D'un point de vue synthétique, les dérivés (hétéro)-aromatiques halogénés constituent un matériel fort exploité; ils sont en effet les précur seurs de très nombreuses fonctions, notamment par réaction de substitution nucléophile.
Dans un premier temps, les différentes halogéno- et halogénonitro-quinoxa- lines qui serviront de départ aux substitutions ultérieures et à l'étude des ci nétiques ont été synthétisées. Il s'agit des 2-chloro- [46], 2,3-dichloro- [73], 2-chloro-6-nitro- [74], 2-chloro-7-nitro- [75] et 2,3-dichloro-6-nitro-qui- noxalines [76].
La synthèse de ces dérivés a été chaque fois réalisée par le biais des composés hydroxylés correspondants; les raisons de ce choix sont expo sées dans les paragraphes suivants.
II. 1. 1. LA 2-CHLOROQUINOXALINE
Deux voies différentes permettent d'accéder à cette halogénoqui-noxaline.
-Une première possibilité, préconisée notamment par Landquist(53)^ consiste en l'application de la réaction de Meisenheimer sur le
quinoxaline mono-N-oxyde [45]; cette réaction fournit également(53)(54)(55)^
nous l’avons rappelé dans l'introduction (p 28), la 6-chloroquinoxaline, inu tile pour notre étude et qu'il faut séparer du composé halogéné attendu.
-Le recours à une synthèse conduisant de façon non équivoque au substrat recherché nous a semblé plus rationnel; il s'agit de la chloration de la 2-hydroxyquinoxaline qui permet d'obtenir le dérivé quinoxalinique [46] avec de bons rendements.
Atkinson(79) et Cheeseman(80) synthétisent 1' hydroxyquinoxaline [77] selon la voie classique, à savoir la condensation de l'orthophénylènediamine [78] avec le glyoxylate de butyle [79].
i = H2O —►
i = EtOH ---► SCHEMA 30
Comme le montre le schéma 30, les rendements dépendent du solvant utilisé. Une variante intéressante consiste à faire réagir la diamine avec l'acide monochloracétique [80]; la 2-hydroxy-3,4-dihydroquinoxaline [81] formée est alors oxydée au moyen de peroxyde d'hydrogène en milieu alca- lin(81).
SCHEMA 31
L'attaque du réactif nucléophile s'effectue sur l'atome de carbone le plus électrophile; en l'occurence, il s'agit de celui qui porte l'halogène; le groupe carbonyle étant sans doute totalement ionisé.
En suivant ce mode opératoire, nous avons obtenu la 2-hydroxyquinoxaline avec un rendement de 88% par rapport à la diamine de départ.
Cheeseman(80) soumet ensuite la 2-hydroxyquinoxaline à l'oxychlorure de phosphore (fraîchement distillé) au reflux et verse le milieu réactionnel obtenu sur un mélange eau-glace. Malgré un risque d'hydrolyse certain de la 2-chloroquinoxaline formée, il obtient un rendement brut élevé (95%) en produit halogéné. Ce dernier est isolé par distillation à pression ré duite. Le même réactif, non purifié, est employé par Gowenlock et coll.(82);
ces derniers éliminent l'excédent de POCI3 à la fin de la réaction mais n'obtiennent que 85% de produit [46].
Nous nous sommes inspiré de la méthode préconisée par Cheeseman en employant un mélange d'oxy- et de penta-chlorure de phos phore; des cristaux blancs d'halogénoquinoxaline sont obtenus par sublima tion à pression réduite.
Remarquons qu'il est essentiel d'éliminer l'excès d'oxychlorure de phosphore à la fin de la réaction; l'hydrolyse du POCI3, provoquée lorsque le milieu réactionnel est versé sur le mélange eau-glace, conduit en effet à une solu tion très acide qui favorise la formation du produit hydroxylé; or il est connu que l'hydrolyse d'un atome de chlore fixé sur un hétérocycle aza-aromatique, très lente en milieu neutre, est fortement accélérée en présence d'un cataly seur acide(83)(84)^
Un phénomène identique doit se produire avec des quinoxalines chlorées dans le cycle pyrazinique.
Signalons que cette quinoxaline se dégrade au cours du temps : même con servée à l'abri de la lumière, elle évolue très rapidement vers une teinte gris-noir de plus en plus soutenue. Par comparaison des spectres infra-rouge des produits pur et dégradé, on constate l'apparition d'une faible quantité du dérivé hydroxylé [77] (tableau 4).
TABLEAU 4 : Spectres infra-rouge de la 2-chloroquinoxaline, du dérivé halogéné dégradé et de la 2-quinoxalinone.
QUINOXALINES FREQUENCES DE VIBRATION (cm-1) ATTRIBUTIONS 2-hydroxyquinoxaline 3200 (faible) 3000 1680-1638 1540-1490 N-H lactame C-H aromatique C=0 lactame OC. ON 2-chloroquinoxaline 3060, 3046,3010 1542-1488 C-H aromatique OC ON 2-chloroquinoxaline dégradée 3064, 3046, 3010 1680-1634 1540-1489 C-H aromatique C=0 lactame OC ON
En conservant la quinoxaline sous atmosphère sèche d'azote et dans l'obscurité, cette dégradation est évitée.
Les spectres de résonance magnétique protonique des 2-hydroxy- et 2- chloro-quinoxalines ne permettent pas une attribution non équivoque des pics dus aux protons H5 et Hg d'une part et H6 et Hy d'autre part. Des spectres
2D homonucléaires protoniques et Cosy nous ont permis de lever cette ambi güité
IL 1. 2. LA 2-CHLORO-6-NITROQUINOXALINE
Lorsque la 6-nitroquinoxaline mono-N-oxyde [82] est chauffée au reflux dans l’oxychlorure de phosphore fraîchement distillé, trois chlo- ronitroquinoxalines isomères(55) sont obtenues : la 2-chloro-6-nitroquinoxa- line [74], la 6-chloro-7-nitroquinoxaline [83] et la 5-chloro-6-nitroquinoxa- line [84].
[84] 48.2 % SCHEMA 34
^ Les spectres de résonance magnétique nucléaire mentionnés sont décrits dans le
paragraphe IL 3 ("Résonnance Magnétique Nucléaire : attribution non
équivoques des protons et couplages à longues distances"); les descriptions complètes des spectres de chaque quinoxaline synthétisée sont rassemblées en tableaux dans le chapitre V ("Partie Expérimentale").
L'inconvénient majeur de cette méthode réside dans la formation de mul tiples isomères qu'il faut ensuite séparer; de plus, la chloration est majori taire dans l'homocycle. A nouveau, la synthèse faisant appel au dérivé hy- droxylé est préférable.
Atkinson et coll.(^9) obtiennent la 2-hydroxy-6-nitroquinoxaline [85] au départ du l,2-diamino-4-nitrobenzène [86] et de glyoxylate de bu- tyle.
O2N, ^OH
[87]
SCHEMA 35
Cette synthèse n'est guère pratique : en plus du composé attendu [85], il se forme la 2-hydroxy-7-nitroquinoxaline [87]. La séparation de ces deux déri vés a régulièrement échoué^^^).
La résistance du noyau quinoxalinique vis-à-vis de la nitration est connue(25)(44)^ mais la présence de groupements hydroxyles occupant les positions adéquates facilite cette réaction de substitution électrophile. Ainsi, l'action de nitrate de potassium dans l'acide sulfurique concentré sur la 2- hydroxyquinoxaline [77] conduit à l'hydroxynitroquinoxaline attendue^^^).
[77] [85]
Rdt = 84 %. litt 83 % SCHEMA 36
(86)
L'étape de chloration est effectuée dans un mélange de penta- et d'oxy-chlorure de phosphore. Les auteurs(^O) ne prennent à nouveau pas la peine d'éliminer le POCI3 en excès; ils obtiennent néanmoins d'excellents rendements (93%) en produit chloré [74],
SCHEMA 37
IL 1. 3. LA 2-CHLORO-7-NITROQUINOXALINE
La réaction de Meisenheimer sur la 7-nitroquinoxaline Nj-oxyde
[88] fournit exclusivement(55) la 2-chloro-7-nitroquinoxaline [75],
POCI3
80%
Une variante intéressante consiste en la réaction de la glycine [89] avec le 2,4-dinitrochlorobenzène(87). La N(2,4-dinitrophényl)-glycine [90] formée est réduite par le chlorure stanneux; le dérivé hydroxylé [87] est obtenu après oxydation.
Comme nous disposions d'un stock de 2-hydroxyquinoxaline, nous avons préféré, malgré l'excellent rendement de la réaction de Meisenheimer, nitrer le dérivé hydroxylé. La 2-chloro-7-nitroquinoxaline est obtenue avec un rendement supérieur (56%) aux données de la littérature(^6) après réac tion avec le mélange de réactifs halogénants approprié.
POC13/PC15
SCHEMA 40
Remarquons que la nitration de la 2-hydroxyquinoxaline conduit à deux isomères, la 2-hydroxy-6-nitro- [85] et la 2-hydroxy-7-nitro-quinoxaline [87], en fonction du milieu dans lequel la réaction s'effectue; les auteurs^^^) ne fournissent aucune explication valable à ce sujet.
IL 1. 4. LA 2,3-DICHLOROQUINOXALINE
Lorsque Landquist(53) applique la réaction de Meisenheimer au 1,4-di-N-oxyde [65] de la quinoxaline, il affirme obtenir avec succès, mais sans mentionner les rendements et les caractéristiques du produit, le dérivé dihalogéné [73] attendu.
POCb
[73] SCHEMA 41
Suite à ce manque d'explications, nous avons préféré synthétiser le composé dihydroxylé avant de le soumettre à l’action d'agents de chloration.
L'oxydation de la 2-hydroxyquinoxaline par de l'eau oxygénée à 100 volumes dans l’acide acétique glacial fournit^^^) avec d'excellents ren dements, la 2,3-dihydroxyquinoxaline [91] espérée.
[77] OH H2O2/CH3COOH 56° C, 90 min 71% SCHEMA 42 OH OH
Un résultat similaire peut être obtenu au départ d'acides 2-hydroxyquinoxa- line-3-carboxylique [92] et quinoxaline-2,3-carboxylique [93]; les rende ments variant de 65% à 85%.
Des auteurs japonais(89) font réagir, sans fournir de précisions, l'orthophénylènediamine avec, au choix, l'acide oxalique ou l'oxalate d'éthyle en excès et obtiennent ainsi le dérivé dihydroxylé [91]. Nous avons suivi le mode opératoire mis au point par Komin(50) et Mager(5l) quelques années plus tard ; ils obtiennent la quinoxaline attendue avec des rendements com pris entre 90 et 99 %.
Rdt = 89 %. litt 90 à 99 %,(50)(51)
SCHEMA 43
La 2,3-dihydroxyquinoxaline présentant un point de fusion semblable à celui de la littérature, nous l'avons engagée sans purification dans l'étape de chlo ration.
Les réactifs employés comme agents de chloration diffèrent sui vant les équipes; il en est de même pour le milieu réactionnel :
-Saikachi(89) mentionne l'emploi de pentachlorure de phosphore sans précisions supplémentaires; celles-ci sont apportées par le laboratoire de Stevens(90) ; la quinoxaline est chauffée à haute température avec le PCI5; l'oxychlorure de phosphore, formé au cours de la réaction de substitution, est éliminé par distillation. Le mélange réactionnel est finalement versé sur de la glace (rendement 75
-Comarck(50) effectue la même réaction avec du chlorure de thio- nyle dans le diméthylformamide; l'excès de réactif est également éliminé (rendement 96 %(90)).
-Un mélange d'oxychlorure de phosphore fraîchement distillé et de diéthylaniline est employé par Cheeseman(^6)j rappelons que ce dernier
n'élimine jamais le réactif en excès employé pour la chloration (rendement
100 %(90)).
Nous avons utilisé un mélange de penta- et d'oxy-chlorure de phosphore pour effectuer la chloration du dérivé hydroxylé. La dihalogéno- quinoxaline, obtenue avec un excellent rendement (96%), est purifiée par sublimation.
[73]
SCHEMA 44
IL 1. 5. LA 2,3-DICHLORO-6-NITROQUINOXALINE
La 2,3-dihydroxy-6-nitroquinoxaline [94] est obtenue soit par condensation du l,2-diamino-4-nitrobenzène avec l'acide oxalique(69),
soit par nitration du dérivé dihydroxylé [91]. Nous avons suivi cette der nière voie.
La nitration est effectuée selon les conditions classiques, par ac tion d'un mélange de nitrate de potassium pulvérulent dans l'acide sulfu
rique concentré; la nitroquinoxaline [94] est obtenue avec un rendement de 91 %.
SCHEMA 46
Mager(69) conseille l'emploi de pentachlorure de phosphore seul pour la formation du dérivé dihalogéné. La chloration du dérivé dihydroxylé selon la méthode de Cheeseman(91) nous a semblé préférable, mais quelques problèmes sont apparus : la faible solubilité de la 2,3-dihydroxy-6-nitroqui- noxaline dans le POCI3 nous a obligée d'employer un grand excès de penta chlorure de phosphore. Lorsque l'excédent d'oxychlorure de phosphore est éliminé et que le milieu réactionnel est versé sur le mélange eau-glace, le PCI5 excédentaire provoque l'hydrolyse de la dihalogénoquinoxaline formée. Cette difficulté a été contournée en versant le milieu sur un mélange glace- chloroforme.
II. 1. 6. TAUTOMERIE CHEZ LES HYDROXYQUINOXALINES FORMEES
La tautomérie, qui consiste en un équilibre très rapide entre au moins deux formes isomères de structure différente, est souvent causée par le déplacement d'un proton au sein de la molécule (prototropisme). Les types de tautomérie les plus souvent rencontrés chez les hétérocycles à cinq et six chaînons sont généralement classés en fonction de la nature et de la position des atomes entre lesquels l'échange a lieu(92).
a-échange entre un atome d'azote cyclique et un atome adjacent au cycle
P-échange entre un atome de carbone cyclique et un atome adja cent au cycle H HGURE31 I H H FIGURE 32
y-échange entre deux atomes adjacents au cycle
5-échange entre deux atomes d'azote cycliques
I H
HGURE34
^-échange entre deux atomes d’azote et de carbone cycliques
O
IH
ncuRE 36
Les tautoméries de type a et |3 sont les plus souvent rencontrées; les pre mières se manifestent plutôt au sein des hétérocycles à six chaînons compor tant au moins un atome d'azote comme les (di)azines, tandis que les secondes se retrouvent chez les cycles à cinq atomes tels que le pyrrole, le furane ou le thiophène. Remarquons que si les deux tautomères de la classe a ne sont pas aromatiques : si la 2-hydroxypyridine [96] jouit de cette propriété, ce n'est pas le cas de la 2-pyridone [95]; il en est de même pour la classe P : le 3-furanone [97], dérivé tautomère du 3-hydroxyfurane [98], a également perdu toute aromaticité.
Les deux dernières catégories, moins fréquemment rencontrées, présentent également parmi leurs formes tautomères des dérivés non aromatiques.
La première confirmation de la présence de formes tautomères chez les hétérocycles aromatiques à six atomes portant des groupes hydroxy- lés a été fournie en 1942 par Specker et Gawrosch(4) qui ont réalisé une sé rie d'études spectroscopiques sur les 2- et 4-hydroxy-pyridines; ils ont ainsi montré l'existence d'un équilibre rapide entre deux structures isomères, la forme amide étant prépondérante par rapport à la forme hydroxylée.
En 1956, Albert et coll.(93) comparent les caractéristiques physiques d'un grand nombre de composés a-hydroxylés (hydroxy-pyridines, -quinoléines, -acridine). Ils montrent, en se basant sur des données spectrales (infra-rouge et ultra-violet) et cristallographiques, que la forme amide est prépondérante tant à l'état solide qu'en solution.
Afin de déterminer sans ambigüité sous quelle forme tautomère se trouvent majoritairement les 2-hydroxy- et 2,3-dihydroxy-quinoxalines, Cheeseman(94) a analysé les propriétés spectrales et les constantes d'ionisation des dérivés O- et N-méthylés :
a-Par comparaison des spectres ultra-violet de la 2-hydroxyqui- noxaline, de la forme N-méthylée, c'est-à-dire la l,2-dihydro-l-méthyl-2- quinoxalinone [99] et de la forme 0-méthylée, à savoir la 2-méthoxyqui- noxaline [100],
Cheeseman a prouvé que la quinoxaline [77] étudiée se trouvait plutôt sous la forme de la 2-quinoxalinone.
La figure 40 montre que le spectre UV de la molécule neutre hydroxylée est très similaire à celui du dérivé N-méthylé, mais diffère fortement de la forme 0-méthylée.
FIGURE 40 : spectres U.V. des formes neutre (--- ), O- (—) et N-monométhylées (—).
Les basicités relatives(93) des trois dérivés quinoxaliniques ([77], [99], [100]) suggèrent également que le dérivé hydroxylé se trouve de façon ma joritaire sous la forme amide ; la 2-hydroxyquinoxaline est une base de force
similaire au dérivé N-méthylé, mais appréciablement plus faible que le dé rivé 0-méthylé (tableau 5).
TABLEAU 5 : pKa des quinoxalines relevés dans l’eau à 20°C
CATION pKa
2-hydroxyquinoxaline -1.38
2-méthoxyquinoxaline 0.28
1,2-dihydro-l -m éthy 1-2-quinox al inone -1.15
Mason(95)^ en se basant sur des spectres infra-rouge, confirme ces résultats. Il a relevé les spectres d'un grand nombre de composés hydroxylés, dont la
2-hydroxyquinoxaline, à l'état solide et en solution dans le chloroforme et le tétrachlorure de carbone; ses données spectrales sont rassemblées avec les nôtres dans le tableau 6.
TABLEAU 6 : Données spectrales (IR, cm'^) pour l'hydroxyquinoxaline
STRECHING N-H STRECHING 0=0
CCI4 CHCI3 solide CHCI3 solide
3391 3384 3290 faible 3258 moyen 1673 1690 moyen 1642 fort / / 3260 faible* / 1680 moyen* 1638 fort*
Nos mesures, relevées à l'état solide sous la forme de pastilles de KBr, sont marquées d'une *.
Ces composés absorbent, à la fois en solution et à l'état solide, dans la région des streching N-H et C=0 d'amides (respectivement 3360-3500 cm'^ et
(3-La méthode employée pour déterminer sous quelle forme ma joritaire se trouve la 2,3-dihydroxyquinoxaline [91] est la même que celle
utilisée pour le dérivé mono-hydroxylé.
CH3 I CH3 [101] OŒ3 HGURE41 N. .OŒ3 OŒ3
Les spectres ultra-violet de la 2,3-dihydroxyquinoxaline et des composés N,N'-, N,0-, 0,0'-diméthylés, à savoir les l,2,3,4-tétrahydro-l,4-diméthyl-2,3- quinoxalinone [101], l,2-dihydro-3-méthoxy-l -méthyl-2-quinoxalinone
[102] et 2,3-diméthoxyquinoxaline [103] ont été comparés; c’est le spectre du composé [101] qui ressemble le plus à celui de la quinoxaline dihydroxy- lée(^4) (figure 42).
Longueurs d'onde (nm)
FIGURE 42 ; spectres U.V. des formes neutre (--- ), O- (■•■) et N-diméthylées (—) et de la forme mixte
Cheeseman affirme, sans mentionner de valeurs, que les constantes ioniques des dérivés quinoxaliniques [91], [101], [102], [103] prouvent également l'existence du composé dihydroxylé sous la forme amide.
FIGURE 43
Les caractéristiques infra-rouge relevées (pastille de KBr) pour la quinoxa- line [91] prouvent encore une fois l’existence de la forme 2,3-quinoxaline- dione :
streching N-H : = 3200 cm’l (faible) streching C=0 : 1685 et 1638 cm'^
Pour une question de compréhension, nous avons mentionné le terme "hydroxyquinoxalines" dans ce travail; il s'agit donc à chaque fois de la forme lactame.
Remarquons que Cheeseman n'a pas limité son étude aux formes hydroxy- lées : les mercapto- et amino-quinoxalines ont également été examinées.
Les techniques employées, tant physiques que chimiques, pour étudier les tautoméries sont très nombreuses; seules celles rencontrées chez les qui- noxalines ont été citées.