Thérapie de sauvetage :

Il n’existe actuellement aucun consensus sur la définition de la GVH aiguë réfractaire aux stéroïdes ni sur sa gestion optimale. Certains considèrent la GVH aiguë comme réfractaire aux stéroïdes lorsqu’il n’y a pas de réponse au MP à 2 mg / kg pendant 1 semaine ou lorsque la maladie évolue après 72 heures de MP à cette dose. [63]

Bien que divers traitements immunosuppresseurs aient été utilisés, il n'existe pas de traitement établi pour la GVHD aiguë sévère et résistante aux stéroïdes. L'issue chez les patients qui ne répondent pas aux corticostéroïdes est donc médiocre et la survie à 2 ans est d'environ 10 % .[70]

L’anti-thymoglobuline (ATG) est la forme d'immunosuppression la plus couramment utilisée dans ce contexte. Différentes études ont documenté son efficacité, mais avec une morbidité et une mortalité significatives, principalement dues à des complications infectieuses.[63]

la plus grande étude ATG publiée à ce jour [72]:ils ont réalisé une analyse rétrospective 58 patients atteints de GVH aiguë ayant échoué au traitement par stéroïdes ont été traités par ATG à des posologies différentes. Globalement, 42% de ces patients présentaient une amélioration d'au moins un organe. Environ 90% des patients sont décédés à 40 jours, principalement d'infections.

La Pentostatine, un autre analogue de la purine est un immunosuppresseur de plus en plus utilisé pour la gestion de la GVH aiguë [73]. Des réponses globales objectives ont été rapportées chez jusqu'à 67% des patients [64], mais son effet sur la survie reste inconnu. Jusqu'ici, tous les patients ont obtenu au moins une réponse partielle, ce qui est particulièrement encourageant compte

tenu de l'ampleur du prétraitement. Pour explorer les effets immunologiques des analogues de la purine, il est extrêmement probable que des schémas posologiques différents des schémas chimiothérapeutiques soient optimaux.[73]

Des anticorps monoclonaux tels que le Daclizumab, le Visilizumab et l’Infliximab ont été évalués dans le cadre de la prévention et du traitement de la GVH aiguë. [63]

Le Daclizumab est un anticorps monoclonal humain, immunoglobuline G1 (IgG1) de 144 kDa qui se lie spécifiquement à la sous-unité alpha (sous-unité p55 alpha, CD25) du récepteur humain d'interleukine-2 (IL-2) de haute affinité, qui est exprimé sur les lymphocytes activés et inhibe la liaison à l'IL-2. [71]

Une série de 14 enfants traités avec du Daclizumab pour une GVH grave aiguë et / ou chronique réfractaire aux corticostéroïdes [76] ; cette étude a montré que la GVHD était moins sévère et n'était plus réfractaire aux corticostéroïdes

Une autre étude a porté sur 13 enfants ayant développé une GVHD gastro-réfractaire. [74] chez qui le Daclizumab a été administré. 10 patients étaient en vie et étaient indemnes d’infections graves, mais parmi eux, 4 patients étaient atteints de la GVHD. Parmi les 3 patients restants, l'un est décédé des suites d'une méningite bactérienne et les deux autres patients sont décédés des suites d'une GVHD réfractaire sévère.

Une étude multicentrique randomisée contrôlée par placebo a été menée pour déterminer si l’ajout de Daclizumab pouvait améliorer le succès du traitement initial par stéroïdes pour la GVH aiguë qui a montré que les patients traités par le Daclizumab présentaient une détérioration significative de la survie

à 100 jours et de la survie globale à un an .[71] Les réponses étaient meilleures dans la peau que dans le tractus gastro-intestinal ou le GVHD de plusieurs organes

En conclusion, dans une étude plus récente [77] leurs résultats suggèrent que les meilleurs répondeurs aux Daclizumab étaient ceux des patients atteints de GVHD réfractaire aux stéroïdes de faible grade, en particulier lorsqu'ils étaient limités à la peau ou aux voies gastro-intestinales. À l'inverse, les patients atteints de GVHD de grade III à IV ainsi que l’atteinte cutanée extensive répondaient moins à la Daclizumabthérapie.

L’Infliximab est un anticorps monoclonal IgG1, construit génétiquement, qui se lie à la fois à la sous-unité soluble et au précurseur lié à la membrane du TNF-,[67] un médiateur majeur de la troisième phase de la pathogénie du GVHD aigu. L'Infliximab inhibe une large gamme d'activités biologiques du TNF en bloquant l'interaction avec ses récepteurs. Il peut également provoquer la lyse des cellules productrices de TNF .[67],[63]

Au Centre de cancérologie M. D. Anderson de l'Université du Texas, nous avons étudié l'efficacité de l'Infliximab dans le traitement de la GVH aiguë réfractaire aux stéroïdes avec un taux de réponse prometteur de 65% et un taux de survie global de 31%. L'Infliximab s'est avéré bien toléré dans cette étude(68), mais d'autres ont signalé une incidence accrue d'infection par la moisissure associée à son utilisation. [66],[63]

Un autre anticorps monoclonal humanisé, le Visilizumab, est dirigé contre une chaîne de CD3, le récepteur des lymphocytes T. Le Visilizumab induit sélectivement l'apoptose des lymphocytes T activés, affectant ainsi principalement la deuxième phase (effecteur) de la physiopathologie de la GVHD. [63]

17 patients atteints d'une maladie du greffon contre l'hôte aiguë et réfractaire aux glucocorticoïdes ont été inclus dans une étude [79]. Six patients ont reçu 7 doses de Visilizumab, les 11 patients suivants ont reçu une dose unique de 3 mg / m2 le jour GVHD amélioré chez tous les patients; 15 étaient évaluables jusqu'au jour 42. Les 6 patients sont décédés 87 jours après le début du traitement par Visilizumab. Chez 7 des 11 patients qui ont reçu Une dose unique a été obtenue une survie entre 260 à 490 jours. Ces résultats montre que le Visilizumab est beaucoup plus toléré en dose unique de 3 mg / m2

Depuis peu, la Denileukine Diftitox, une protéine de fusion recombinante à cytotoxicité sélective contre les lymphocytes T activés, par l’intermédiaire de sa grande affinité au récepteur de l’il-2. La Denileukine Diftitox a été évaluée dans le traitement de la GVHD aiguë réfractaire aux stéroïdes. Ce qui a montré un taux de réponse prometteur allant jusqu'à 71% et 33% des patients [69]

Tableau 5: Les agents disponibles et leur utilisation préférée pour la thérapie secondaire de la GVH [90]

Organe prédominant ^{Traitement de la GVHD aiguë} réfractaire aux stéroïdes

peau

ATG ; denileukin diftitox; anticorps monoclonal (CD25, CD3, anti-CD52); Photothérapie (PUVA, ECP); chimiothérapie (MMF, inhibiteurs calcineurin, pentostatin, sirolimus)

foie

ATG; denileukin diftitox; anticorps monoclonal ; chimiothérapie (sirolimus, pentostatin, inhibiteurs calcineurin); photothérapie

Gastro-intestinal

“Non absorbable” stéroïdes

(beclomethasone, budesonide); ATG; bloqueur TNF (infliximab, etanercept); chimiothérapie (sirolimus, pentostatin, inhibiteurs calcineurin); cellules