LES SIGNES CUTANES DE LA MALADIE DU GREFFON MEDULLAIRE CONTRE L’HOTE

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DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA UNIVERSITE MOHAMMED V

1-

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC+Directeur du Médicament

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur du Service de Santé des FAR

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Decembre 2010

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

*Enseignants Militaires

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr.ZALAGH Mohammed ORL

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L Pr. NITASSI Sophia O.R.L

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

* Enseignants Militaires

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

À ma très chère mère

Aucun mot ne saurait exprimer tout ce que je ressens pour toi, je te remercie pour

tout le soutien exemplaire et l’amour exceptionnel que tu me portes depuis mon

enfance et j’espère que ta bénédiction m’accompagne toujours.

Tu me seras à jamais l’exemplaire de sagesse, de bonté et de générosité. Ta

quasi-présence à mes côtés m’a procuré beaucoup de bon sens et de claire voyance.

En ce jour, j’espère réaliser chère mère et douce créature un de tes rêves, sachant

que tout ce que je pourrais faire ou dire ne pourrait égaler ce que tu m’as donné et

fait pour moi.

Puisse dieu, tout puissant te préserver du mal, combler de santé, de bonheur et te

procurer longue vie afin que je puisse te combler à mon tour…

À mon très cher père

Aucune dédicace ne saurait exprimer mon respect, mon amour éternel et ma

considération pour les sacrifices que tu as consentis pour mon instruction et mon

bien être.

Tu as fait de moi ce que je suis aujourd’hui, je te dois tout, l’excellente éducation,

le bien-être matériel, moral et spirituel.

Tu es pour moi l’exemple d’abnégation, de dévouement et de probité.

Que ce modeste travail soit l’exaucement de tes vœux tant formulés, le fruit de

vos innombrables sacrifices, bien que je ne t’en acquitterai jamais assez.

Puisse Dieu, le Très Haut, t’accorder santé, bonheur et longue vie et faire en

À ma très chère sœur, Safae et son mari Hassan

Ta préoccupation était toujours celle d’une grande sœur

Merci ma très chère sœur pour ton affection ! Merci pour ta présence physique et

morale à chaque fois que j’en avais besoin!

Je te souhaite un grand bonheur dans ta vie conjugale, et j’implore Dieu qu’il

t’apporte bonheur et t’aide à réaliser tous les vœux.

À ma très chère sœur Meriem

Aucun mot ne saurait exprimer les profondeurs de mes sentiments.

Je te dédie ce travail en témoignage de mon affection fraternelle, de ma profonde

tendresse et reconnaissance, je te souhaite une vie pleine de bonheur et de succès

A la mémoire de mes grands-parents :

J’aurais tant aimé que vous soyez présents.

Vous me manquez beaucoup.

Que Dieu ait vos âmes dans sa sainte miséricorde

À ma chère grand-mère, chers oncles, tantes, leurs époux et

épouses,

À mes chers cousins et cousines :

En souvenirs des moments agréables passés ensemble, Veuillez, trouver dans ce

travail l’expression de mon respect le plus profond et mon affection la plus

sincère, avec mes voeux de succès, de bonheur et de bonne santé.

Aux deux familles BERRADA et BENMOUSSA

Que dieu vous protège et vous assure bonheur, bonne santé et nous rassemble

dans son paradis.

À mes ami(e)s de toujours:

En souvenir de notre sincère et profonde amitié et des moments agréables que

nous avons passés ensemble.

Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon

respect le plus profond et mon affection la plus sincère.

Aux médecins du CHR El IDRISSI de Kenitra.

A tous les amis ex-internes au CHR el

IDRISSI de Kenitra

À toutes les personnes qui ont participé à l’élaboration de ce

travail à tous ceux que j’ai omis de citer.

À notre maitre et président de thèse.

Monsieur le professeur BENTAHILA Abdelali

Professeur de Pédiatrie

Pour le très grand honneur que vous nous faites en acceptant de juger et de

présider notre thèse.

Nous vous conservons toujours notre profonde reconnaissance en souvenir de

votre modestie de savoir.

Nous vous prions de trouver, ici, le témoignage de notre profond respect et de

notre haute estime.

À notre maitre et Rapporteur de thèse

Madame le professeur JABOUIRIK Fatima

Professeur de Pédiatrie

Vous nous avez proposé ce travail, conseillé et aidé le long de sa réalisation, en

ne ménageant ni votre temps ni vos efforts.

Nous voudrions être dignes de la confiance que vous nous avez accordée et vous

prions, chère Maître, de trouver ici l’expression de notre respectueuse

considération et notre profonde admiration pour tous vos efforts.

Ce travail est pour nous l’occasion de vous témoigner notre sincère

À notre maitre et Juge de thèse,

Madame EL HAMZAOUI Sakina

Professeur de Microbiologie

Vous avez accepté de juger ce travail avec une spontanéité et une simplicité

émouvante.

C’est pour nous un grand honneur de vous voir siéger parmi le jury de cette thèse.

Nous tenons à vous exprimer nos sincères remerciements et profond respect.

À notre maitre et juge de thèse,

Madame TELLAL Saida

Professeur de biochimie

Vous avez accepté de juger ce travail avec une spontanéité et une simplicité

émouvante.

C’est pour nous un grand honneur de vous voir siéger parmi le jury de cette thèse.

Nous tenons à vous exprimer nos sincères remerciements et profond respect.

A notre Maitre et juge de thèse

Monsieur SEKHSOKH Yassine

Professeur de microbiologie

Vous avez accepté de juger ce travail avec une spontanéité et une simplicité

émouvante.

C’est pour nous un grand honneur de vous voir siéger parmi le jury de cette thèse.

Nous tenons à vous exprimer nos sincères remerciements et profond respect.

ATG : Anti-thymoglobuline BO : Bronchiolite Oblitérante CD : Cellule dendritique

CDP : Cellules dendritiques plasmacytoïdes

CMV : Cytomégalovirus

CMH : Complexe majeur d'histocompatibilité CPA : Cellules présentatrices d’antigène CSA : Ciclosporine a

CSP : Cellules Souches Périphériques

DAMPs : Motifs moléculaires associés aux dégâts cellulaires Fc : Fragment cristallisable

GAG : Glycosaminoglycane

GM-CSF : Facteur de stimulation de colonies de macrophages granulocytes GVHD : Graft versus host disease

HMGB1 : High–mobility group box 1 HLA : Human leucocyte antigen

ICAM1 : InterCellular Adhesion Molecule ICT : Irradiation Corporelle Totale IgE : Immunoglobulines E

IM : Mésylate d’imatinib IFNγ : Interféron-γ

iNOS : Inducible nitric oxide synthase

IRCR : Insuffisance respiratoire chronique restrictive MEC : Matrice Extracellulaire

MMF : Mycophénolate Mofétil MP : Méthylprednisolone MPA : Acide mycophénolique

MPOC : Maladie pulmonaire obstructive chronique NK : Natural Killer

PEC : Photochimiothérapie extracorporelle PDGF : Facteur de croissance dérivé des plaquettes PUVA : Ultaviolet A et le psoraléne

STAT : Transducteur de signal et activateur de transcription TCSH : Transplantations de cellules souches hémopoïétiques TGF-β : Facteur de croissance transformant bêta

Liste des illustrations

Liste des tableaux

Tableau 1: sur facteur de risque de GVHDc ... 48 Tableau 2: Classement consensuel et degré de participation d'organes du GHVD aigue ... 54 Tableau 3: Critères de diagnostic de la GVH chronique de la peau, des ongles, cuir chevelu /

poils et bouche ... 61

Tableau 4: Classification histologique décrite par Lerner et al. pour diagnostiquer la GvHD.

Conférence de consensus de 1994 sur la classification aiguë de la GVHD clinique, axée sur la GVHD cutanée et la stadification du registre international de gref ... 71

Tableau 5: les agents disponibles et leur utilisation préférée pour la thérapie secondaire de la

Liste des figures

Figure 1: Montrant l’histologie normal de la peau composé de ces trois couches ... 11 Figure 2: Les 4 populations cellulaires de l’épiderme... 12 Figure 3: Histologie standard des melanocytes de l’epiderme interfolliculaire ... 17 Figure 4: Fibroblastes en microscopie optique ... 23 Figure 5: Fibroblastes en microscopie électronique ... 24 Figure 6: Macrophages dermiques en microscopie optique : macrophages ... 25 Figure 7: Macrophage en microscopie électronique mélanophages ... 26 Figure 8: Mastocytes en microscopie optique : le noyau disparaît sous les granulations

cytoplasmiques ... 28

Figure 9: Mastocyte en microscope électronique... 28 Figure 10: Vascularisation et innervation du derme et hypoderme ... 31 Figure 11: La cascade aiguë globale de GVHD ... 33 Figure 12: Facteurs cruciaux dans le développement de la GVHD chronique. ... 34 Figure 13: Les trois phases de la physiopathologie de la GVHDa. ... 35 Figure 14: Rôle des DAMPs et des nouvelles cytokines dans la pathogenèse de la GVHD ... 37 Figure 15: Physiopathologie GVHD aigue ... 39 Figure 16: Les cellules présentatrices d’antigène peuvent influencer le développement de la

GVHD ... 41

Figure 17: Un modèle en 3 phases est proposé pour la pathogenèse de la GVHD cutanée. ... 44 Figure 18: Maladie aiguë du greffon contre l'hôte: présentation précoce d'une éruption

morbilliforme ... 53

Figure 19: d’une GVHD chronique : montrant des lésions lichénoïdes dans une configuration

réticulée ... 57

Figure 20: Réaction lichénoïde sous forme de stries blanches entrelacées, sur la lèvre

inférieure chez un enfants qui souffre de GVHD ... 58

Figure 21: d’une Maladie chronique du greffon contre l'hôte montrant une sclérodermie

généralisée... 59

Figure 22: Une mucocèle superficielle plus grande et plusieurs vésicules de la taille d'une

épingle sur la lèvre inférieure (têtes de flèches). ... 60

Figure 23: Aspects histologiques de la GVHD cutanée. Biopsie cutanée de la GVHD cutanée:

on observe une hyperkératose, une hypergranulose associée à un infiltrat inflammatoire lichénoïde. ... 70

Figure 24:GVHD cutané aigu, grade II. Vacuolisation basale avec kératinocytes apoptotiques

(dont certains entourés de lymphocytes satellites) et infiltrat lymphocytaire ... 72

Figure 25: Nécrose épidermique massive avec séparation dermoépidermique étendue au stade

Figure 26: Spectre de la maladie du greffon contre l'hôte : syndromes dermatologiques et

lésions histologiques, chronologie de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques . ... 75

Figure 27: Coupe histologique montrant des zones d'épithélium atrophique épais et minces,

des corps éosinophiles au niveau de la couche de cellules basales et une infiltration monocytaire ... 76

Figure 28:coupe histologique stade sclérotique de GVHDc montrant une zone de collagène

dense homogénéisé relativement avasculaire a remplacé le derme papillaire et le réticule supérieur . ... 77

Figure 29: Coupe histologique d’un stade sclerotique ... 78 Figure 30: Coupe histologique d’une Lésion Morphéique GVHD, jour 607. A, Basse

puissance montre un derme épaissi avec élargissement sclérotique du derme réticulaire inférieur et du fascia ... 79

Figure 31: Coupe histologique montrant l'interface du derme réticulaire et du fascia montre

une fasciite avec un épaississement fibreux des septa, une panniculite lymphocytaire et la formation de follicules lymphoïdes ... 79

Figure 32: Algorithme du traitement initial de la GVHD selon le grade ... 83 Figure 33: (A) Ulcérations au palais dur qui entre dans le tableau de GVHD chez un enfant

avant debut du traitement (B) Mucocèles superficielles sur le palais dur, ... 84

Introduction ...1

A. Généralité ...2 B. Définitions ...5 1. La maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) ...5 1.1. La maladie aigue du greffon contre l’hôte : (GVHDa) ...6 1.2. La maladie chronique du greffon contre l’hôte (GVHDc) ...7

Rappel histologique ...9

A. Embryologie de la peau ... 10 B. Histologie de la peau normale ... 11 1. L’épiderme ... 12 1.1. Keratinocytes ... 13 1.2. Melanocytes ... 16 1.3. Les cellules de langerhans ... 17 1.4. Les cellules de Merkel ... 19 2. Jonction dermo-épidermique ... 19 3. Derme ... 20 4. Hypoderme ... 30 5. La vascularisation de la peau ... 31

Physiopathologie... 32

A. Le développement de la GVHD aiguë : en trois phases ... 35 1. Phase d’Initiation de la GVHD a ... 35 1.1. Impact du conditionnement pré-greffe ... 35 1.2. Rôles des signaux « danger » ... 36 2. Phase d’Induction de la GVHD ... 37 3. Phase effectrice ... 39 4. Régulation de la réponse allogénique ... 42 5. Particularités de la de la GVH aigue dans la peau ... 42 B. Développement de la GVHD chronique ... 44

Facteurs de risques ... 46

Épidémiologie ... 49

Manifestations cliniques ... 51

A. Les Signes cutanées ... 52 1. forme aigue ... 52 2. Forme chronique ... 56 B. Signes hépatiques ... 63 C. Signes gastro-intestinaux ... 64 D. Signes pulmonaires ... 64 E. Signes musculo-squeletiques ... 66 F. Signes hématopoïétiques ... 67 G. Signes immunologiques ... 67 Histopathologie ... 68 A. Histologie de la GVHD a ... 70 B. Histologie de la GVHDc ... 74 Traitement ... 80 A. GVHD aigue ... 81 1. Thérapie primaire ... 81 2. Thérapie de sauvetage ... 86 B. GVHD chronique ... 91 C. Soin de soutien ... 96 Conclusion ...97 Résumés ... 100 Bibliographie ... 104

I. Introduction

A. Généralité :

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques permet de guérir des hémopathies malignes et des maladies non malignes de la moelle osseuse ou du système immunitaire (aplasies médullaires, hémoglobinopathies, déficits immunitaires congénitaux). [6]

La réalisation d’une allogreffe implique l’administration au receveur d’un conditionnement qui permet :[6]

 l’immunosuppression de l’hôte nécessaire à la prise du greffon et à la prévention du rejet de greffe

 la destruction des cellules hématopoïétiques de l’hôte, visant à supprimer un éventuel clone malin

Cette première étape est suivie de l’administration du greffon qui peut provenir de trois sources : moelle osseuse, cellules souches périphériques (CSP) mobilisées ou du sang placentaire. Ces greffons peuvent provenir de donneurs apparentés ou non apparentés. Le système immunitaire du greffon peut être à l’origine de réactions délétères vis-à-vis des organes sains du receveur, c’est la réaction du greffon contre l’hôte. [6]

Le nombre de transplantations de cellules souches hémopoïétiques (TCSH) allogéniques continue à augmenter, avec plus de 25 000 procédures effectuées chaque année. L'effet greffe contre leucémie ou greffe contre tumeur au cours de cette procédure élimine efficacement de nombreuses maladies hémopathologiques malignes. La mise au point de nouvelles stratégies faisant appel aux perfusions de leucocytes du donneur, au conditionnement non

myéloablatif et à la greffe de sang de cordon ombilical a permis d’élargir les indications de la (TCSH) allogénique au cours des dernières années. [1]

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques s’accompagne d’une morbidité et d’une mortalité secondaires à la toxicité du conditionnement, à la réaction du greffon contre l’hôte et au déficit immunitaire post-greffe. [6]

L’incidence et la gravité de ces complications dépendent à la fois de paramètres propres au receveur (âge, statut de l’hémopathie) et des modalités de la greffe (type de conditionnement, compatibilité Human Leucocyte Antigen (HLA) entre le donneur et le receveur, type de greffon). [6]

Selon la dernière analyse du Centre de recherche internationale sur les greffes de sang et de moelle osseuse, environ 4 500 allo-TCSH sont réalisés chaque année chez des enfants de moins de 20 ans. Parallèlement aux indications de plus en plus nombreuses pour l'allo-TCSH, il y a eu un regain d'intérêt pour la modulation immunitaire visant à exploiter les effets du greffon contre la tumeur lorsque cette procédure est utilisée pour les hémopathies malignes. Ces facteurs, conjugués aux améliorations de la sécurité de l'allo-TCSH, ont entraîné une augmentation du nombre de survivants à long terme, dont beaucoup souffrent de toxicités à long terme, notamment d'une maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHDc). [7]

Le développement de nouvelles techniques et modalités de greffe a permis d’améliorer la survie des patients greffés et d’étendre les indications de greffe. Les principaux progrès concernent le développement des greffes à conditionnement réduit, des greffes de cellules souches périphériques ou de sang placentaire, l’amélioration des techniques de typage HLA dans les greffes non apparentées. [6]

Les améliorations apportées à la prophylaxie infectieuse, aux traitements immunosuppresseurs, aux soins de soutien et au typage tissulaire à base d'ADN ont également contribué à l'amélioration des résultats après la technique. Cependant, la complication majeure de l’allogreffe TCSH c’est la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) qui reste mortelle et limite l'utilisation de cette procédure importante. [1]

Cliniquement, une GVHD aiguë de la peau entraîne une éruption cutanée desquamante érythémateuse qui touche de manière caractéristique les paumes, la plante des pieds et le tronc. L'histopathologie des peaux impliquées peut révéler une vacuolisation focale ou diffuse de la couche de cellules basales (grade I); spongiose et kératinocytes dyskératosiques à proximité immédiate de lymphocytes épidermiques (nécrose des cellules satellites; grade II); keratinocytes nécrotiques avec noyaux pycnotiques et cytoplasme éosinophile, souvent avec formation de fentes sous-épidermiques (grade III); et, enfin, une perte complète de l'épiderme (grade IV). [12]

Malgré les énormes progrès réalisés dans les sciences immunologiques de base, la prévention, le diagnostic et le traitement de la GVHD aiguë sont restés inchangés au cours des deux dernières décennies. [12]

Il existe diverses complications possibles après une allogreffe de CSH : complications infectieuses, maladie veino-occlusive du foie…La maladie du greffon contre l’hôte est une complication possible qui touche premièrement la peau faisant l’objet de ce travail.

B. Définitions :

1. La maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) :

La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) est une maladie à médiation immunologique ; consiste a une attaque immunologique sur des organes ou tissus récepteurs cibles (tels que la peau, le foie et les intestins) par des lymphocytes T allogéniques du donneur qui sont transférés avec l'allogreffe.[5] Ce qui constitue un obstacle majeur à la réussite de la TCSH allogéniques . [24]

Billingham a exposé les conditions requises pour l’induction du GVHD : 1ére le greffon doit contenir des cellules immunologiquement compétentes.[15]

2éme condition est que l'hôte ait d'importants iso-antigènes de transplantation manquants dans la greffe. Par conséquent, l'hôte semble étranger à la greffe et est capable de stimuler antigéniquement les cellules du donneur. [25]

3éme le système immunitaire de l'hôte doit être incapable de générer une réponse immunitaire (c'est-à-dire, incapable de rejeter la greffe du donneur), au moins assez longtemps pour que la greffe soit sensibilisée et réalise un assaut immunologique contre l'hôte.[24]

Les manifestations cliniques de la GVHD dépendent du degré d'histocompatibilité de l'hôte donneur et de la réactivité de la greffe aux principaux antigènes de l'hôte. Les cellules épithéliales de la peau et des muqueuses, des canaux biliaires et des cryptes du tractus intestinal sont des systèmes tissulaires primaires endommagés au cours de l'évolution pathobiologique de la GVH, bien que d'autres organes du corps humain puissent être également affectés [25]

Les patients dont le système immunitaire est déprimée et qui reçoivent les globules blancs d'un autre individu présentent un risque particulièrement élevé de contracter la maladie.5 tels que les patients ayant subi une chimiothérapie intensive produisant une aplasie ou les enfants nés avec des troubles d'immunodéficience. De même, un patient qui reçoit une transfusion sanguine d'un donneur qui est homozygote pour un haplotype partagé avec le patient est incapable de rejeter les lymphocytes du donneur.[24]

Auparavant deux formes cliniques de GVHD ont été définies : celle qui se produit dans les 100 premiers jours qui suivent la greffe, on parle de GVHD aiguë et celle qui se produit au delà des 100 premiers jours post-greffe, on parle alors de GVHD chronique [18] même si la manifestation clinique ne pouvait être distinguée de celle d'une GVHD aiguë. au cours des deux dernières décennies, ont profondément modifié la présentation et l'histoire naturelle des GVH aiguës et chroniques et remis en question les définitions précédentes.[26]

1.1. La maladie aigue du greffon contre l’hôte : (GVHDa)

La GVH aiguë est un processus pro-inflammatoire induit en partie par les cellules T du donneur mature présentes dans l'inoculum de cellules souches ou de moelle osseuse qui sont polarisées en direction d'un phénotype de lymphocyte T helper 1 (TH1) et reconnaissent des disparités d'histocompatibilité mineures ou majeures entre le donneur et l'hôte. [23]

La GVH aiguë survient généralement entre 1 semaine et 2 mois après la greffe, le plus souvent au cours du premier mois. Mais peut survenir également au-delà de 3 mois chez les patients ayant reçu un conditionnement à intensité réduite, alors que les manifestations de GVHD aiguë et chronique peuvent être présentes simultanément, par exemple chez les patients traités par DLI

(l’infusion des lymphocytes du donneur).[26]

Par conséquent, le consensus actuel est que les manifestations cliniques, et non le délai d'apparition symptomatique après la transplantation, déterminent si le syndrome clinique de GVHD est considéré comme aigu ou chronique.[26]

Le délai d’apparition est influencé par le degré de disparité dans les antigènes HLA entre le donneur et le receveur. Après une greffe géno-identique, le délai d’apparition des premiers signes cliniques de la GVH est de 3 semaines, mais il est généralement raccourci d’une semaine après une greffe non apparentée. Ce délai entre la greffe et l’apparition de la GVH correspond à la prolifération et à la différenciation des lymphocytes T transfusés, présents dans le greffon. [18]

Le diagnostic de la GVHDa est clinique mais sa confirmation nécessite une biopsie cutanée ou hépatique. Les manifestations cutanées sont les plus courantes et constituent souvent le signe de la maladie.[28]

Martin et ses collègues ont noté que au début de la GVH aiguë, les régions touchées comprenaient la peau (81% des patients), le tractus gastro-intestinal (54%) et le foie (50%) . [1]

1.2. La maladie chronique du greffon contre l’hôte (GVHDc) La maladie chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) est le problème le plus courant sans récidive qui affecte les survivants à long terme de la greffe allogénique de cellules hématopoïétiques. [27]

Elle a été définie à l'origine comme survenant après les 100 premiers jours post-TCSH est maintenant connu pour avoir une présentation clinique caractéristique, qui ressemble à des maladies vasculaires auto-immunes et est

distincte de celle de la GVHD aiguë. La GVH chronique survient chez 30 à 65% des patients allogéniques HSCT, peut être très débilitante dans sa forme extensive et a un taux de mortalité de 30 à 50% sur 5 ans qui est principalement due à dysrégulation immunitaire et infections opportunistes. [5]

La GVH chronique peut être due à une altération de l'éducation thymique d'émigrants récents de la moelle osseuse à cellules T et à la médiation d'un processus fibrotique, comme elle peut survenir après une GVHD aigue. [23] L'activation des cellules T du donneur par les cellules présentant l'antigène de l'hôte déclenche une cascade d'événements qui mène finalement à la destruction des tissus dans les organes cibles de la GVHD tels que : [23]

 La peau et les ongles et les muqueuses : zones d’hypo- ou hyperpigmentation, sclérodermie, lichen plan

 Les yeux et la bouche : syndrome sec  Le tube digestif : perte d'appétit

 Le foie : ictère ou, à un moindre degré, une anomalie des tests hépatiques.

le diagnostic de GVHD chronique nécessite au moins une manifestation diagnostique de GVHD chronique ou au moins une manifestation distinctive, le diagnostic étant confirmé par une biopsie pertinente, des tests de laboratoire ou une radiologie dans le même organe ou dans un autre. [26]

II. Rappel histologique

A. Embryologie de la peau : [4], [11]

La peau est constitué de : [4]

 La couche superficielle ou épidermique provient de l’ectoblaste superficiel.

 La couche profonde ou derme d’origine du mésoblastique Epiderme :

Le 2eme mois de la vie intra-utérine, la couche monocellulaire d’ectoblaste qui recouvre la surface de l’embryon va se diviser pour donner naissance à :[4]

 Une couche de cellules aplaties, le péri derme.  Puis à la couche intermédiaire.

 A la fin du 4ème mois ; l’épiderme acquit sa disposition définitive et comporte ainsi quatre couches : o Granuleuse, de Malpighi et cornée. Les mélanocytes : proviennent des crêtes neurales et ne colonisent que secondairement l’épiderme où, à terme, ils sont exclusivement situés dans la couche basale de l’épiderme [11]

Cellule de Merkel : Ce sont des cellules neuro-épithéliales, qui dérivent des cellules souches de l’épiderme fœtal et qui ont une fonction de mécanorécepteur [11]

La jonction dermo-épidermique : [11]

Des papilles dermiques dites primaires sont présentes dès le 3e mois de la vie intra-utérine. Secondairement à leur sommet, l’épiderme prolifère et s’enfonce dans la papille, créant une crête épidermique au sommet de laquelle débouche un canal excréteur de glande sudoripare, entourée de deux papilles dermiques secondaires.

Derme :

Au début du 4eme mois La partie superficielle du dérmomyotomes provenant du mésoblaste prend l’aspect du mésenchyme et glisse sous l’ectoblaste pour donner le tissu cellulaire sous cutané et le derme d’où le nom de dérmatome [4]

B. Histologie de la peau normale : [8],[9],[10],[11]

La peau est constituée de 3 couches principales : l’épiderme, épithélium d’épaisseur variable, qui repose sur un tissu conjonctif, le derme, et l’hypoderme, couche conjonctivo-adipeuse.

C’est une barrière entre le milieu extérieur et intérieur de notre corps, la peau est un organe complexe dont le fonctionnement a deux finalités : [8]

 la première, assurer la communication entre notre propre organisme et le milieu environnant

 la deuxième, protéger notre organisme des agressions extérieures

1. L’épiderme :[11] ,[8]

L’épiderme mesure, suivant les zones de l’organisme, de 1 à 4 millimètres. Il est le plus fin au niveau des paupières où il mesure environ 0,1 millimètre, il est plus épais au niveau des paumes et plantes de pieds où là, il peut atteindre 1 millimètre. Le derme est 20 fois plus épais, il est le plus épais au niveau du dos où il peut atteindre 3 à 4 millimètres.

Il est en constant renouvellement. C’est un épithélium stratifié pavimenteux orthokératosique.

Il est normalement constituéde 4 types cellulaires

Figure 2: Les 4 populations cellulaires de l’épiderme [11]

1 = keratinocytes 2 = melanocytes

3 = cellules immunocompetentes 4 = cellules de Merkel

Les kératinocytes représentent 80 % des cellules de l’épiderme. Ce sont eux qui en migrant, donnent à l’épiderme ses caractéristiques morphologiques : stratification en plusieurs couches et cellules superficielles pavimenteuses et anucléés. Les 20 % d’autres cellules de l’épiderme sont dispersées entre les kératinocytes. Elles sont mal vues sur la préparation histologique standard. Ce sont les mélanocytes, les cellules immunocompétentes (cellules de Langerhans et lymphocytes) et les cellules de Merkel.

1

2

3 4

1.1. Kératinocytes

Les kératinocytes, d’origine ectoblastique, cellules principales de l’épiderme assurent trois grandes fonctions, en rapport avec des structures morphologiquement individualisables :

 la cohésion de l’épiderme en rapport avec le cytosquelette et les systèmes de jonction des kératinocytes entre eux,

 une fonction de barrière entre les milieux intérieur et extérieur en rapport avec la différenciation terminale des kératinocytes en cornéocytes,

 la protection contre les radiations lumineuses en rapport avec les mélanosomes de stade IV qu’ils ont phagocyté.

Les kératinocytes de l’épiderme se répartissent dans 4 couches qui sont bien visibles en microscopie optique et dénommées de la profondeur à la superficie : couche basale, couche spineuse, couche granuleuse et couche cornée (compacte, puis desquamante).

Cette nomenclature désuète correspond à des signes vus en microscopie optique : “les épines” qui

entourent le contour des kératinocytes dans la couche spineuse, “des grains” basophiles dans la couche granuleuse...

Cette stratification correspond aux changements de forme et d’aspects des kératinocytes lorsqu’ils migrent en se différenciant de la profondeur vers la superficie de l’épiderme.

1.1.1. La couche basale :

De l’épiderme est formée de l’ensemble des kératinocytes directement en contact avec la jonction dermo-épidermique sur laquelle ils s’accrochent.

Ils forment une seule assise de cellules cylindriques, relativement claires, au cytoplasme et au noyau allongés avec un grand axe perpendiculaire à la jonction dermo-épidermique.

Les kératinocytes basaux comprennent 3 populations indistinguables morphologiquement, mais différentes fonctionnellement :

 les cellules souches de l’épiderme, particulièrement abondantes au niveau des crêtes épidermiques interpapillaires,

 les cellules amplificatrices se divisant avant d’entrer dans le compartiment de différenciation,

 les cellules post-mitotiques qui restent en position basale. 1.1.2. Couche spineuse :

Les kératinocytes qui ont quitté la couche basale deviennent polygonaux, tandis que leur noyau s’arrondit et leur cytoplasme devient plus foncé ; la rétraction du cytoplasme due à des artéfacts de préparation en microscopie optique standard, donne un aspect épineux à ces kératinocytes, d’où le nom de couche spineuse . Les épines correspondent aux desmosomes qui accrochent les kératinocytes entre eux.

1.1.3. Couche granuleuse :

Le cytoplasme et le noyau des kératinocytes s’aplatissent, leur grand axe devenant parallèle à la jonction dermo-épidermique. C’est l’apparition de granulations basophiles dans le cytoplasme des kératinocytes qui définit cette couche.

1.1.4. Couche cornee :

Les kératinocytes perdent brutalement leur noyau ; ils deviennent des cornéocytes, leur cytoplasme est occupé par des fibres de kératines enrobées d’une substance amorphe qui renferme une protéine ultrarésistante: L’involucrine sert d’amorce à la fixation des autres molécules de l’enveloppe cornée. Elle est aussi liée de même que l’envoplakine aux lipides du cément intercellulaire par des liaisons covalentes.

Aux paumes et aux plantes, ces cellules cornées restent distinctes les unes des autres et forment une couche très épaisse.

Les kératinocytes migrent à travers l’épiderme depuis les couches basales jusqu’aux cellules cornées en 3 semaines en moyenne pour une peau normale ils ont un rôle fondamental comme barrière cutanée. En effet, son rôle protecteur assuré par la couche cornée est la résultante de modifications biochimiques, métaboliques et immunologiques qui se font au niveau du kératinocytes tout au long de sa migration de la couche basale jusqu’à sa desquamation finale.

Néanmoins, il est important de savoir qu’aujourd’hui la fonction des kératinocytes ne se limite pas uniquement à un rôle de barrière, mais que ce sont également des cellules qui ont une activité immunologique à part entière, pouvant ainsi exprimer des antigènes de classe et certaines molécules d’adhésion comme (ICAM1) leur conférant une activité de cellules présentatrices d’antigènes. Ils produisent aussi de nombreuses cytokines (Interleukine-1, IL-8, IL-6, facteur de nécrose tumorale (TNF)…).

1.2. Mélanocytes :

Les mélanocytes constituent la deuxième grande population cellulaire de l’épiderme. Leur fonction est la synthèse des mélanines : phéomélanines et eumélanines, dans des organites spécialisés, les mélanosomes qui sont ensuite transférés aux kératinocytes.

Les mélanines ont à leur tour deux fonctions :

(1) Elles donnent à la peau sa “couleur ” les phéomélanines étant des pigments jaunes-rouges et les eumélanines, des pigments brun-noirs ; la pigmentation constitutive s’oppose à la pigmentation “facultative” communément appelée bronzage qui apparaît après irradiation par les ultraviolets.

(2) Les eumélanines ont un rôle photoprotecteur. En revanche, sous l’action des radiations lumineuses, les phéomélanines sont carcinogènes.

La repartition entre pheomelanines et eumelanines est a l’origine du phototype cutane

La morphologie :

Elle varie avec la technique de préparation des échantillons.

Après fixation et coloration standard, les mélanocytes apparaissent le plus souvent comme des cellules arrondies et claires, à noyau rond et dense, situées entre les kératinocytes basaux de l’épiderme et faisant souvent saillie dans le derme. Les dendrites ne sont pas vues. Dans le cas particulier la pigmentation suprnucaléaire est visible sur les préparations standards.

Figure 3: Histologie standard des melanocytes de l’epiderme interfolliculaire [11]

1 = couche basale , 2 = melanocyte,3 = couche spineuse , 4 = couche granuleuse,

5 = couche cornee, 6 = jonction dermo-epidermique ,7 = derme

– Après congélation et DOPA réaction, les mélanocytes apparaissent comme des cellules dendritiques, avec un corps cellulaire situé entre les kératinocytes basaux de l’épiderme (1 mélanocyte pour 10 kératinocytes basaux) et des prolongements entre les kératinocytes supra-basaux, l’ensemble formant une unité de mélanisation (1 mélanocyte pour 36 kératinocytes basaux et suprabasaux). Ces mélanocytes de morphologie dendritique n’ont rien à voir avec les cellules dendritiques présentatrices d’antigènes, en particulier avec les cellules de Langerhans de l’épiderme.

1.3. Les cellules de langerhans :

Les cellules de Langerhans, troisième population cellulaire de l’épiderme, représentent 3 à 8% des cellules épidermiques.

Elles appartiennent au groupe des cellules dendritiques (CD) présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T, transépithéliales. En effet, les cellules de Langerhans sont d’abord produites au niveau des organes hématopoïétiques ;

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elles peuvent aussi être produites in vitro à partir de précurseurs CD34+ de la moelle hématopoïétique, en présence de de facteur de stimulation de colonies de macrophages granulocytes (GM-CSF) et de TNFα ou de monocytes circulants, en présence de GM-CSF, d’IL4 et de Le Facteur de croissance transformant bêta (TGF-β)

Elles vont ensuite migrer vers l’épiderme, s’y installer, y acquérir leur morphologie dendritique et un phénotype spécifique. Là, dans l’épiderme, la fonction des cellules de Langerhans est de capturer les exoantigènes par la voie des endosomes, de les apprêter et de les réexprimer en surface avec les molécules de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Les cellules de Langerhans migrent ensuite à travers l’épiderme, puis le derme vers le système lymphatique où dans la lymphe elles prennent l’aspect de cellules voilées.

Enfin, elles gagnent le cortex profond des ganglions lymphatiques où elles prennent le nom de cellules interdigitées. C’est là qu’elles présentent l’antigène sous forme de peptides associés aux molécules de classe II du complexe majeur d’histocompatibilité, préférentiellement aux lymphocytes T CD4+ de type Th1. Ce sont les seules cellules présentatrices d’antigènes, capables de présenter un antigène à un lymphocyte T naïf.

Après fixation et coloration standard, les cellules de Langerhans apparaissent comme des cellules claires, à noyau encoché, situées le plus souvent au niveau de la couche granuleuse de l’épiderme.

Après congélation et immunohistochimie des antigènes membranaires, les cellules de Langerhans apparaissent comme des CD avec un corps cellulaire situé le plus souvent au niveau de la couche granuleuse et des prolongements entre les kératinocytes supra-basaux

1.4. Les cellules de Merkel :

Constituent la quatrième population cellulaire de l’épiderme. Ce sont des cellules neuroépithéliales, qui dérivent des cellules souches de l’épiderme fœtal et qui ont une fonction de mécanorécepteur. Ces cellules sont particulièrement abondantes au niveau des lèvres, des paumes, de la pulpe des doigts et du dos des pieds.

Au Microscopie électronique À faible grossissement, les cellules de

Merkel de l’épiderme interfolliculaire apparaissent en règle comme des cellules isolées, situées entre les kératinocytes basaux, au contact d’une terminaison nerveuse. Ce sont des cellules ovalaires, à grand axe souvent parallèle à la jonction dermo-épidermique, à noyau dense, contourné ou indenté .

À fort grossissement, elles présentent dans leur cytoplasmede très nombreuses “vésicules à coeur dense” : vésicules de 80 à 100 nm de diamètre, à centre très dense aux électrons, entouré d’un halo clair de 8 à 10 nm . Ces vésicules sont regroupées à un pôle de la cellule, en général à proximité d’une terminaison nerveuse, alors que l’appareil de Golgi associé à de nombreuses vésicules claires, est de l’autre côté du noyau

2. Jonction dermo-épidermique :[11],[8]

Elle forme une ligne ondulante de crêtes correspondant à des « papilles » dermiques.

En microscope optique, la jonction dermo-épidermique n’est pas individualisée après une coloration de routine ; elle n’est vue qu’après colorations spéciales : , colorationargentique ou Giemsa lent sur coupes semi-fines. Elle apparaît entre les kératinocytes basaux et le derme papillaire comme

une ligne ondulée, fine et homogène, de 0,5 à 1 μ d’épaisseur, où alternent les saillies de l’épiderme dans le derme dites “crêtes épidermiques” et les saillies du derme dans l’épiderme dites “papilles dermiques”. Au niveau de la peau fine, les papilles dermiques sont distribuées au hasard et leur présence ne se traduit pas au niveau de la surface de l’épiderme. Au niveau de la peau épaisse (paumes et plantes), les papilles dermiques se traduisent en surface par les dermatoglyphes.

La jonction dermo-épidermique se prolonge sans solution de continuité autour des annexes cutanées, follicules pilosébacés et glandes sudoripares

En microscopie électronique Examinée de l’épiderme vers le derme, elle comprend :

(1)la membrane cytoplasmique des cellules basales de l’épiderme (kératinocytes, mélanocytes et cellules de Merkel)

(2) la lamina lucida claire aux électrons de 20 à 40 nm d’épaisseur

(3) la lamina densa dense aux électrons , d’épaisseur variable avec l’âge (30 à 60 nm) .

En plus de cette ultrastructure basique, similaire à celle des autres lames basales de l’organisme, la jonction dermoépidermique présente au niveau des kératinocytes basaux des complexes d’ancrage de l’épiderme sur le derme, constitués par un hémidesmosome, des filaments d’ancrage, un épaississement de la lamina densa, des fibrilles d’ancrage et des plaques d’ancrage dermiques.

3. Derme :

Véritable charpente de la peau, C’est un tissu conjonctif qui est principalement composé d’une matrice extracellulaire , son épaisseur varie en fonction de sa localisation, atteint un maximum de 4 mm