certes il s'agit là d'un truisme, mais il est satisfaisant de constater que l'analyse discriminante donne des résultats qui tombe sous le sens.

Dans un second temps, nous avons appliqué l'analyse discriminante à l'étude de la variable DFI, pour rechercher qu'elles variables permettent de distinguer les groupes des patientes dont l'intervalle libre de récidive est inférieur ou égal à Sans (DFIO), compris entre 6 et ]0 ans (DFI1), compris entre

1] et IS ans (DFI2), ou supérieur à 16 ans(DFI3).

a) Nous avons d'abord inclus l'ensemble des 63 variables binaires disponibles dans l'analyse (le tableau 1 (page 30) montre la liste des 8 premières variables discriminantes retenues dans cette analyse, ainsi que les coefficients de corrélation canonique des fonctions discriminantes utilisées.

Nous discuterons de la proportion de patientes bien classées par cette analyse dans le Chapitre 3). Cette analyse permet la constatation du truisme suivant : la survie post-opératoire

(AFTEROR) et la catamnèse (FOLLOW

-

^{UP) sont} les variables

les plus discriminantes, pour classer les patientes dans les 4 groupes sus-mentionnés. Ceci signifie simplement que si on connaît l'avenir, c'est-à-dire la catamnèse des patientes, on peut prédire pour 89 % d'entre elles, la durée de leur intervalle sans maladie. Nous osons présenter cette constatation, car elle nous servira ultérieurement lors de la comparaison avec l'approche Bayesienne.

b) L'étape suivante consiste à suprimer ces deux variables (AFTEROR et FOLLOW-UP) de l'analyse afin de voir qu'elles variables viennent en premières positions (cf tableau 2 (page 30)). On constate, nouvelle évidence, que c'est la présence de métastases qui est la plus discriminante. L'atteinte axillaire de niveau 3 (X3) est la Sème variable retenue et l'atteinte mammaire interne quelconque (INT) la 8ème, Nous reviendrons sur l'année de l'intervention (OPR).

Pas Variable retenue Lamda de Wilks

1 AFTEROR2 .02246

2 AFTERORO .00088

3 MOTHER .00051

4 FOLLUP3 .00044

5 OPR .00038

6 FOLL UP 1 .00034

7 MLIVER .00033

8 IIN2 .00032

FonctlOn CorrélatlOn Lamda de

discriminante canonique Wilks

1 .992 .0002

2 .984 .0194

3 .610 .6273

Pas Vanable retenue Lamda de Wtlks

1 MBONE .845

2 OPR .755

3 MLUNG .681

4 MLIVER .640

5 X3 .616

6 MOTHER .599

7 MBRATN .584

8 TNT .574

FonctIOn CorrélatIOn Lamda de

discriminante canonique Wilks

1 .627 .483

2 .403 .797

3 .216 .953

Extrait des résultats de l'analyse discriminante de la variable DFI incluant l'ensemble des 63 variables binaires.

TABLEAU 2

Extrait des résultats de l'analyse discriminante de la variable DFI, après suppression des variables AFTEROR et FOLLOWUP.

c) Après avoir éliminé du modèle les variables portant l'information relative aux métastases (cf tableau 3 (page 32), l'année de l'intervention (OPR) devient la variable la plus discriminante, avant les variables INT et X3. Cette variable (OPR) ne peut pas être retenue car elle contient un biais inhérent à sa définition même : en effet quand OPR vaut l, celà signifie que l'intervention a eu lieu après 1961, et ipso facto l'intervalle sans maladie ne pourra jamais excéder 15 ans (les données ayant été récoltées en 1978). Avec les variables en présence (qui sont connues lors de l'intervention ou peu après), le modèle discriminant permet de classer correctement 45 % des patientes.

d) Après élimination de OPER les variables les plus discriminantes restent l'atteinte mammaire interne quelconque (INT), l'atteinte axillaire de niveau 3 (X3), suivies d'une taille de la tumeur inférieure ou égale à 2 cm (SIZEI) (cf tableau 4 (page 32).

e) Ensuite, nous avons voulu observer la position dans le modèle discriminant de variables composées (elles n'apportent pas d'information supplémentaire, mais résultent de la combinaison de certaines variables en présence). Nous en avons défini trois:

NVI : qui combine les variables INT et AX3 {si (INT=O et AX3=0) NV 1 = 0, si (INT= 1 et AX3=0) NV 1 = l, etc}.

NV2 : qui combine les variables AGE2 et PATHOS.

TN!\i : qui correspond au stade de ]a classification post- opératoire et histopathologique pTNM de l'VICC (V) (cf Anllexe 82). La Figure 14 (page 33) illustre la répartition en stade pTNM de notre collectif, en tenant compte du status de la chaîne mammaire interne et sans en tenir compte. Nous avons introduit, dans l'analyse discriminante, la variable TNf\.1 constituée avec prise en considération de l'atteinte mammaire interne.

Les résultats de cette dernière analyse (cf Tableau 5 (page 34) indiquent que NVI est la variable la plus discriminante (elle remplace INT et X3), viennent ensuite la taille de la tumeur (SIZEl), de nouveau (NT, la présence d'un carcinome médulaire (PATHOS). Notons que TNM ne vient qu'en 5ème position.

2. Analvse de survie

Nous avons étudié isolément l'effet des variables retenues par l'analyse discriminante, sur la survie post-opératoire (Fig N.a) et sur la survie sans récidive locale ou métastase à distance (Fig N.b). Précisons auparavant, que le taux de survie à 25 ans de l'ensemble des patientes est de 50 % (cf. Tableaux 6a et 6.b (page 34),et les Figures 15.a (page 35) et 15.b (page 36).

Pas Vanable retenue Lamda de Wllks

1 OPR .907

2 INT .840

3 X3 .805

4 SIZE 1 .792

5 AGE2 .781

6 PATHOS .771

7 AX .762

8 RTl .751

FonctIOn Corrélation Lamda de

d iscriminan te canonique Wilks

1 .416 .884

2 .370 .828

3 .199 .960

Pas Vanable retenue Lamda de WJlks

1 INT .926

2 X3 .886

3 SIZEI .871

4 PATHOS .857

5 IIN3 .848

6 AGE2 .839

7 AX .831

8 RTl .821

Fonction CorrélatIOn Lamda de

discriminante canonique Wilks

1 .384 .761

2 .282 .893

3 .168 .971

Extrait des résultats de l'analyse discriminante de la variable DFI avec les variables connues lors de l'opération (= après suppression des variables

AFTEROR, FOLLOWUP, MBONE, MLUNG, MLIVER, MBRAIN, MNECK,

MOTHER et RECLOC).

TABLEAU 4

Extrait des résultats de l'analyse discriminante de la variable DFI avec les variables connues lors de l'opération et après suppression de OPR.

71;3

6ca

S1;3

41;3 /.

3ca

2ca

classëNon Stade ~

Stade p.TNM

Fil!. 14 : Répartition des patientes en fonction du stade pTNM (cf Annexe 82) 1. pTNM établi en tenant compte de l'atteinte mammaire interne.

2. pTNM établi sans tenir compte de J'atteinte mammaire interne.

Pas Vanable retenue Lamda de Wtlks

1 NV1 .902

2 SIZE 1 .884

3 INT .871

4 PA TH05 .857

5 TNM .847

6 IIN3 .838

7 NV2 .829

8 SIZE3 .822

FonctlOn CorrélatlOn Lamda de

d iscrim inante canonique Wilks

1 .384 .757

2 .282 .889

3 .183 .966

Extrait des résultats de l'analyse discriminante de la variable DFI avec les variables connues lors de l'opération,771 après suppression de OPR et introduction de variables composées (NVI, NV2 et TNI\1).

TABLEAU 6A

Taux de survie (en %) de l'ensemble des 781 patientes.

5 10 15 25 [ans]

survie 77 65 60 58

TABLEAU 6B

Taux de survie sans maladie (en %) de l'ensemble des 781 patientes.

5 10 15 25 [ans]

survIe 76 63 57 54

Fig 15.a.

-"

o

o

o -

^J1

5 10 15 20 25

Temps

^[Annees]

o

(781)

30

,

1

1 i

1 1

1 1! 1!

., '

35 40

Fig 15.b.

-

^"l'V

~~~tl1-""1..

- .. ",

30

~i'-' ...

2'0 25

15

rAnneesJ Temps l:

5 10

(781)

...~ 35

patientes sans atteinte des ganglions axillaires ont un taux de survie post-opératoire de 73 % à 25 ans. Une atteinte métastatique des niveaux 1 ou 2 diminue la survie de façon significative, alors qu'une atteinte métastatique du niveau 3 réduit le taux de survie à 25 ans à 28 %. La même influence s'observe pour la survie sans maladie ainsi que lors de l'utilisation des variables combinées SXI ,SX2 et SX3 (cf Anllexe BI pour leur définition).

b) Atteinte mammaire interne (cf. Tableaux 8a (page 38) et 8.b (page 39), Figures 17.a (page 42) et 17.b (page 43)) L'absence d'atteinte mammaire interne confère un taux de survie de 70 % à 25 ans, alors qu'une atteinte métastatique ganglionnaire à n'importe quel espace intercostal fait chuter ce taux en dessous de 35 %. La même influence s'observe pour la survie sans maladie, ainsi que lors de l'utilisation des variables combinées IINI ,IIN2, IIN3, IIN4 et lINS (cf Annexe B pour leur définition). L'influence de l'atteinte mammaire interne sera détaillée dans le Chapitre 2, de même que la survie en fonction du stade TNM.

c) Taille de la tumeur (cf. Tableaux 9a et 9.b (page 39), Figures 18.a (page 44) et 18.b (page 45)) Les tumeurs de petites dimensions (plus petites ou égales à 2 cm, correspondants au TI de la classification TNM) procurent un taux de survie de 69 % à 25 ans. Si la tumeur excède 2 cm ce taux descend en dessous de 52 %. Même commentaire concernant la survie sans maladie.

d) Age lors de l'intervention (cf. Tableaux IOa et 10.b (page 46), Figures 19.a (page 47) et 19.b (page 48)) Les patientes âgées de moins de 45 ans ont une survie à 25 ans significativement moins bonne que les plus âgées. Même commentaire concernant la survie sans maladie. Notons que l'analyse discriminante (cf tableau 3 (page 32)) place parfois AGE2 (patiente âgée entre 46 et 55 ans) parmi les 5 variables les plus discriminantes et que sa présence a tendance à être associée à une meilleure survie. On retrouve cette tendance dans les courbes de survie, mais elle n'est pas statistiquement significative.

Le type histologique de la tumeur, la localisation de cette dernière, de même que la radiothérapie adjuvante n'ont pas d'influence statistiquement significative sur la survie.

B. Discussion

1. La valeur pronostique de l'envahissement axillaire est un fait bien établi (21, 41, 35, 66). Actuellement la littérature insiste

Nota Belle : Pour l'ensemble des figures représentant des courbes de survie, la signification statistique de la différence entre deux courbes adjacentes est indiquée par la valeur du .p. calculé par la méthode de Lee-Desu. Le P indiqué dans la partie inférieure gauche de chaque figure indique la signification statistique globale des différences entre les courbes représentées. La mention "NS.

signifie que la différence est non significative.

5 10 15 25..[ans]

AXO (436) 86 77 74 73

AXI (141) 78 59 53 53

AX2 (93) 69 50 40 34

AX3 (1 II) 48 33 30 28

5 10 15 25 [ans]

AXO (436) 85 76 71 69

AXI (141) 76 55 46 46

AX2 (93) 69 49 41 35

AX3 (1 II) 47 31 28 25

5 10 15 25 [ans]

INO (549) 83 75 70 70

lN 1 (35) 54 35 35 35

IN2 (64) 64 45 36 25

IN3 (87) 66 39 37 30

IN4 (38) 58 38 30 30

IN5 (8) 50 33 33 33

Taux de survie (en %) en fonction du niveau de l'atteinte axillaire. (AXa correspond à l'absence de ganglions axillaire).

TABLEAU 7B

Taux de survie sans maladie (en %) en fonction du niveau de J'atteinte axillaire.

TABLEAU SA

Taux de survie (en %) en fonction du niveau de l'atteinte mammaire interne.

(INO correspond à l'absence de ganglions mammaires internes).

5 10 15 25 [ans)

INO (549) 83 73 67 66

lN 1 (35) 54 35 35 35

IN2 (64) 59 43 34 20

IN3 (87) 63 36 32 26

IN4 (38) 56 34 30 30

IN5 (8) 50 33 33

5 10 15 25 [ans)

SIZE 1 (317) 84 73 70 69

SIZE2 (392) 71 60 55 52

SIZE3 (48) 76 47 38 38

5 10 15 25 [ans)

SIZEI (317) 80 72 67 65

SIZE2 (392) 70 58 51 47

SIZE3 (48) 74 44 36 36

TABLEAU 8B

Taux de survie sans maladie (en %) en fonction du nIveau de l'atteinte mammaire interne.

TABLEAU 9A

Taux de survie (en %) en fonction de la taiIIe de la tumeur.

TABLEAU 9B

Taux de survie sans maladie (en %) en fonction de la taille de la tumeur.

Fig. 16.a

o

..-f

o

o

--. -- --

o 5 10 15 20 25

Temps [Annees]

30 35 40

Fig. 16.b

o

...

CD

o

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o 5 10 ^{15 20 25}

Temps [Annees]

30 35 40

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Lee Desu P < 0.001

...

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o 5 10

15 20 25

Temps [Annees]

Fïg. 17.a

P < 0.03

30

Int- (549) i

Int1 (35) Int2 (64) Int3 (87) InM (38)

Int5 (8)

35 40

co a

C\2

a

...

a

a a

Fig.17.b

Lee Desu P < 0.001

o ⁵ 10

^{15 20 25}

Temps [Annees]

P < 0.04

30

Int- (549)

1 1

Int! (35) Int2 (64) Int3 (87) IntA- (38)

Int5 (8)

35 40

Fig. 18.a

Lee Desu P < 0.001

o o

P < 0.01

NS

l

1

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Sizel (317)

Size2 (392)

Size3 (48)

10 40

o 5 15 20 25

Temps [Annees]

30 35

~Sizel

L-

(317) P < 0.01

Size2 (392) NS

Size3 (48)

Fig. I8.b

Lee Desu P < 0.001

...

o

--

o 10

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15

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Temps 1:

5

5 10 15 25 [ans]

AGE 1 (304) 70 55 49 47

AGE2 (193) 82 71 67 67

AGE3 (277) 79 68 65 61

5 10 15 25 [ans]

AGEl (304) 69 53 46 44

AGE2 (193) 82 69 265 65

AGE3 (277) 79 68 60 53

Nombre Incidence Médiane Moyenne Fréquence

de cas cumulée

% an an à 4 ans %

LOCREC 48 (II) 6.1 2.1 3.2 75.0

MELUNG 120 (29) 15.2 2.7 3.6 77.5

MEBONE 157 (70) 19.9 2.5 3.4 76.4

MELIVER 63 (16) 8.0 2.2 3.3 76.2

MEBRAIN 27 (4) 3.4 2.6 3.4 85.2

MENECK 16 (2) 2.0 1.4 1.8

TABLEAU 10A Taux de survie (en %) en fonction de l'âge.

TABLEAU 10B

Taux de survie sans maladie (en %) en fonction de l'âge.

TABLEAU 11

Statistique descriptive du délai d'apparition des métastases et récidives locales. Le nombre de patientes ayant une atteinte métastatique d'un seul système figure entre parenthèses (exemple : 4 patientes sur 27 ont présenté des métastases localisées uniquement au cerveau).

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Fig 19.a.

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Lee Desu P < 0.001

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o 5 10

15 20 25

Temps [Annees]

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1

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Age2 (46-55) (304)

Age3 (>55) (193)

Agel «45) (277)

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11

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Fig t9.b.

NS

P<O.Ol

Lee Desu P < 0.001

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o 5 10 15 20 25

Temps [Annees]

Age2 (46-55)

(304)

Age3 (>55) (193)

Agel «45) (277)

30 1

35

"

1

1 i

1

40

C. Conclusion

défaut). Le seuil de 3 ganglions, établi par B. Fisher, étant déterminant (21, 47). La subdivision en niveau axillaire (utilisée ici) est utilisée par plusieurs auteurs (20, 34, 81, 96).

Rosen et al (81) ont étudié la relation entre le nombre de ganglions envahis et le niveau axillaire, ils ont constaté que les patientes avec des métastases limitées au niveau 1 avaient plutôt tendance à avoir moins de 4 ganglions histologiquement envahis et que les métastases "sautant" un niveau étaient relativement rare (nous en avons trouvé 0.6 % dans notre collectif). Berg en 1955 (6) avait déjà constaté que la mortalité était plus importante lors d'atteinte axillaire de niveau 3, mais dans son étude il relevait que des métastases axil1aires limitées au niveau 1 n'affecte pas plus le pronostic que l'absence de ganglions envahis. Nos résultats sont discordants seulement sur ce dernier point.

2. L'importance de l'atteinte mammaire interne sur la survie et sur la survie sans maladie a déjà été notée par plusieurs auteurs (41, 66, 96, 99), nous y reviendrons au Chapitre 2.

3. Que les patientes porteuses d'une tumeur de taille inférieure ou égale à 2 centimètres aient une meil1eure survie, n'est pas une constatation nouvelle (74, 84, 102).

4. L'absence d'influence

-

statistiquement significative - sur la survie de la radiothérapie adjuvante a déjà été démontrée par Urban et Ege1i pour ce même collectif (96).

5. Dans le col1ectif étudié, l'incidence maximum des métastases à distance et récidives locales apparaît toujours lors de la première année post-opératoire (cf. Figures 6 à 12 (pages 14, 15. 17-21), et Tableau II (page 46). La moitié de ces complications surviennent avant le terme de la troisième année et les trois-quarts avant la fin de la quatrième. Romsdahl et al ont fait des constatations semblables (80). Les sites les plus fréquement métastasiés sont, dans l'ordre, l'os, le poumon et le foie.

L'analyse discriminante permet d'isoler les variables expliquant le mieux la différence entre des groupes de patientes ayant des intervalles sans maladie différents, donc des pronostics différents. Cette méthode nous a permis de retenir les variables discriminantes suivantes:

1. la présence d'une atteinte axillaire de niveau 3 (correspondant aux ganglions axil1aires supérieurs au bord interne du muscle petit pectoral),

-

variable qui a un effet délétère -,

2. la présence d'une atteinte mammaire interne quelque soit son niveau intercostal, qui est aussi associée à une diminution de la survie, et

3. une tail1e de la tumeur inférieur ou égale à 2 cm, paramètre qui est favorable.

Ces assertions, déjà connues, ont été confirmées par l'analyse de survie.