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Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

Rypens, C. D. (1991). Substitution nucléophile en série quinoxalinique: réactivité et effets électroniques (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.

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-7 3 ^ C?

Université Libre de Bruxelles Faculté des Sciences

Service de Chimie Organique

SUBSTITUTION NUCLEOPHILE EN SERIE QUINOXALINIQUE ;

REACTIVITE ET EFFETS ELECTRONIQUES.

Thèse présentée pour l’obtention du grade légal de Docteur en Sciences

RYPENS Carine 1991

Université Libre de Bruxelles Faculté des Sciences

Service de Chimie Organique

SUBSTITUTION NUCLEOPHILE EN SERIE QUINOXALINIQUE :

REACTIVITE ET EFFETS ELECTRONIQUES.

Thèse présentée pour l'obtention du grade légal de Docteur en Sciences

RYPENS Carine 1991

Je tiens à remercier Monsieur le Professeur J. Nasielski, promoteur de cette thèse, pour l'accueil qu'il m'a réservé et pour les Judicieux conseils qu'il m'a prodigués. Ces quatre années passées au sein de son service ont été très enrichissantes, tant sur le plan humain que scientifique.

Le souvenir de Madame R. Nasielski-Hinkens m'a soutenu tout au long de ce tra­

vail : ses formidables qualités humaines, sa gentillesse, ses encouragements, ses con­

naissances et sa rigueur scientifiques me resteront toujours en mémoire. Je ne peux oublier la compréhension et l'aide qu'elle m'a témoigné dans ma "lutte" avec l'IRSIA.

Je remercie vivement Monsieur le Professeur E. Vander Donckt qui m'a permis d'effectuer les mesures cinétiques dans son service. La bienveillance qu'il m'a témoi­

gnée, ainsi que celle de Monsieur J. Brocas, m'ont été droit au coeur. Ma reconnaissance s'adresse également à Monsieur S. Boué dont J'ai squatté le bureau pendant deux ans : ses conversations "remontantes" et l'intérêt qu'il m'a manifesté m'ont fort touchée.

C'est avec plaisir que Je remercie Monsieur R. Ottinger, Monsieur M. Kaisin et tous les nombreux autres qui m'ont accordé leur attention au cours de mes études.

Toute ma gratitude à Madame Ottinger et à son mari, à Messieurs Moulard et Kaisin qui ont relevé respectivement les spectres de résonance magnétique nucléaire et de masse; et à Madame A. Remacle qui a effectué une partie des analyses HPLC.

Que tous les doctorants du Service de Chimie Organique soient remerciés, ainsi que Mademoiselle V. Garin, pour leur sympathie et pour l'agréable atmosphère des la­

boratoires et du secrétariat.

Je remercie l'IRSIA (Institut pour l'Encouragement de la Recherche dans l'Industrie et l'Agriculture) pour le support financier octroyé pendant ce travail de doctorat.

Mille mercis à Geneviève et Benoît, pour le prêt de leur "Mac" pendant de longs mois. Leur gentillesse et leur amitié m'ont profondément touchée.

Je remercie infiniment Françoise, Bernard, Katia, Eric et François pour leur sympathie et leur amitié.

Que mes parents et mes deux soeurs soient remerciés pour leur patience et leur compréhension tout au long de ces années.

Enfin, mon cher Philippe, Je t'adresse mes plus profonds remerciements pour ton aide affectueuse et pour la merveilleuse patience que tu me témoignes depuis six mois.

[...] Nous sommes ce que nous sommes : chacun de nous, le paysan comme l'artisan le plus modeste, est un chercheur, et l'est depuis toujours. Du péril indéniablement inhérent à toute connaissance scientifique nouvelle nous pouvons et devons nous défendre différemment. Il est on ne peut plus vrai (je cite Ryle) que "notre intelligence s'est prodigieusement accrue, mais pas notre sagesse", mais je me demande : dans toutes les écoles de tous les pays, combien de temps consacre-t-on à l'accroissement de notre sagesse, ou plutôt aux problèmes moraux ?

J'aimerais ( et cela ne me paraît ni impossible, ni absurbe ) que dans toutes les facultés des sciences on insiste à outrance sur un point : ce que vous ferez quand vous exercerez votre profession peut être utile au genre humain, inutile ou nocif. Ne vous passionnez pas pour des problèmes suspects. Dans les limites qui vous seront concédées, cherchez à connaître le but auquel votre travail est destiné. Nous le savons, le monde n'est pas fait que de blanc et de noir et votre décision peut être soumise à des probabilités et à des difficultés : mais si vous acceptez d'étudier un nouveau médicament, vous refuseriez de donner la formule d'un gaz nervien.

Que vous soyez ou non croyant, que vous soyez ou non "patriote", si un choix vous est permis, ne vous laissez pas séduire par l'intérêt matériel ou intellectuel, mais choisissez le domaine qui peut rendre moins douloureux et moins périlleux l'itinéraire de vos contemporains et de vos descendants.

Ne vous cachez pas derrière l'hypocrisie de la neutralité scientifique ; vous êtes assez savant pour savoir évaluer si de l'oeuf que vous couvez il s'échappera une colombe, un cobra, une chimère ou peut être rien. Quant à la recherche fondamentale, celle-ci peut et doit se poursuivre : si nous l'abandonnions, nous trahirions notre noble nature de roseaux pensants, et l'espèce humaine n'aurait plus de raison d'exister.

Primo Levi

"Couver le Cobra"

(> Le fabricant de miroirs) 21 septembre 1986.

TABLE DES MATIERES

Pages

RESUME I

I. INTRODUCTION

I. 1. GENERALITES 1

I. 2. Les quinoxalines 4

1.2.1. Interetdes quinoxalines 5

I. 2. 1. 1. Chimiothérapie - Applications pharmaceutiques 5 1. 2. 1. 2. Applications en chimie macromoléculaire 9 I. 2. 1. 3. Application dans le domaine des colorants 14 I. 2. 1. 4. Applications en tant qu’intermédiaire dans la synthèse

d'agents chélatants 14

I. 2. 2. SYNTHESE DES QUINOXALINES 16

I. 2. 2. 1. Au départ d’orthodiamines aromatiques 16 /. 2. 2. 2. Au départ d’orthonitrosamines aromatiques 20

I. 2. 2. 3. Au départ d’acides a-aminés 21

I. 2. 3. REACTIVITE DES QUINOXALINES 22

I. 2. 3. 1. Substitutions électrophiles 22

/. 2. 3. 2. Additions électrophiles 24

/. 2. 3. 3. Addition de réactifs de Grignard 25 I. 2. 3. 4. Réactions de substitution nucléophile 25

I. 2. 3. 5. Réduction 29

I. 2. 3. 6. Oxydation 33

I. 3. BUTS DU TRAVAIL 35

IL SYNTHESE 40

IL 1. SYNTHESES DES HALOGENOQUINOXALINES 40

II. 1. 1. LA 2-CHLOROQUINOXALINE 41

II. 1. 2. La 2-CHLORO-6-NITROQUINOXALINE 45 II. 1. 3. La2-chloro-7-nitroquinoxaline 47

IL 1. 4. La 2,3 -DICHLOROQUINOXALINE 4 9 IL 1. 5. LA2,3-DICHL0R0-6-NITR0QUIN0XALINE 52 IL 1. 6. LA TAUTOMERIE CHEZ LES HYDROXYQUINOXALINES FORMEES 5 4

IL 2. Substitutions nucleophiles 62

IL 2. 1. COMPORTEMENT DES CHLOROQUINOXALINES 6 3

IL 2. 2. Substitution par la piperidine 67

IL 2. 3. Substitution par lionmethylate 7 6 IL 3. RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE : ATTRIBUTIONS NON

EQUIVOQUES ET COUPLAGES A LONGUE DISTANCE 7 8

IIL ETUDES CINETIQUES 84

III. 1. GENERALITES 84

III. 2. Etude cinétique de laréaction entre la

2-chloroquinoxaline et la piperidine 87

IIL 2.1. Introduction 87

IIL 2. 2. METHODES DE MESURE ET TRAITEMENT DES RESULTATS 8 9

IIL 2. 2. I, La méthode d'Hildebrand 91

IIL 2. 2. 2. Programme d'analyse 93

IIL 2.3. Etudedelacinétiquedanslemethanol 9 4

IIL 2. 3. I. Résultats et discussions 95

IIL 2.4. Etudedelacinétiquedansledimethylsulfoxyde 9 9

IIL 2. 4. I. Résultats et discussions 100

IIL 3. Etude cinétique de la réaction entre la

2-CHLORO-6-NITROQUINOXALINE ET LA PIPERIDINE 121

m.

IIL 3. 2. METHODES DE MESURE ET TRAITEMENT DES RESULTATS 12 4 IIL 3.3. Etudedelacinétiquedansledimethylsulfoxyde 12 7

IIL 3. 3. I. Résultats et discussions 128

IV. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES 139

V. PARTIE EXPERIMENTALE

V. 1. Appareillage 141

V. 2. Purification des réactifs 142

V. 3. SYNTHESE DES QUINOXALINES 142

V. 3.1. La 2-chloroquinoxaline 142

V. 3. 2. La 2,3 -DICHLOROQUINOXALINE 1 4 3

V. 3. 3. La 2-CHLORO-6-NITROQUINOXALINE 144 V. 3. 4. La 2-CHLORO-7-NITROQUINOXALINE 145 V. 3. 5. LA 2,3-DICHLORO-6-NITROQUINOXALINE 14 5

V. 4. Substitutions nucleophiles 147

V. 4.1. Substitutionspar la piperidine 147

V 4. 1. 1. La 2-pipéridinoquinoxaline 147

V 4. 1. 2. La 2-chloro-3-pipéridinoquinoxaline 147 V 4. 1. 3. La 2^-dipipéridinoquinoxaline 148 V 4. 1. 4. La 2-pipéridino-6-nitroquinoxaline 149 V 4. 1. 5. La 2-pipéridino-7-nitroquinoxaline 149 y 4. 1. 6. La 2^-dipipéridino-6-nitroquinoxaline 150 V 4. 1. 7. Réaction avec la 6-nitroquinoxaline 151 V. 4.2. Substitutions parlemethylatedesodium 15 2

V 4. 2. 1. La 2-méthoxyquinoxaline 152

V 4. 2. 2. La 2-chloro-3-méthoxyquinoxaline 152 V 4. 2. 3. La 2,3-diméthoxyquinoxaline 153 V 4. 2. 4. La 2-méthoxy-6-nitroquinoxaline 154 V 4. 2. 5. La 2-méthoxy-7-nitroquinoxaline 154

BIBLIOGRAPHIE 156

RESUME

RESUME

Les synthèses de diverses chloro- et chloronitro-quinoxalines (2- chloro- [46], 2,3-dichloro- [73], 2-chloro-6-nitro- [74], 2-chloro-7-nitro- [75] et 2,3-dichloro-6-nitro-quinoxaline [76]) ont été réalisées au travers des quinoxalinones correspondantes, par action d'un mélange d'oxy- et de penta-chlorure de phosphore. Les modes opératoires de la littérature men­

tionnant les substitutions de l'atome d'halogène par les deux nucléophiles choisis, la pipéridine et l'ion méthylate, ont été en général modifiés et les rendements améliorés.

La substitution de l'atome d'halogène de la 2-chloro-7-nitroquinoxaline [75]

par la pipéridine conduit à la formation de 2-pipéridino-7-nitroquinoxaline [106] et d'un second dérivé inattendu, la 2,3-dipipéridino-6-nitroquinoxa- line [109]. L'examen systématique de la réaction a mis en évidence un schéma réactionnel complexe qui, en fonction de la concentration en amine et en agent oxydant, conduit aux produits de mono- ou de di-substitution. Par comparaison, le comportement de la 6-nitroquinoxaline [125] a été analysé dans des conditions similaires : la réaction conduit à l'obtention de la 2-pi- péridino-6-nitroquinoxaline [105] en des proportions nettement moins im­

portantes que dans le cas de la 2-chloro-7-nitroquinoxaline.

Par contre, les différentes réactions de substitution par l'ion méthylate effec­

tuées sur la quinoxaline [75] ont à chaque fois fourni un mélange complexe de trois produits dont un seul a pu être identifié comme étant la 2-méthoxy- 7-nitroquinoxaline.

L'étude cinétique des réactions de substitution par la pipéridine de la 2-chloroquinoxaline et de la 2-chloro-6-nitroquinoxaline ont été effec­

tuées dans le diméthylsulfoxyde comme solvant. Le comportement du dérivé hétéro-aromatique [46] est loin d'être aussi simple que ne le présage l'équation stoechiométrique; l'ordre par rapport à l'amine est inférieur à

l'unité. Un mécanisme complexe est proposé afin d'expliquer les anomalies observées.

Dans le cas de la 2-chloro-6-nitroquinoxaline, nous avons pu déterminer les paramètres d'activation d'Eyring. On observe néanmoins de faibles écarts à l'unité pour l'ordre par rapport au nucléophile; nous pensons qu'ils sont cau­

sés par des modifications de polarité du milieu.

INTRODUCTION

I. INTRODUCTION

I. 1. GENERALITES

Les systèmes hétérocycliques, aliphatiques et aromatiques, jouent un rôle fondamental dans la chimie contemporaine. Ils sont en effet à la base d'un grand nombre de dérivés essentiels à notre société et à son industrie : les médicaments, les matières plastiques, les produits agricoles, les isolants, les colorants...

Les quinoxalines font partie des composés hétéroaromatiques; elles appartiennent à la famille des diazines et, plus particulièrement, des ben- zodiazines.

Les diazines sont formellement dérivées du benzène par remplacement de deux atomes de carbone du cycle par des atomes d'azote.

Suivant la position de ces derniers, en ortho, méta ou para l'un par rapport à l'autre, on distingue trois types de substances, les pyridazines (1,2-diazines) [1], les pyrimidines (1,3-diazines) [2] et les pyrazines (1,4-diazines) [3].

li^N1

[2] [3]

HGUREl

D'après le formalisme de la mésomérie, le cycle pyrazinique [3] peut être re­

présenté comme un hybride de résonance d'un nombre de structures cano-

niques (figure 2 : a, b, c, d, ...); les structures à charges séparées, telles que c, contribuant de façon importante au caractère polaire de la liaison >C=N-.

FIGURE 2

La fusion d'un ou de deux anneaux benzéniques, conduisant aux cinnolines [4], aux quinazolines [5], aux phtalazines [6], aux quinoxalines [7] et aux phénazines [8] augmente évidemment le nombre de formes de résonance de ces systèmes.

[8]

nGURE3

Tous ces composés [1 à 8] sont 7C-déficitaires : l'hétéroatome est hybridé sp2 et son orbitale p n'apporte qu'un électron. Les électrons restants de l'atome d'azote constituent un doublet non liant dans l'orbitale hybride sp2 non engagée dans une liaison o avec les atomes voisins; ce doublet ne participe donc pas à l'aromaticité du système.

Les diazines sont des bases plus faibles que les monoazines; l’introduction d'un second atome d'azote dans l'hétérocycle diminue la basicité, souvent de quatre unités de pKa(l^) (tableau 1). De plus, on observe un parallélisme entre les diazines mono- et bi-cycliques de structure similaire : la pyridazine [1] est connue pour être la diazine la plus basique; les dérivés bicycliques de structure semblable, la cinnoline [4] et la phtalazine [6], jouissent de la même propriété. Ce fait se retrouve également chez les couples pyrazine [3]/quinoxaline [7] et pyrimidine [2]/quinazoline [5].

TABLEAU 1 : Basicité de mono- et de di-azines.

FAMILLE COMPOSE pKa

monoazine pyridine 5.25(2)

diazines pyridazine 2.43(la)

pyrimidine 1.30(la)

pyrazine 0.65(3)*

cinnoline 2.42(la) quinazoline 1.95(4)

phtalazine 3.22(2) quinoxaline 0.56(2)

Ces mesures sont effectuées en phase aqueuse, à 20°C ou à 27®C (*)

Remarquons à ce propos que pendant de nombreuses années le pK^ de la quinazoline, déterminé par des techniques de mesures lentes (c'est-à-dire d'une quinzaine de minutes), a été de En fait cette valeur résulte d'un compromis dû aux quatre équilibres existant entre la molécule neutre stable et un cation hydraté également stable.

molécule anhydre (stable)

cation anhydre (instable)

H ^cation hydraté

(stable)

molécule hydratée (instable)

SCHEMA 1 : Equilibre entre les espèces ioniques de la quinazoline

Ce cation hydraté appartient à la famille des 3,4-dihydroquinazolines, connues comme étant nettement plus basiques (pKa=7.8) que les quinazolines. Par des techniques de mesure rapides, Albert(4) a mesuré un pKg de 1.5 qui résulte de l'équilibre entre la molécule anhydre et le cation anhydre instable de la quinazoline. Cette dernière valeur est donc le véritable pK^ de la quinazoline.

I. 2. LES QUINOXALINES

Les quinoxalines ont été découvertes de façon indépendante par deux chercheurs allemands, Kôrner et Hinsberg(5)(6)(7) vers 1884. Ces auteurs mirent des orthodiamines aromatiques en présence d'un composé

1,2-dicarbonylé, le glyoxal; le produit de condensation obtenu fut appelé quinoxaline, rappelant ainsi son analogie avec la quinoléine et la nature du dérivé dicarbonylé employé.

En 1907, Gabriel et coll.(^) montrent expérimentalement le lien entre ces dérivés et les pyrazines par oxydation de la quinoxaline en acide pyrazine- 2,3-dicarboxylique.

I. 2. 1. INTERET DES QUINOXALINES

Depuis une cinquantaine d'années, l'intérêt porté aux quinoxa- lines s'est fortement accru. Leurs nombreuses propriétés et leur synthèse ai­

sée se sont révélés capitaux dans des domaines aussi variés que la médecine, l'électronique, la conquête spatiale ou les colorants.

7. 2. 7. 7. Chimiothérapie - Applications phamaceutiques

Au cours du développement de la chimiothérapie vers le milieu du siècle, les quinoxalines ont été fort sollicitées en tant qu'entités pharma­

ceutiques.

a-Des dérivés peptidiques des quinoxalines, tels que les quino- mycines et les triostines, constituent des antibiotiques largement employés actuellement^^). L'échinomycine [9], par exemple, présente des activités an­

tivirales et antibactériennes; elle est d'ailleurs surtout utilisée pour sa pro­

priété d'inhiber la synthèse de l'ARN dans des organismes tels que Staphylococcus aureus.

0 CH2

CH

1

NH I GO

FIGURE 4

Tous ces peptides quinoxaliniques possèdent le motif suivant : O

-Un grand nombre de quinoxalines 1,4-di-N-oxydes dérivés de l'acide quinoxaline-2-carboxylique [10] ont des activités antibactériennes intéressantesHO).

Ces acides, ainsi que leurs esters, présentent une activité plus grande in vivo qu'in vitro suite à la formation de métabolites actifs (les dérivés mono- [11]

et di-hydroxyméthylés [12]) agissant en tant que substances antibio- tiques(l

- Certaines quinoxalines de structure stéroïdale ont également une activité antibactérienne. Ainsi, Catsoulacos et Kyriakiolis(12) ont montré que diverses androstan[16,17-b]quinoxalines [13] peuvent combattre, mais à forte concentration, Escherichia coli, Streptococcus faecali et aureus ou Candida albicans.

FIGURES

P-Un certain nombre d'aziridinoquinoxalines(13) et de chloroqui- noxalines(l^) sont employées comme agents anticancéreux. Citons, par exemple, la 2-aziridino-3-chloroquinoxaline [14] et la 2,3,7-trichloro-6- méthylaminosulfonylquinoxaline [15].

FIGURE 9

y-Les filarioses touchent encore actuellement des milliers de per­

sonnes en Afrique. Certaines tétrahydroquinoxalines, telles que la monoacyl- tétrahydroquinoxaline [16], permettent de lutter contre ce fléauO^)

H

R=H, Me

HGURE 10

ô -La malaria peut être enrayée par l'emploi de 2- sulfanilamidoquinoxaline [17] (16).

FIGURE 11

Cette drogue est très efficace : des tests effectués chez des souris montrent une importante action contre les pneumocoques. De plus, fait remarquable, cette substance est éliminée de façon particulièrement lente; une concentra­

tion effective peut donc être maintenue en administrant le produit à inter­

valles de temps peu rapprochés. Quelques années plus tard, Pfister et coll.C^) découvrent que cette quinoxaline permet également de lutter contre la coccidiose chez les poulets et dindons, maladie qui décime parfois les éle­

vages industriels.

e-Un brevetai8) déposé en 1989 propose la l,2,4-triazolo[4,3- a]quinoxaline-4-amine [18] en tant que cardiotonique et antidépresseur.

[18]

HGURE 12

R=C1, OH

Les quinoxalines sont aussi employées comme antituberculeux(19)^ comme antidouleur(20) (dont les activités sont similaires à celles de la papavérine et de la morphine), contre le diabète(20).

7. 2. 1. 2. Applications en chimie macromoléculaire

Dans un grand nombre d'applications(21), les polymères de syn­

thèse tendent de plus en plus à remplacer les matériaux d'origine minérale, tels que les métaux. A température ambiante, de très nombreux polymères possèdent des propriétés mécaniques, de ductilité, d'allongement, de con­

trainte à la rupture équivalentes à celles de certains métaux. De plus, l'association de ces propriétés à une grande légèreté a favorisé leur dévelop­

pement. Malheureusement, ces substances perdent rapidement leurs qualités intéressantes à des températures supérieures à 180°-200°. Aussi, depuis quelques dizaines d'années, s'intéresse-t-on très fort aux polymères ther­

mostables, dont les applications sont multiples(22) dans la vie courante

(recouvrement intérieur antiadhésif des casseroles, vêtements de protection contre le feu), dans l'industrie chimique (protection intérieure des tuyaux contre la corrosion) et aéronautique (tuiles isolantes des navettes, isolant des moteurs d'avions).

Dans ce domaine, les polyquinoxalines (PQ) et polyphénylqui- noxalines (PPQ) figurent parmi les polymères les plus utilisés actuellement ; les PPQ sont essentiellement employées en micro-électronique en tant que vernis isolants ou films diélectriques; les PQ sont plutôt utilisées comme ad­

hésifs conducteurs, notamment sous la forme de matériaux composites (acier, bore,...).

Les polyquinoxalines sont préparées par réaction d'éthers aromatiques bis glyoxaliques, comme le 4,4'-oxodiphénylènediglyoxal [19] avec des bis or- thodiamines aromatiques telles que le 3,3',4,4'-tétra-aminobiphényle, en abrégé TAB [20] dans le métacrésol, à 80-100°C.

FIGURE 13

D'autres modes de synthèse existent, conduisant plutôt à des oligomères(23).

L'industrie s'intéresse d'avantage aux polyphénylquinoxalines.

Elles sont plus aisées à synthétiser et présentent une solubilité, une facilité de mise en oeuvre et une stabilité à l'oxydation thermique plus importante que les polyquinoxalines, suite à l'introduction des groupes phényles. Le mode de synthèse le plus communément employé consiste en la réaction du

TAB [19] avec une bis phényl-a-dicétone comme, par exemple, le 4,4'- oxydibenzile [21], dans le métacrésol à température ambiante.

HGURE 14

Il existe un grand nombre de polyphénylquinoxalines de structure légère­

ment différente, mais leur squelette possède toujours le motif suivant :

ncuRE15

En fonction du groupe aryle (Ar), de tout substituant porté entre (Y) et sur (X) les groupes aromatiques, les températures de transition vitreuse changent, ce qui modifie les propriétés de ces polymères (tableau 2).

TABLEAU 2 : Températures de transition vitreuse en fonction des groupes Y et Ar(22)

Comme le montre également le tableau 3, on peut facilement moduler les caractéristiques de ces polymères et élargir leur domaine d'applications.

TABLEAU 3 : Températures de transition vitreuse en fonction des groupes X et Ar(22)

I. 2. 1. 3. Application dans le domaine des colorants

Les quinoxalines ont également été exploitées, comme beaucoup de composés hétéroaromatiques, en tant que colorants. Nous citerons uni­

quement la 2,3-dicyanobenzoquinoxaline [22] qui possède une ravissante couleur (bleu-violet), notamment employée pour la teinture de la soie(24).

I. 2. 1. 4. Application en tant qu'intermédiaires dans la synthèse d'agents chélatants

La pyrazino[2,3-f]quinoxaline [23], communément appelée 1,4,5,8-tétra-azaphénanthrène (en abrégé TAP) par l'équipe de notre labora­

toire qui en a assuré la synthèse en 1975(25)^ a suscité un énorme intérêt, notamment pour ses aptitudes à former des complexes avec les métaux de transition(26)(27)^

[23]

HGURE 17

a-Ces derniers, dans le cadre des études visant la recherche d'une énergie de remplacement du pétrole, constituent un matériel promet-

leur : l'emploi de complexes tels le [Ru(TAP)3]2+ en tant que photosensibilisa­

teurs dans des chaînes de transfert d'électrons permettrait, au terme de plusieurs étapes, la conversion de l'énergie solaire, choisie comme énergie de remplacement, en énergie chimique stockée au sein de molécules pouvant servir de carburant(28 a,b,c); ces complexes font encore l'objet d’études ap­

profondies.

P~Ces complexes, inclus dans des chaînes polymériques, suscitent beaucoup d'intérêt dans des domaines tels la protection des surfaces métal­

liques contre la corrosion(29), le collage ou l'élaboration de matériaux nou­

veaux, l'électrocatalyse(30)^ la micro-électronique(3l).

y-En médecine, ils pourraient servir d'outil pour l'étude du maté­

riel génétique par intercalation dans l'hélice de l'ADN(32).

Notons encore que le motif tétra-azaphénanthrénique a récemment été in­

corporé dans des molécules hôte-substrat tels que les podands(33); ces der­

niers pourraient servir de nouveau support chromatographique, de cataly­

seur de transfert de phase,...

Les quinoxalines, facilement accessibles par voie synthétique, constituent un matériel de choix dans la synthèse des dérivés tétra- azaphénanthréniques [23].

Le schéma de synthèse ci-dessus montre qu'une amination de la nitroqui- noxaline adéquate suivie d'une réduction et d'une condensation avec le dé­

rivé a,P-dicarbonylé conduit à l'agent chélatant attendu.

I. 2. 2. SYNTHESES DES QUINOXALINES

De par leur structure, les quinoxalines sont des molécules hétéro- aromatiques assez simples à former. De nombreuses voies de synthèse existent actuellement; les plus couramment employées sont les suivantes ; /. 2. 2. 1. Au départ d'orthodiamines aromatiques

a -La synthèse classique des quinoxalines implique la condensation d'une orthodiamine aromatique avec le composé a,P- dicarbonylé approprié ( glyoxal, a-dicétone, a-cétoacide, acide oxalique...).

O

II

R

O

R=H, OH, Me, Et

SCHEMA 4

Cette réaction, connue sous le nom de réaction de Hinsberg(^), se produit très facilement ; lorsque R=R'=H, la quinoxaline est obtenue après quelques mi­

nutes seulement(34). EUe a été appliquée avec succès à l'obtention de divers dérivés quinoxaliniques dans des solvants tels que l'eau, l'alcool éthylique, l'acide acétique ou les solutions aqueuses de dioxane.

Outre son intérêt synthétique, ce type de réaction est largement appliqué pour la caractérisation aisée d'une série de composés : il est en effet courant d'employer le benzile (diphénylglyoxal) [24] ou la 9,10-phénanthro-

quinone [25] pour la caractérisation d'orthodiamines, tandis que l'orthophénylènediamine est utilisée pour les dérivés a-dicarbonylés.

Par contre, des dérivés tels le mésitylglyoxal [26] et la mésitylphényldicé- tone [27], mis en présence d'orthodiaminobenzène, ne donnent pas la qui- noxaline correspondante(35).

CH3 O

Lorsque deux molécules de mésitylglyoxal sont mises en présence d'orthophénylènediamine, c'est la double base de Schiff [28] qui est obte- nue(36).

O

II

N=Œ—C---- C6H2 (CH3)3 O

II

N=CH—C — C6H2 (CH3)3 [28]

FIGURE 20

Un résultat similaire est obtenu avec le 2,4,6-triéthylphénylglyoxal(35).

Cette caractéristique est tout-à-fait inattendue; il est en effet connu que, dans ces conditions, les phénylglyoxals conduisent à la formation du dérivé quinoxalinique. De plus, le 3,5-dinitromésitylglyoxal [29] réagit sans aucune difficulté. Les auteurs confrontés à l'étude de ce problème pensent assez cu­

rieusement que les groupes méthyles (ou éthyles) empêchent la cyclisation par encombrement stérique. En effet, des composés dicarbonylés encombrés comme le a-naphtylglyoxal [30] se combinent aisément avec l'orthophénylènediamine. Dans le cas du dérivé dinitré, la présence des groupes nitro formant des ponts d'hydrogène avec les méthyles situés en ortho diminuerait l'encombrement stérique provoqué par ces derniers et fa­

voriserait ainsi la formation de la quinoxaline.

Remarquons que cette interprétation est très douteuse lorsque l'on considère la réaction du 2,6-diméthylbenzyle [31] : ce dernier, malgré des groupes méthyles encombrants situés en ortho, et malgré l'absence de groupes nitro, réagit facilement et conduit à la quinoxaline attendue.

|3-La condensation de dérivés a-halogénocarbonylés avec des orthodiaminobenzènes(3^) conduit à la formation de dihydroquinoxalines [32]; celles-ci ne sont pas toujours isolables à la suite de leur oxydation, sou­

vent spontanée, en quinoxalines.

SCHEMAS

Ce type de synthèse donne des rendements moyens et est de moindre intérêt.

Lors de l'emploi de diamines N-substituées, la dihydroquinoxaline peut être isolée. L'oxydation par du chlorure ferrique conduit à un sel quaternaire

[33].

N. ^CéHs

SCHEMA 6

y-La réaction d'orthodiamines aromatiques avec des sucres per­

met l'accès à des quinoxalines portant des chaînes polyhydroxyalkyles.

L'emploi de glucose [34], par exemple, permet de former la 2-(D-arabotétra- hydroxybutyl)-quinoxaline [35](38).

NH2 1

HOCH1

+ 1

(CH0H)3 1

NH2 Œ20H

[34]

SCHEMA?

(CH0H)3 I

CH20H

1. 2. 2. 2. Au départ d’orthonitrosamines aromatiques.

La condensation d'orthonitrosamines aromatiques avec l'acide cyanoacétique ou avec des cyanoacétamides conduit, de façon non ambigüe, à

la synthèse de quinoxalines substituées de façon symétrique ou asymé- trique(39a,39b). L'acide quinoxaline-3-carboxylique obtenu par réaction du 2,4-diamino-l-nitrosobenzène [36] avec l'acide cyanoacétique est très faci­

lement décarboxylé dans la quinoléine chaude et conduit à la formation de la 3,6-diaminoquinoxaline [37] attendue.

[37]

SCHEMAS

I. 2. 2. 3. Au départ d'acides a-aminés

Ce procédé est largement employé pour la synthèse non ambigüe de 2-quinoxalinones substituées. En effet, l'emploi de la méthode de Hinsberg pour l'obtention de ces quinoxalines présente un inconvénient majeur : différents isomères sont obtenus et leur séparation est souvent difficile. La réaction du 2,5-dibromo-nitrobenzène [38] avec l'alanine fournit, lors de la cyclisation réductive, une dihydro-2-oxoquinoxaline qui est très rapidement oxydée en le composé hétéroaromatique attendu, à savoir la 3-méthyl-7-bromo-2-quinoxalinone [39](^^0).

N02 Br

HN

+

CH3 I

NH2-CH-OOOH

Cyclisation réductive

SCHEMA 9

L'emploi de 2,4-dibromonitrobenzène, dans les mêmes conditions, donne naissance à l'autre isomère : la 3-méthyl-6-bromo-2-quinoxalinone.

D'autres acides aminés, comme la glycine, sont aussi largement employésC*^!).

I. 2. 3. REACTIVITE DES QUINOXALINES

/. 2. 3. 1. Substitutions électrophiles

Les réactions de substitution électrophile sur des molécules 7t- déficitaires telles que les quinoxalines sont peu aisées suite à l'important ef­

fet désactivant dû aux deux atomes d'azote. Depuis les quarantes dernières années, un grand nombre de publications décrivent des calculs, de degré de perfectionnement divers, permettant de prévoir les densités électroniques (généralement séparées en contributions a et Tz), les longueurs et énergies de liaisons, les énergies de transition électronique...; Pugmire et coll.(^2) ont ainsi calculé les densités électroniques totales et partielles de certaines diazines, dont la quinoxaline.

FIGURE 23 : Densité électronique totale

Ces mêmes densités, calculées par l'équipe de BloorC'^^)^ donnent de façon étonnante des valeurs différentes.

Il est clair que les plus fortes densités électroniques apparaissent aux sommets C5 et Cg.

Vers 1957, la nitration de la quinoxaline a été soumise pour la première fois à un examen poussé. Par un traitement drastique prolongé à un mélange d'acide nitrique et d'oléum, Dewar et coll.(44) obtiennent les produits mono- [40] et di- nitrés [41].

3.108

4.013 5.139

FIGURE 24 : Densité électronique totale

NO2 NO2

[40]

1.5% 24.0%

[41]

SCHEMA 10

Lorsque l'expérience a été reproduite dans notre laboratoire(21), les résultats ont été totalement différents; en plus du produit de disubstitution, on forme le 4-nitrobenzotriazole [42],

SCHEMA 11

Ce type de réaction peut évidemment être amélioré par l'emploi de groupes activants adéquats (amino, méthoxy,...)-

/. 2. 5. 2. Addition électrophile

Les quinoxalines peuvent être converties en sels quaternaires par addition électrophile d'halogénure d'alkyle^'^^), mais de nombreuses difficul­

tés sont rencontrées : la réaction se déroule lentement et les sels obtenus sont instables.

CH2CH3

SCHEMA 12

Les sels iodés obtenus, dont les couleurs varient du rouge-orange au brun, ont été longtemps appelé "pseudo-bases" : en milieu basique, ils conduisent à l'hydroxy-dihydroquinoxaline [43] correspondante.

SCHEMA 13

D'autres réaction d'addition électrophile sur les méthylquinoxa- lines avec des aldéhydes('^6)(24) sont également connues.

/. 2. 3. 3. Addition de réactifs de Grignard

Les quinoxalines subissent facilement des additions de réactifs nucléophiles tels les réactifs de Grignard(47)(^8).

Dans le cas des quinoxalines, c'est le dérivé tétrahydro- qui est obtenu. Mais pour un grand nombre de substances aza-aromatiques comme la quinoline, le produit d'addition s'oxyde, souvent de façon spontanée, au cours de l'hydrolyse.

1. 2. 3. 4. Réaction de substitution nucléophile

La substitution nucléophile, abondamment étudiée en série aliphatique, a longtemps été négligée sur carbone aromatique au profit des réactions de substitution électrophile. L'emploi de groupes activants ou de dérivés aromatiques TC-déficitaires a contribué au développement de l'étude

de ce type de substitution. Actuellement, de nombreux mécanismes ont été mis en évidence; seuls ceux rencontrés chez les quinoxalines sont décrits brièvement dans les lignes suivantes.

a-C'est le mécanisme d'Addition-Elimination (AE), encore appelé

"Substitution Nucléophile aromatique activée" (SNaj.*) qui est le plus souvent rencontré chez les quinoxalines. Lorsque ce système aromatique porte un groupe nucléofuge en ortho de substituants électrocapteurs, le réactif nu­

cléophile se fixe sur l'atome de carbone porteur du groupe nucléofuge : l'intermédiaire O ainsi formé, encore appelé complexe de Meisenheimer, pos­

sède une durée de vie finie. Par élimination du nucléofuge et aromatisation, on obtient le produit de substitution.

La première étape est en général considérée comme l'étape déterminante. Un grand nombre de facteurs modulent sa vitesse; il s'agit notamment de la na­

ture du nucléofuge, des propriétés du réactif nucléophile, du nombre de groupes électrocapteurs, des interactions entre les groupes entrant et sortant et du solvant. Les exemples illustrant ce type de mécanisme abondent dans la littérature; la chloration de la 2,3-quinoxaline-di-one [44] par de l'oxychlorure de phosphore ou par du chlorure de thionyle('^^)(^0)(51) est un exemple typique.

P-Le mécanisme d'Addition-Oxydation-Elimination (AOE) peut être subdivisé en trois types suivant le moment où intervient l'oxydation. Ce type de mécanisme se produit lorsque le groupe à éliminer est un ion hy- drure; cette élimination difficile nécessite l’emploi d'un oxydant qui permet­

tra le départ de l'hydrogène sous forme protonique. L'oxydation peut porter soit sur le complexe d'addition du nucléophile sur le substrat, soit préala­

blement à l'attaque, sur le réactif nucléophile ou sur le substrat aromatique.

1. La réaction de Chichibabine, qui consiste à faire réagir l'amidure de sodium sur un hétéroaromatique TT-déficitaire, nécessite du permanganate de potassium ou l'ion hexacyanoferrate comme oxydant. La littérature ne mentionne aucun exemple de ce type de réaction sur les qui- noxalines.

2. Par contre, l'emploi d’un réactif nucléophile oxydé préalable­

ment et portant donc son propre nucléofuge est illustré. Cette réaction est appelée "Vicarious Nucleophilic Substitution" par Makosza(52); elle se ren­

contre lors de la synthèse du tétra-azaphénanthrène(25).

N.

N'

3. Le troisième type est constitué par la réaction dite de Meisenheimer qui se produit entre un N-oxyde hétéroaromatique et

l’oxychlorure de phosphore. Lorsque Landquist(53) effectue la chloration du mono N-oxyde de la quinoxaline [45], il obtient 94% de 2-chloroquinoxaline [46].

Ijima(5‘^) obtient, en plus de la 2-chloroquinoxaline, l'isomère chloré en 6 [47] (proportions : 7.3/2.7). Cette même réaction, lorsqu’elle a été réalisée au laboratoire(55)^ conduit aux deux mêmes isomères, mais dans des rapports encore différents (9.0/1.0).

y-Dans certains cas, l'attaque du réactif nucléophile est suivie de l'ouverture du cycle aromatique et se termine par la fermeture d'un autre cycle. Ce mécanisme, appelé ANRORC (Addition of a Nucleophile, Ring- Opening, Ring-Closure) a été mis en évidence par van der Plas sur les chloroquinoxalines(56) n observe la formation de benzimidazole [48] et de 2-aminoquinoxaline [49] lorsque la 2-chloroquinoxaline est mise en présence d’amidure de potassium.

5-Un dernier type de réaction de substitution nucléophile rencontré chez les quinpxalines conduit à la formation de produits de ciné- substitution. La 6,7-dinitroquinoxaline [50] soumise à l'action de la pipéridine dans l'éthanol(57) fournit, en plus de 90 à 95 % de 6-nitro-8- pipéridinoquinoxaline [51], deux produits : celui de substitution normale, à savoir la 6-nitro-7-pipépiridinoquinoxaline [52], et un autre de ciné- substitution par le solvant [53].

Remarquons que lorsque la réaction est effectuée dans le benzène, seul le produit de ciné-substitution est obtenu.

I. 2. 3. 5. Réduction

La fusion d'un cycle benzénique à la pyrazine provoque une aug­

mentation considérable de la résistance à la réduction : il est en général dif­

ficile de réduire les quinoxalines au-delà du stade de la tétrahydroquinoxa- line.

a-Deux des dihydroquinoxalines possibles sont connues ; la 1,2- [54] et la 1,4-dihydroquinoxaline [55].

[54]

ncuRE 25

[55]

-Peu de 1,2-dihydroquinoxalines ont pu être isolées, car elles s'oxydent en général spontanément en la quinoxaline correspondante : une synthèse, parfois employée pour obtenir la 2-méthylquinoxaline [56], passe par un intermédiaire réduit en 1,2 [57] qui est immédiatement oxydé(58)

SCHEMA 21

Par contre, la réduction de la 2,3-diphénylquinoxaline [58] par le chlorure staneux conduit à la l,2-dihydro-2,3-diphénylquinoxaline [59] stable, qui présente une forte fluorescence en solution(59). Celle-ci peut être oxydée au moyen de chlorure ferrique.

-La réduction catalytique de 2-acylquinoxalines donne des pro­

duits fortement colorés qui sont des dérivés de 1,4-dihydroquinoxaline.

Ainsi, Barltrop et coll.(60) réduisent la 2-acétyl-3-méthylquinoxaline [60]

dans l'éthanol; la 2-acétyl-l,4-dihydro-3-méthylquinoxaline [61] obtenue est instable en solution, ce qui n'est pas le cas à l'état solide.

O

II

^CH3 H2, cat EtOH CH3

[60]

H O

I II

[61]

SCHEMA 23

Des études polarographiques ont été réalisées par Cavagnol et coll(6l) sur la quinoxaline : celle-ci se réduit à l'électrode à goutte de mercure en 1,4-dihydroquinoxaline en suivant deux mécanismes qui diffèrent en fonction du pH de la solution. Il est impossible de poursuivre la réduction jusqu'au stade tétrahydro- car la double liaison C=C isolée formée en 2,3 ré­

siste dans ces conditions expérimentales. Les auteurs ont également constaté que les réductions des 6-amino-, 6-bromo, 6-chloro-, 6-éthoxy- et 6-mé- thoxy-quinoxaline sont similaires à celle de la quinoxaline(62)^ l'influence des substituants en position 6 étant très faible.

Remarquons que les dérivés dihydro- en 1,4 ne sont pas fluorescents pas, ce qui permet de les différencier facilement de leur isomère.

(3-Les quinoxalines peuvent être réduites en 1,2,3,4-tétrahydro- quinoxalines par l'emploi d'hydrure de lithium aluminium en solution éthé- rée(63). Lors de la réduction de la 2,3-diméthylquinoxaline [62] par le so­

dium dans l'éthanol bouillant, la réaction est caractérisée par une couleur verte transitoire. Les rendements obtenus sont dérisoires et les au- teurs(63)(64) n'ont jamais isolé des intermédiaires tels que les 1,2- ou 1,4-di- hydroquinoxalines par cette méthode.

H I

[62]

SCHEMA 24

Il est également possible d'obtenir la 1,2,3,4-tétrahydroquinoxaline par ré­

duction de la 1,4-dihydroquinoxaline à l'aide de H4LiAl : l'emploi de cet hy- drure pour réduire des doubles liaisons C=C constitue un exemple assez rare(64)_

La réduction de la quinoxaline à basse pression d'hydrogène, en milieu ba­

sique, sur du nickel de Raney permet d'obtenir avec de bons rendements (85-90%) la tétrahydroquinoxaline(65); c'est la seule méthode efficace men­

tionnée.

Remarquons que des 5,6,7,8-tétrahydroquinoxalines sont égale­

ment connues(58) ; gHes sont préparées au départ du cyclohexane et sont nettement moins souvent mentionnée dans la littérature que leur isomère;

aussi n'aborderons-nous pas ce type de composés.

y-Les décahydroquinoxalines peuvent exister sous deux formes isomères, cis [63] et trans [64], dépendant du type de fusion entre les noyaux cyclohexaniques et pipéraziniques(66).

La présence des hétéroatomes permet une certaine dissymétrie moléculaire, la forme cis étant méso et la forme trans formant le mélange racémique (d,l).

Des variations conformationnelles (bateau, chaise) et des liens N-H (axiaux, équatoriaux) sont aussi possibles.

Les décahydroquinoxalines peuvent être obtenues par action de dihydrogène en présence de platine ou de 5% de rhodium adsorbé sur de l'oxyde d'aluminium (ou par le Ni de Raney) à des pressions et températures élevées;

remarquons que selon les auteurs^^^)^^^) le produit réduit obtenu au départ

de la tétrahydroquinoxaline est totalement différent suivant le catalyseur employé.

H

I

SCHEMA 25

I. 2. 3. 6. Oxydation

a- Les N-oxydes hétérocycliques sont des intermédiaires synthé­

tiques très utiles, dont la réactivité est déconcertante. L'examen des formes canoniques d'un hybride de résonance hétérocyclique N-oxydé suggère que cette fonction peut agir en tant que donneur ou capteur d'électrons; son comportement dépend en effet de la demande.

Les quinoxalines N-oxydes sont obtenues par emploi d'acide mé- tachloroperbenzoïque; suivant les proportions employées la réaction conduit aux dérivés mono- [65] ou di-N-oxydés [66](53).

[65]

1 : excès peracide/ac. acétique 2 : un éq. peracide/ac. acétique

SCHEMA 26

Suivant les auteurs, l'emploi de solution à 30% d'eau oxygénée dans l'acide acétique ou dans l'acide sulfurique conduit respectivement à la formation de la tétrahydroquinoxalinedione(6’7)(68) ou du quinoxaline mono N-oxyde(53).

j3-Dès la découverte des quinoxalines, leur comportement vis-à- vis d'agents oxydants a été rapidement étudié. Hinsberg^’^) mentionne en 1887 que ces composés résistent à l'action de l'acide chromique. En 1907, l'équipe de GabrieK^) a plus de chance ; par action d'une solution alcaline de permanganate de potassium, elle isole l'acide pyrazine-2,3-dicarboxylique [67]; le rendement de la réaction n'est malheureusement pas mentionné.

Beaucoup plus tard, Mager(69) montre que des cycles condensés tels que les phénazines et les quinoxalines peuvent être ouverts spécifiquement en mo­

nocycles appartenant à la famille des pyrazines. L'oxydation est réalisée au moyen de solutions aqueuses ou basiques de permanganate de potassium en quelques minutes à environ 100°.

SCHEMA 27

L'équipe de Sausville^^O) réalise les mêmes réactions, mais uniquement en milieu basique. Tous ces auteurs constatent qu’en général les dérivés qui- noxaliniques sont très réactifs vis-à-vis de l'oxydant et que ce dernier rompt spécifiquement la partie homocyclique du système aromatique.

L’oxydation électrolytique de la quinoxaline à une anode de cuivre conduit à la formation de l’acide attendu avec d’excellents rendements (91.7%)(71).

I. 3. BUTS DU TRAVAIL

L’intérêt général et les propriétés des quinoxalines que nous avons survolés dans les paragraphes précédants en font des substrats d’étude intéressants ; en effet, depuis plusieurs années, notre laboratoire s’intéresse à la chimie de ces hétérocycles qui constituent, rappelons-le, des précurseurs de choix pour la synthèse du tétra-azaphénanthrène. Les voies d’accès à ce ligand diversement substitué conduisent parfois à l’obtention de plusieurs isomères. La synthèse du 2,7-dichlorotétra-azaphénanthrène il­

lustre très bien ce problème(72) ; en plus de la molécule attendue, le 2,6-di- chloro-tétra-azaphénanthrène est obtenu, malgré de très nombreux essais.

D’autre part, les schémas envisagés lors de la synthèse d’un ligand substitué impliquent souvent des réactions sélectives ou des réactions permettant d’introduire un groupe qui sera éliminé ultérieurement. Un exemple de cette stratégie est fourni par la synthèse de la 2-méthyl-7-nitroquinoxaline [68](73).

Donc, si l'on désire synthétiser des entités tétra-azaphénanthréniques diver­

sement substituées de façon non ambigüe et performante, il s'avère de toute première nécessité d'étudier de manière approfondie le lien structure-réac­

tivité au sein de la famille des quinoxalines, dans l'espoir d'étendre ultérieu­

rement les résultats obtenus au ligand tétra-azaphénanthrénique.

Des recherches entreprises au laboratoire se sont adressées à l'examen détaillé de la régiosélectivité('^9)(^'^)(^^) et à la cinétique des réac­

tions de nitrohalogénoquinoxalines [69][70] vis-à-vis de divers agents nu- cléophiles(76).

Bourgeois^^'^) examine la compétivité entre les deux nucléofuges de la 6- chloro-7-nitroquinoxaline [70] lorsque cette dernière est mise en présence de pipéridine ou de méthylate de sodium. Les produits de substitution obte­

nus sont tout-à-fait différents ; tandis que l'amine substitue l'atome de chlore, l'ion méthylate remplace sélectivement le groupement nitro. Lorsque

cette même quinoxaline est soumise à l'action de l'hydroxylamine, ni le groupe nitro, ni l'atome de chlore ne sont remplacés : c'est la 5-amino-6-ni- tro-7-chloroquinoxaline [71] qui est formées.

Ces trois réactifs nucléophiles, qui semblent similaires, conduisent donc à des résultats totalement différents.

Etudiant un isomère de ce dérivé, la 2-chloro-3-nitroquinoxaline [69], Grand]ean(49) a également obtenu des résultats étonnants : vis-à-vis de la pipéridine, les produits de monosubstitution du groupe nitro et de disubsti- tution sont formés, tandis qu'avec l'ion méthylate,seul le produit de mono­

substitution du groupe nitro est observé.

Lors de l'étude de la réaction entre la pipéridine et la 6,7-dichloroquinoxa- line [72], Castelet(75) n'obtient, même dans des conditions drastiques, que le produit de monosubstitution par le nucléophile [73].

Au cours de sa thèse^^^), Levêque a montré que la chimiosélectivité des réactions avec les quatre 6-halogéno-7-nitroquinoxalines dépend de la na-

turc du nucléophile et de l'atome d'halogène, ainsi que de la position relative des deux nucléofuges. Pour les produits chloré, bromé et iodé, il observe le remplacement de l'atome d'halogène par la pipéridine et du groupe nitro- par l'ion méthylate. Par contre, la 6-fluoro-7-nitroquinoxaline réagit dans toutes ces conditions en suivant comme seule destinée la substitution de l'atome de fluor, quelque soit le réactif nucléophile employé. Ces résultats sont interprétés de façon suivante :

-la grande électronégativité de l'atome de fluor rend le site réactionnel en son pied relativement plus positif qu'au pied du groupe nitro et son petit diamètre minimise les interactions répulsives entre le goupe entrant et le groupe sortant. Ceci explique la chimiosélectivité des attaques nucléophiles sur le dérivé fluoré.

-lorsque le réactif nucléophile est la pipéridine, l'attaque au pied de l'atome d'halogène fait apparaître, dans le complexe de Meisenheimer, une interac­

tion stabilisatrice appelée solvatation interne par Bunnett; cette interaction est beaucoup plus faible lorsque l'attaque a lieu au pied du groupe nitro, ce qui permet d'expliquer la chimiosélectivité lors de la réaction avec cette amine secondaire.

-l'ion méthylate appartient à la catégorie des réactifs peu polarisables dont la réactivité est déterminée par la basicité du nucléophile et par les interac­

tions répulsives existant entre le goupe entrant, le groupe partant et le sub­

strat au voisinage du site d'attaque. C'est en accord avec ces considérations que ce réactif attaque préférentiellement le centre le plus électrophile et substitue le groupe nitro dans la série des 6-halogéno-7-nitroquinoxalines, excepté dans le cas du dérivé fluoré.

Au cours des études cinétiques effectuées par Levêque, la vitesse de dépla­

cement de l'atome d'halogène par la pipéridine sur la série des 6-halogéno- 7-nitroquinoxalines a été mesurée; l'auteur met en évidence la présence d'un complexe de transfert de charge qui joue un rôle important; de plus, la sé­

quence de nucléofugicité observée est F»Br>Cl>I.

Au vu de tous ces résultats, il nous a semblé intéressant de pour­

suivre les études cinétiques concernant la réactivité d'halogéno- et d'halogénonitroquinoxalines vis-à-vis de réactifs nucléophiles et, plus parti­

culièrement, de préciser la façon dont les effets d'un groupe activant sont transmis d'un cycle à l'autre de la molécule. De plus, la sélectivité induite par un premier substitutant va permettre de préciser l'ordre dans lequel les réactifs devront être introduits lors de schémas de synthèse menant à des quinoxalines disubstituées par des groupes différents.

Nous nous proposons donc de poursuivre la mesure des vitesses de remplacement de l'atome d'halogène d'une série de chloro- et de chloroni- tro-quinoxalines par des réactifs nucléophiles, tels que la pipéridine et l'ion méthylate, choisis pour leur intérêt synthétique. Pour ces études, nous de­

vons disposer des substrats halogénés et de leurs produits de substitution.

Une fois ces composés en notre possession, des mesures cinétiques seront effectuées afin de déterminer les mécanismes de ces réactions, ainsi que les enthalpies et entropies d'activation. Malheureusement, les nombreux pro­

blèmes rencontrés ont freiné le cours de cette étude que nous n'avons pu mener à terme; plus précisément, les mesures cinétiques relatives à certains substrats et à l'ion méthylate n'ont pu être réalisées.

Remarquons, à ce sujet, que la littérature ne mentionne que très peu d'études cinétiques sur ce type de dérivés(’77)(78)| de plus, les travaux réali­

sés, s'ils proposent parfois un mécanisme réactionnel, ne justifient jamais les ordres proposés et ne reposent souvent que sur un nombre limité d'expériences, surtout en ce qui concerne les gammes de température et de concentration en réactifs employés.

SYNTHESE

II. SYNTHESES

II. 1. SYNTHESES DES HALOGENOQUINOXALINES

D'un point de vue synthétique, les dérivés (hétéro)-aromatiques halogénés constituent un matériel fort exploité; ils sont en effet les précur­

seurs de très nombreuses fonctions, notamment par réaction de substitution nucléophile.

Dans un premier temps, les différentes halogéno- et halogénonitro-quinoxa- lines qui serviront de départ aux substitutions ultérieures et à l'étude des ci­

nétiques ont été synthétisées. Il s'agit des 2-chloro- [46], 2,3-dichloro- [73], 2-chloro-6-nitro- [74], 2-chloro-7-nitro- [75] et 2,3-dichloro-6-nitro-qui- noxalines [76].

La synthèse de ces dérivés a été chaque fois réalisée par le biais des composés hydroxylés correspondants; les raisons de ce choix sont expo­

sées dans les paragraphes suivants.

II. 1. 1. LA 2-CHLOROQUINOXALINE

Deux voies différentes permettent d'accéder à cette halogénoqui- noxaline.

-Une première possibilité, préconisée notamment par Landquist(53)^ consiste en l'application de la réaction de Meisenheimer sur le quinoxaline mono-N-oxyde [45]; cette réaction fournit également(53)(54)(55)^

nous l’avons rappelé dans l'introduction (p 28), la 6-chloroquinoxaline, inu­

tile pour notre étude et qu'il faut séparer du composé halogéné attendu.

-Le recours à une synthèse conduisant de façon non équivoque au substrat recherché nous a semblé plus rationnel; il s'agit de la chloration de la 2-hydroxyquinoxaline qui permet d'obtenir le dérivé quinoxalinique [46]

avec de bons rendements.

Atkinson(79) et Cheeseman(80) synthétisent 1' hydroxyquinoxaline [77] selon la voie classique, à savoir la condensation de l'orthophénylènediamine [78] avec le glyoxylate de butyle [79].

i = H2O —►

i = EtOH ---►

SCHEMA 30

Comme le montre le schéma 30, les rendements dépendent du solvant utilisé.

Une variante intéressante consiste à faire réagir la diamine avec l'acide monochloracétique [80]; la 2-hydroxy-3,4-dihydroquinoxaline [81]

formée est alors oxydée au moyen de peroxyde d'hydrogène en milieu alca- lin(81).

SCHEMA 31

L'attaque du réactif nucléophile s'effectue sur l'atome de carbone le plus électrophile; en l'occurence, il s'agit de celui qui porte l'halogène; le groupe carbonyle étant sans doute totalement ionisé.

En suivant ce mode opératoire, nous avons obtenu la 2-hydroxyquinoxaline avec un rendement de 88% par rapport à la diamine de départ.

Cheeseman(80) soumet ensuite la 2-hydroxyquinoxaline à l'oxychlorure de phosphore (fraîchement distillé) au reflux et verse le milieu réactionnel obtenu sur un mélange eau-glace. Malgré un risque d'hydrolyse certain de la 2-chloroquinoxaline formée, il obtient un rendement brut élevé (95%) en produit halogéné. Ce dernier est isolé par distillation à pression ré­

duite. Le même réactif, non purifié, est employé par Gowenlock et coll.(82);

ces derniers éliminent l'excédent de POCI3 à la fin de la réaction mais n'obtiennent que 85% de produit [46].

Nous nous sommes inspiré de la méthode préconisée par Cheeseman en employant un mélange d'oxy- et de penta-chlorure de phos­

phore; des cristaux blancs d'halogénoquinoxaline sont obtenus par sublima­

tion à pression réduite.

Remarquons qu'il est essentiel d'éliminer l'excès d'oxychlorure de phosphore à la fin de la réaction; l'hydrolyse du POCI3, provoquée lorsque le milieu réactionnel est versé sur le mélange eau-glace, conduit en effet à une solu­

tion très acide qui favorise la formation du produit hydroxylé; or il est connu que l'hydrolyse d'un atome de chlore fixé sur un hétérocycle aza-aromatique, très lente en milieu neutre, est fortement accélérée en présence d'un cataly­

seur acide(83)(84)^

SCHEMA 33

Un phénomène identique doit se produire avec des quinoxalines chlorées dans le cycle pyrazinique.

Signalons que cette quinoxaline se dégrade au cours du temps : même con­

servée à l'abri de la lumière, elle évolue très rapidement vers une teinte gris-noir de plus en plus soutenue. Par comparaison des spectres infra-rouge des produits pur et dégradé, on constate l'apparition d'une faible quantité du dérivé hydroxylé [77] (tableau 4).

TABLEAU 4 : Spectres infra-rouge de la 2-chloroquinoxaline, du dérivé halogéné dégradé et de la 2-quinoxalinone.

QUINOXALINES FREQUENCES DE VIBRATION (cm-1)

ATTRIBUTIONS

2-hydroxyquinoxaline 3200 (faible) 3000 1680-1638 1540-1490

N-H lactame C-H aromatique

C=0 lactame OC. ON

2-chloroquinoxaline 3060, 3046,3010 1542-1488

C-H aromatique OC ON

2-chloroquinoxaline dégradée

3064, 3046, 3010 1680-1634 1540-1489

C-H aromatique C=0 lactame

OC ON

En conservant la quinoxaline sous atmosphère sèche d'azote et dans l'obscurité, cette dégradation est évitée.

Les spectres de résonance magnétique protonique des 2-hydroxy- et 2- chloro-quinoxalines ne permettent pas une attribution non équivoque des pics dus aux protons H5 et Hg d'une part et H6 et Hy d'autre part. Des spectres