www.slidetube.it
I leucociti, una volta pervenuti nel focolaio infiammatorio rilasciano una serie di mediatori, tra cui citochine.
MECCANISMO DI REGOLAZIONE DELL’ATTIVITÀ DELLE CITOCHINE
Molto importante per la comprensione del fenomeno infiammatorio e per una serie di risvolti clinici.
Nell’interazione tra l’IL-1 rilasciata da un primo leucocita e le cellule bersaglio, intervengono un R di tipo I per IL-1 a bassa affinità e successivamente un R di tipo II proteina ancillare ad alta affinità;
da questo legame ad alta affinità dipenderà l’effetto dell’IL-1 sulla cell bersaglio (altro leucocita o altra tipologia cellulare).
Abbiamo visto come i danni della setticemia sono maggiormente dovuti ai mediatori formati in seguito (IL-1, TNF…) che all’LPS; nell’ambito di una risposta infiammatoria, una molecola di LPS, che stimola un leucocita, gli fa produrre molte molecole di IL-1 che a loro volta stimoleranno molti leucociti, che a loro volta produrranno altre molecole di IL-1 TNF.. ottenendo così
un’amplificazione della risposta. Le citochine infiammatorie sono più efficaci nel danneggiamento rispetto all’endotossina batterica o al batterio che può essere eliminato nella milza (depuratore del sangue); il sistema deve pertanto essere estremamente ben calibrato.
La modulazione consiste nello “scedding” degli stessi R che legano l’IL-1 che dunque, dopo essersi staccati, saranno egualmente efficaci nel legare l’IL-1 prima che arrivi alla cell (elemento
modulatore).
Altrettanto vale per un altro R, avulso dall’attivazione cell, chiamato “decoy receptor” R trappola di tipo II, presente sulla superficie cell, che lega eventualmente IL-1, ma non invia il segnale alla cell, facendo abortire questi segnali; anche questi R di tipo II possono venire sceddati e legare in
ambiente extracellulare l’IL-1.
Il sistema di controllo vale per tutte le citochine, l’esistenza di due R, uno ad alta e uno a bassa affinità, lo scedding.. in aggiunta per IL-1 (particolarmente importante nel fenomeno di
amplificazione, pertanto necessita di un particolare controllo), gli stessi stimoli che determinano la produzione di IL-1, determinano anche la produzione di IL-1 R antagonist, antagonista competitivo nei confronti dell’IL-1, ma che non permettendo l’appaiamento del R di tipo I e della sua proteina ancillare, non permetterà l’attivazione della cellula.
Domanda: il R a bassa affinità manda comunque il segnale? No, il segnale parte solo quando i due R sono appaiati.
Quando una cellula viene stimolata in maniera minimale produce fondamentalmente IL-1Ra; solo quando viene massicciamente stimolata comincia a produrre IL-1: l’organismo tende dunque più a prevenire una risposta inutile, piuttosto che rispondere; solo con la produzione di IL-1 inizierà il gioco di competizione.
A proposito di IL-1 Ra, oltre a quella rilasciata dai leucociti, esiste anche una forma intracellulare con attività antiapoptotica (blocca cioè l’attività delle caspasi) es. il cuore ischemico produce IL-1Ra sia nella forma extra che intracellulare (quest’ultima viene prodotta quando sia abbassa la tensione di ossigeno e, entro certi limiti, protegge la cellula dalla morte apoptotica).
Nel remodelling cardiaco contano anche le citochine.. fattori di rimodellamento negativo, per cui si danno ACE inibitori e bloccanti, sono rappresentati da Adrenalina e Angiotensina II che,
stimolando la cell, la dirigerà verso l’ipertrofia patologica o verso l’apoptosi impoverimento cell.
Tra i mediatori è presente anche il TNF, la cui presenza in ambiente cardiaco stimola un’andata delle cell in apoptosi; essendoci infiammazione verranno prodotte IL-1 e TNF (prodotti anche in caso di ischemica).
Il miocardiocita, cell non infiammatoria, è infatti in grado di produrre TNF e IL-1 e possiede i R per l’IL-1 che stimola la cellula dall’esterno, spostando l’equilibrio verso un’ipertrofia patologica o un’apoptosi. Fortunatamente il miocardiocita si protegge da questa tendenza all’autodistruzione producendo anche IL-Ra che in parte fuoriuscirà dalla cell, nella forma secreta che andrà ad inibire i R per IL-1, e in parte resterà all’interno della cellula andando ad inibire la cascata apoptotica, determinata sia dall’IL-1 che dal TNF.
Facendo una camminata in montagna di 12 ore, sapete che la sera salirà un po’ di stanchezza e il giorno dopo si avranno le ossa rotte infiammazione muscolare: i muscoli non sono abituati a muoversi in questa maniera (prendendo infatti un antinfiammatorio i sintomi infatti svaniscono).
Diversamente un maratoneta anche se cammina 12ore non ha le ossa rotte perché è garantito da una regolare produzione di IL-1Ra, quindi, anche se produce un minimo di IL-1 e TNF, non riusciranno nemmeno a dargli un inizio di fenomeno infiammatorio.
Ugualmente avviene in un’infiammazione cronica (febbricola anziché febbrone) in cui l’organismo si è garantito con tutta una produzione di anti-infiammatori.
Avevamo parlato di una serie di possibili febbri mediterranee tra cui la TRAPS (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome); se invece di esserci IL-1 ci fosse il TNF, i suoi R, anzichè sceddarsi come ci si aspetterebbe, non si sceddano per la mancanza di idrolasi a livello della membrana: questa situazione congenita ci spiega perché ogni tanto parte un episodio febbrile, non accompagnato da infezione (che risulta così modesta che neanche la si coglie), che mancando i meccanismi di controllo, rientra per la mancanza di sceddind.
Lo scedding comincia con la stimolazione cell; l’IL-1 invia un primo segnale che determina un riciclo dei R, se ne formeranno dei nuovi, in modo da ottenere una risposta ottimale.
Sapendo che in occasione di una stimolazione l’organismo comincia a sceddare R o a fare antagonisti piuttosto che produrre agonisti (IL-1, TNF, IFN…), posso determinare le
concentrazioni ematiche dei R sceddati e ottenere indicazioni sullo stato infiammatorio molto prima che subentrino i sintomi clinici (anche 24h prima); a seconda poi del tipo di R che si trovano
aumentati in circolo, posso capire di che tipo di infiammazione si tratti: IFN sarà un’infezione virale, mentre IL-1 o TNF sarà un’infezione batterica.
FUNZIONI DELLE CITOCHINE
Reazioni Sistemiche TNF, IL-1, IL-6
- Febbre: IL-1, mediatore finale comune, diversamente da una prostaglandina che viene immediatamente disattivata, essendo un polipeptide, ha una certa durata di
sopravvivenza; circola in tutto l’organismo finchè arriva all’ipotalamo dove trova i suoi R a cui si lega, che quindi stimola e che mediante una signal rasduction che implica una PLA2 e una COX; si avrà dunque l’attivazione del Sistema Nervoso Simpatico che determina da una parte vasocostrizione periferica, che trattenendo il calore, fa aumentare la T corporea e dall’altra un controllo della frequenza cardiaca determinandone un aumento proporzionale alla stimolazione ipotalamica ( 7battiti per 1°C); prendendo un’aspirina, bloccondo la COX, blocco la febbre.
- Sintesi di ormoni: ACTH, cortisone antinfiammatorio
- Neutrofilia: leucocitosi, globuli bianchi con neutrofilia (infezione batterica)
- Produzione epatica di proteine della fase acuta: Proteina C reattiva, VES, AmiloideA ci dicono che sta avvenendo infiammazione.
- Attivazione di LP lipasi: catabolismo proteico e lipidico che portano, quando l’infiammazione dura a lungo, alla cachessia per produzione cronica di TNF.
In un tumore si ha cachessia perché il 30% di cell di un tumore maligno sono monociti macrofagi che producono TNF con funzione apoptotica, ma anche cachettica.
- Ipotensione (shock) settico
Perché quando una ha l’influenza ha le ossa rotte? Per le citochine IFN sindrome influenzale
PROTEINA C REATTIVA
In un focolaio infiammatorio si ha la produzione di citochine, tra cui specialmente TNF e IL-1, che stimolano cambiamenti metabolici cellulari nel fegato che implicano la produzione e il rilascio di una serie di proteine proteine della fase acuta:
- P. del complemento - P. della coagulazione - Inibitori di proteasi - P. leganti il metallo - Altre proteine
- P. negative – Albumina, PreAlbumina Transferrina, Apo A I e II: in caso di infiammazione vengono prodotte in misura minore.
- Majour APRs – Amiloide A Serica, Proteina C Reattiva che normalmente non vengono prodotte, pertanto anche un minimo valore è indice di infiammazione in atto.
La VES è l’esame più importante che si possa fare per vedere se dietro a una febbre ci sia qualcosa;
è dovuta alla diminuzione della produzione delle proteine negative della fase acuta.
es. albumina determina densità del plasma che ci giustifica VES.
FEBBRE
- CONTINUA/VIRALE:tende ad essere più alta della batterica (oltre 38);non oscilla di più di 1 grado durante l’arco della giornata; il paziente presenta sintomi delle vie aeree superiori accompagnate da secrezioni mucose (riniti, sinusiti, congiuntiviti) o sintomi addominali (nausea, vomito, diarrea); è caratteristicadelle infezioni virali.
- ONDULANTE: la temperatura nei primi 2-3 giorni oscilla intorno ai 37 - 37,6°C per salire fino a 38 – 38,8°C al 4-5°giorno e a 39 il 6°giorno; scenderà progressivamente fino a 36 – 36,5°C per restare più o meno stabile per qualche giorno (da 2 a 5) per poi risalire fino a 38, fino a che non giunge la morte; è caratteristica delle brucellosi, endocarditi batteriche (endocardio coltura batterica) neutrofilia e capisco che non è una semplice influenza con ricaduta.
- SUPPURATIVA:da normale la temperatura sale, verso le 5 del pomeriggio, arrivando a 37,8 – 38°C per tornare nuovamente sfebbrati, o quasi, al mattino; è indice di un ascesso, cioè di un’infiammazione purulenta.
- UROSETTICA/BILIOSETTICA/BRONCOPOLMONITE:la temperatura sale rapidamente con brividi arriva fino a 39 – 40°C, si ha un plateau per qualche ora, per poi scendere per lisi, con profuse sudorazioni; è caratteristica di cistite, colecistite, colangite.
- RICORRENTE:la temperatura subisce bruschi aumenti e diminuzioni, raggiunge i 40°C; è caratteristica della malaria
- FEBBRICOLA:la temperatura, soprattutto alla sera è intorno ai 37,2 – 37,4°C; è caratteristica
della tubercolosi, di un cancro, della leucemia (che esordisce non sempre con linfociti circolanti, ma spesso con una febbricola o con una sensazione di grandissima stanchezza e spossatezza).
- PERIODICHE:di cui abbiamo già parlato…
DEFICIT LEUCOCITARI
Si deve giustificare il diverso andamento delle infezioni.
1. Numero
o Terapia cortisonica, chemioterapia: per trapianti, tumori, malattie autoimmuni.
o HIV, post-morbillo e altre malattie virali: flogosi mucosa diventa mucopurulenta perché si aggiungono batteri per il deficit delle difese (per questo nell’anamnesi si chiede del morbillo.. dopo il morbillo si potrebbe contrarre la TBC).
o Malnutrizione, malassorbimento o Radiazione
2. Migrazione
○ Diabete: particolarmente suscettibile all’infezione batterica
○ (LAD-1)
○ (Chemiotassi associata ad altri difetti chediak-hugashi ci sono grossi leucociti che hanno deficit di fusione dei granuli, difetto di fagocitosi e movimento)
3. Opsonizzazione
○ A globulinemie
○ C3b: deficit di complemento.
4. Fagocitosi
○ Anemie emolitiche gravi (la distruzione dei globuli rossi avviene fondamentalmente ad opera dei macrofagi che si caricano di globuli rossi e risultano fondamentalmente assenti nei confronti della fagocitosi batterica).
5. Sistemi Microbicidi
○ CGD (malattia cronica granulomatosa): manca l’ADPH ossidasi, con forme legate al sesso, vanno incontro a morte; molto rare.
○ G6PD (Glucosio6FosfatoDeidrogenasi): il cui deficit è legato al ciclo dei pentosi; i bambini in caso di assunzione di sostanze ossidanti (es. fave) hanno crisi emolitiche perché i globuli rossi non vengono protetti dal sistema del glutatione.
○ MPD (MieloPerossidasiDeficienza) 6. Deficit
○ Neisserie Meningite.
LEUCOPENIE
Collegate a infezioni..
- Virosi
- Tifo addominale - Rikeziosi
- Infezioni da protozoi (compaiono eosinofili) - Cachessia neoplastica
- TBC miliarica
- Iatrogena: l’utilizzo di antagonisti del TNF (es. infliximab), che si usano per il morbo di cronn o per l’artrite reumatoide, possono causare una riaccensione della TBC.
WWW.SLIDETUBE.IT
