ETUDE CINETIQUE DE LA REACTION ENTRE LA 2-CHLOROQUINOXALINE ET LA PIPERIDINE

III. 2. 1. INTRODUCTION

Les études cinétiques réalisées sur des composés aza-aromatiques tels que les quinoxalines sont peu nombreuses. Les quelques données quantitatives mentionnées dans la littérature font partie de travaux consacrés pour la plupart à l'étude de la réactivité de chlorobenzodiazines vis-à-vis de nucléophiles qui sont le plus souvent la pipéridine et l'ion éthylate (tableau 10).

TABLEAU 10 : Réactivité de diazines bicycliques en substitution nucléophile

COMPOSE REACTION AVEC L'ION ETHYLATE REACTION AVEC LA PIPERIDINE

1Q3 k -AS’^ 103 k E’^ -AS’^

1-chlorophtalazine 1.86 16.5 16.9(113) _{0.025 11.8} 42.0(113) 1.82-1.90 / ^/(114) / / ^/(114) 2-chloroquinazoline 2.98 16.8 15,9(113) 0.479 11.1 37.8(113) 2.96-3.05 / ^/(114) 0.473-0.486 / ^/(114) 2-chloroquinoxaline 8.28 15.4 18.2(113) _{0.036 11.3} 40.9(113) 8.21-8.54 / ^/(114) 0.0629-0.0644 / ^/(114)

Ces réactions sont réalisées dans l'éthanol; k (à 20° C, 1/mol.sec), (kcal/mol) et (cal/mol K).

Les résultats obtenus par ces auteurs nous ont fortement surpris :

-l'halogénophtalazine est, de façon étonnante, nettement moins réactive que l'halogénoquinoxaline.

-la réactivité des dérivés quinoxalinique et quinazolinique vis-à-vis des deux nucléophiles est également déroutante. Tandis que la 2-chloroquinazoline réagit 7.5 fois plus rapidement que son homologue [46] avec le nucléophile aminé, l'effet inverse est constaté lorsque le réactif employé est l’ion éthy- late (la 2-chloroquinoxaline est maintenant 2.8 fois plus réactive que la qui- nazoline).

On ne peut que s'interroger sur les facteurs responsables de la réactivité anormalement élevée de la quinoxaline vis-à-vis de l'ion éthylate; la 2-chlo- ropyrimidine étant connue(115) pour réagir plus rapidement que la 2- chloropyrazine avec un grand nombre de nucléophiles. Les auteurs(l 13)(114)

ne font aucun commentaires à ce propos.

Il est aussi intéressant de constater que les études cinétiques réalisées sur les chloropyrazines sont nettement plus rares que celles effectuées sur les chloropyrimidines.

Brower(116) s'est penché sur l'effet provoqué par la fusion d'un cycle benzénique sur un noyau diaza-aromatique; il a ainsi comparé la réactivité de la 2-chloropyrazine et de la 2-chloroquinoxaline vis-à-vis de la pipéridine comme agent nucléophile (tableau 11).

TABLEAU 11 : Effet de l'annellation en substitution nucléophile

COMPOSE 1Q3 k ^rpO AE^ -AS’^

2-chloropyrazine 0.0054 ± 0.0001 64.5 0.0099 ± 0.0001 75.0 0.0201 ± 0.0002 88.0 13.2 ± 3.0 50.4 0.0238 ± 0.0002 92.0 0.0263 ± 0.0003 93.7 2-chloro quinoxaline 0.0481 ± 0.0006 54.8 0.0781 ± 0.0006 64.9 0.1461 ± 0.0039 77.8 11.4 ± 5.0 46.2 0.2367 ± 0.0031 87.7

L'annellation provoque une réduction de l'énergie d'activation de la réaction (en moyenne de 3 à 4 Kcal/mol) et une augmentation de la vitesse de la réaction d'un facteur de 10. Les auteurs ont également étudié cet effet chez d'autres couples mono- et di-aza-aromatiques tels que les 2-chloropyri- dine/2-chloroquinoline, 2-chloropyrimidine/2-chloroquinazoline,....

Signalons également qu'une étude comparative de la mobilité des atomes d'halogène a été effectuée sur la 2-chloro- et la 2-fluoro-quinoxa- line(ll^) vis-à-vis de deux nucléophiles, à savoir la pipéridine et l'ion méthy- late (tableau 12). Les auteurs observent une augmentation du rapport des constantes cinétiques quand la température diminue.

TABLEAU 12 ; Compétition entre la mobilité de CL et de F‘

REACTION AVEC LTON METHYLATE REACTION AVEC LA PIPERIDINE

SOLVANT T°(° C) _kp/kci SOLVANT T°(° C) _kpAci

méthanol -10 875.3 méthanol 5.0 229

toluène 75.2 16.3

III. 2. 2. METHODES DE MESURE ET TRAITEMENT DES RESULTATS

La détermination des vitesses de réactions chimiques fait appel à des techniques de mesure et à des traitements de résultats fort nombreux; notre but n'est pas de les énumérer, aussi n'en parlerons nous que briève­ ment.

L'étude des réactions fait souvent appel à des techniques d'analyse chimique appliquées à différents moments au cours de l'évolution de la cinétique; l'intervalle de temps où la mesure est effectuée étant déterminé avec préci­ sion. Cette analyse se fait soit en fin de réaction (on réalise de multiples ex­

périences avec modification des conditions initiales), soit en cours de réaction (cette dernière étant arrêtée par quenching des solutions : refroidissement brutal, additions de réactifs,...)- De nombreuses méthodes physiques (dilatométrie, polarimétrie,...) sont également employées : elles sont basées sur certaines propriétés présentées par les systèmes étudiés.

Nos cinétiques sont suivies au sein du compartiment thermosta- tisé d'un spectrophotomètre, dans des cellules scellées, auxquelles un ballon latéral a été adjoint, ce qui réduit le temps de mélange des solutions de réactifs et permet d'accéder plus rapidement aux mesures expérimentales. Avant chaque réaction, les solutions employées sont préparées à partir de réactifs et de solvant récemment purifiés et sont thermostatisées une tren­ taine de minutes à la température d'étude (c’est également le cas des cellules encore vides). Plusieurs cinétiques sont enregistrées en parallèle à la même température : cinq cellules sont placées dans un carrousel dont la rotation est commandée manuellement de l'extérieur du compartiment thermostatisé, pendant toute la durée de la réaction; un thermocouple plongé dans une des cellules permet le contrôle de la température (on ne mesure évidemment pas la variation d'absorbance au sein de cette cellule) tout au long de l'étude. Suivant la loi de Beer-Lambert, l'absorbance est directement proportionnelle à la concentration :

Ar = £1[R]

où Ar est l'absorbance du produit R, [R] la concentration en R, 1 la longueur du trajet optique et e le coefficient d'extinction molaire

L'évolution temporelle de l'absorbance du dérivé pipéridinoquinoxalinique enregistrée soit à intervalles réguliers (à une longueur d'onde choisie en fonction de certaines caractéristiques), soit en continu (à toutes les longueurs d'onde afin de constituer un spectre complet) permet donc de suivre le degré d'avancement de la substitution nucléophile. Chaque manipulation est au moins répétée quatre fois, les résultats repris dans les tableaux récapitulatifs étant la moyenne des valeurs des constantes cinétiques (déterminées par itérations successives, voir plus loin) dont la dispersion est inférieure à 2 %. Les densités optiques mesurées sont analysées par la méthode d'Hildebrand.

III. 2. 2. 1. La méthode d'Hildebrand.

La méthode d'Hildebrand est une technique particulièrement fiable et pratique lorsque :

-un autre produit absorbant à la même longueur d'onde est présent

-la ligne de base subit une dérive lente, mais régulière, au cours du temps. De plus, elle permet de se passer des valeurs de densité optique à temps in­ fini.

Le rapport des concentrations de l'amine et de la 2-chloroquinoxaline est toujours nettement supérieur à dix, ce qui nous permet de travailler dans des conditions de dégénérescence d'ordre : la concentration en nucléophile est alors considérée comme constante au cours du temps, ce qui permet de l'incorporer dans la constante de vitesse apparente k'.

V = k [pip]" [CIQ]” (12,

OÙ [pip] est la concentration en pipéridine, [CIQ] la concentration en 2-chloroquinoxaline et a et b les ordres réactionnels apparents.

v = k'[ClQ]'’ (13)

OÙ k' = k [pip]^

De plus, comme l'ordre par rapport à la quinoxaline est unitaire, on a l'équation cinétique suivante

V = k' [CIQ] (14)

Imaginons que l'absorbance mesurée pour la 2-pipéridinoquinoxaline suive la courbe dessinée à la figure 52.

DO

Figure 52

Suivant l'équation de vitesse trouvée plus haut, l'absorbance au temps tj en réactif restant est exprimée par la relation suivante ;

Yi + C = [ClQJo e«' (15)

C est lié à l'incertitude sur la densité optique à temps infini et [ClQ]o la concentration en halogéno-quinoxaline à temps t = 0

De même, à un moment Î2 :

Y2 + C = [ClQ]oe-*^'t^ où t2 = ti + At

(16)

L'intervalle de temps (At) est choisi le plus grand possible et est maintenu constant tout au long de la cinétique. La différence de densité optique pour les deux temps considérés est :

Y2 - Yi = [ClQlo e-k'- - 1) d,)

Lorsqu'on porte le logarithme de la différence de densité optique en fonction du temps tj, on obtient une droite dont la pente donne la constante cinétique au signe près.

III. 2. 2. 2. Programme d'analyse

Il est essentiel de limiter au maximum l'imprécision sur la dé­ termination des paramètres (constante k', ordre par rapport au nucléophile "a", variation d'enthalpie et d'entropie d'activation) caractéristiques d'une réaction chimique. C'est pourquoi les données expérimentales ont été dans un premier temps traitées par régression linéaire. Voulant à tout prix éviter les incertitudes liées à la linéarisation d'équations, nous avons également réalisé des programmes informatiques basés sur la méthode d'analyse glo­ bale, en y incluant la méthode d'Hildebrand; ceux-ci ont été appliqués sur l'ensemble des courbes expérimentales, pour chaque température. L'évaluation des ajustements a été faite en fonction des critères suivants :

- Pour la régression linéaire

-valeur du coefficient de régression "r" supérieure à 0.995

- Pour l'analyse globale égal à l'unité

-répartition statistique des résidus autour de zéro

-valeur de l'écart-type (déviation standard) inférieure ou égale à

2%

Des programmes de fitting commerciaux (Kaleida Graph, Lotus 1-2-3) ont aussi été employés.

III. 2. 3. ETUDE DE LA CINETIQUE DANS LE METHANOL

La réaction suivante est étudiée dans le méthanol :

SCHEMA 60

Les spectres d'absorption des deux réactifs et du produit de substitution par le nucléophile relevés dans le méthanol présentent les ca­ ractéristiques suivantes (tableau 13) :

TABLEAU 13 : Spectres d'absorption relevés dans le méthanol

PRODUITS

^MAX

(nm)

e

(I cm"^ mol'^) 2-chloroquinoxaline 319.0 6.40 103 238.0 2.87 104 200.5 3.58 104 2-pipéridinoquinoxaline 379.0 6.63 103 258.0 2.58 104 209.5 3.36 104 pipéridine 262.0 21.5 256.0 32.0 250.0 29.9 = 212.0 _/

Ces données spectrales nous ont incité à suivre l'apparition du produit de substitution de l'halogénoquinoxaline par la pipéridine, au lieu de la dispari­ tion du réactif hétéro-aromatique. La réaction est étudiée à 379 nm pour deux raisons :

-un seul produit absorbe et le sommet caractéristique du pic est assez large, ce qui permet de se mettre à l'abri des légères imprécisions liées à la mesure des longueurs d'onde

-le pic est situé dans le domaine des lampes à filaments

III. 2. 3. I. Résultats et discussions

La réaction a d'abord été étudiée à 298.4 K; les résultats sont ré­ sumés dans le tableau 14.

TABLEAU 14 : Cinétique dans le méthanol

[PIPERIDINE] (mole 1'^) CONSTANTE CINETIQUE K' (sec'l) Gy 2.43 10-2 4.45 10-6 0.01 2.43 10-1 4.06 10-5 0.01 2.43 3.14 10-4 0.02

La concentration en substrat halogéné est d'environ 10"4 mol

Les constantes de vitesse k' de disparition de l'halogénoquinoxaline et d'apparition de la 2-pipéridinoquinoxaline ont été chaque fois mesurées; elles ne diffèrent que de 2 %.

Cette réaction de substitution nucléophile est très lente dans le méthanol, comme le montrent les faibles constantes cinétiques mesurées.

La constante cinétique de la réaction et l'ordre apparent par rapport au réactif nucléophile sont déterminés en portant le logarithme de k' en fonc­ tion de la concentration en pipéridine; on obtient une droite (coefficient de régression de 0.999).

Remarquons que la valeur déterminée pour la constante cinétique k diffère énormément de celle(H3) mentionnée dans le tableau 10 (page 87), pour une réaction similaire réalisée dans l'éthanol au lieu du méthanol.

L'ordre fractionnaire obtenu est plutôt surprenant pour ce type de réaction. Nous supposons qu'une réaction parasite se superpose à celle qui est étudiée; rappelons (page 29) qu'il est connu(57) que l'action de la pipéridine sur la 6,7-dinitroquinoxaline dans l'éthanol produit, en plus des produits attendus (la 6-nitro-7-pipéridinoquinoxaline et la 6-nitro-8-pipéridinoquinoxaline), un produit de cinésubstitution par le solvant (la 5-éthoxy-7-nitroquinoxa- line); un résultat similaire a été observé par Grandjean(49) sur la 2,3-dichlo- roquinoxaline [73] lors de réactions d'ammonolyse dans l'éthanol et dans le méthanol. ^C1 NH3 ^C1 EtOH N "Cl Cl XOC2H5 + NH2 N ^NH2 [73] [130] SCHEMA 61 [131]

Un dosage HPLC effectué sur un milieu réactionnel montre l'existence de produits tout-à-fait inattendus (tableau 15).

TABLEAU 15 : Dosage d'une cinétique réalisée dans le méthanol

PRODUITS PROPORTIONS EN %

2-hydroxyquinoxaline 4.6

2-clîloroquinoxaline 11.0

2-pipéridinoquinoxaline 77.5

L'existence des deux produits oxygénés en quantités appréciables est pour le moins étrange. De plus, lors d'études cinétiques réalisées sur la 2-chloroqui- noxaline dans des solvants tels l'éthanolH 13)(114)(117) ou le métha- nol(ll3)(117)^ les auteurs n'ont jamais observé de produits de substitution par le solvant.

La formation de méthoxyquinoxaline peut être expliquée de la façon sui­ vante : l'halogénoquinoxaline est, dans un premier temps, attaquée par le solvant; les molécules d'amine présentes en quantité importante dans le mi­ lieu réactionnel interviennent au niveau du complexe de Meisenheimer et permettent le départ du proton.

(-) N Cl N OCH3 + HNC5H10 H M’ (+) + H2NC5H10 (+) H2NC5H10 SCHEMA 62

L'origine de la 2-quinoxalinone peut être due à deux mécanismes distincts : -elle pourrait provenir de la faible quantité d'eau, qui malgré toutes les pré­ cautions prises, entrerait en contact avec le mélange réactionnel. Cette hypo­ thèse nous semble peu probable.

-le solvant alcoolisé pourrait intervenir au niveau de la 2-méthoxyquinoxa- line de la façon suivante ;

Figure53

I O —CH3

I

H

Cette dernière hypothèse a été vérifiée en mettant en présence de la mé- thoxyquinoxaline, un excès de pipéridine et du méthanol comme solvant. Le comportement du mélange a été examiné aux longueurs d'onde d'absorption des composés hétéro-aromatiques; une variation lente des absorbances des deux produits est observée : la quantité de méthoxyquinoxaline diminue au cours du temps, l'effet inverse se manifeste pour la quinoxalinone.

La réaction parasite qui consiste en la formation de méthoxyquinoxaline suffit pour justifier un ordre réactionnel inférieur à l'unité pour la réaction principale. Considérons en effet le schéma complet :

CIQ + HNC5H10 M -1 M PipQ + HCl CIQ + MeOH M' + HNC5H10 M’ 4 (+) (-) --- - MeOH + H2NC5H10 + Cl

OÙ M et M' sont les complexes de Meisenheimer résultant de l'attaque par l'amine et par le méthanol :

Figure 54

En admettant la stationnarité des deux complexes de Meisenheimer, on peut proposer l'expression suivante décrivant la vitesse de disparition du produit de départ :

V = [CIQ] [R2NH] +--- [CIQ] [R2NH] k.i + k2 k.3 + U [R2NH]

La présence de la concentration en pipéridine au dénominateur du second terme implique clairement un ordre inférieur à 1 par rapport au nucléophile pour la disparition de la 2-chloroquinoxaline. Cette équation n'a pu être vé­ rifiée vu l'importante quantité d'inconnues qu'elle comporte et le nombre de cinétiques réalisées. Néanmoins, une autre explication à l'écart d'ordre un observé est mentionnée dans le paragraphe suivant (page 116).

Les mesures cinétiques n'ont pas été continuées dans le méthanol; leur ex­ trême lenteur nous a incité à changer de solvant. Espérant de plus minimiser la contribution de la réaction perturbatrice de méthanolyse, nous avons fait appel au diméthylsulfoxyde.

III. 2. 4. ETUDE DE LA CINETIQUE DANS LE DIMETHYLSULFOXYDE

Le diméthylsulfoxyde (DMSO) est un solvant dipolaire aprotique, dont la constante diélectrique (£25° c = 46.7) est plus élevée que celle du méthanol (£25° c ~ 32.7). De plus, son pôle négatif très dégagé lui confère un caractère basique alors que le méthanol, de par son groupe hydroxyle, serait plutôt acide, ou tout au moins un bon donneur lors de l'établissement de liens H. On doit donc s'attendre à ce que des réactions de substitution

nu-cléophile soient plus rapides lorsqu'elles sont effectuées dans le DMSO au lieu du méthanol. En particulier, au niveau du complexe de Meisenheimer M mentionné plus haut, le diméthylsulfoxyde pourrait jouer le rôle de base pour assiter le départ du proton acide :

CH3

CH3

Figure 55

Les spectres d'absorption des dérivés quinoxaliniques ont été re­ levés dans le diméthylsulfoxyde à température ambiante (tableau 16).

TABLEAU 16 : Spectres d'absorption des quinoxalines relevés dans le DMSO.

PRODUITS _^MAX (nm) E (1 cm‘^ mol'^) 2-chloroquinoxaline 320.0 7.15 103 2-pipéridinoquinoxaline 379.0 8.27 103 261.0 3.07 104

Le diméthylsulfoxyde absorbe aux longueurs d'onde inférieures à 261 nm;

III. 2. 4. I. Résultats et discussions

L'évolution de la réaction est suivie à 379 nm où l'on enregistre l'apparition de la 2-pipéridinoquinoxaline; les conditions expérimentales sont similaires à celles décrites plus haut.

Les résultats obtenus au cours d'une première série d'expériences nous ont incité à nous assurer de la validité de la méthodologie expérimentale em­ ployée. Nous avons donc procédé à une série de vérifications poussées por­ tant sur la constance de la température de l'installation thermostatique et sur la fiabilité des thermocouples utilisés. Une révision complète du spectro- photomètre a également été réalisée après la découverte de certains pro­ blèmes techniques. L'étude cinétique a alors été totalement recommencée.

L'évolution temporelle du spectre complet enregistrée aux huits tempéra­ tures étudiées montre l'existence d'un point isosbestique à 338 nm (figure 56)

FIGURE 56 ; Evolution temporelle de la réaction de pipéridinodéhalogénation de la 2-chloroquinoxaline ([CIQ] «= 1 10-4, [Pip] = 4.9 10-1, T = 298.4 K)

Chaque expérience a été réalisée un grand nombre de fois; les cinétiques ont été mesurées dans une gamme très étendue de concentrations en pipéridine (de 2.43 à 9.7 lO'"^ M) et de températures (de 293.4 à 338.4 K). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant.

TABLEAU 17 ; Synthèse des expériences réalisées dans le diméthylsulfoxyde (K) [CLQ] (mol 1-1) [PIP] (mol 1-1) k' (sec-1) Ok' rk' ^a CTa Ta 293.4 7.50 10-5 2.43 9.15 10-4 1.2 10-6 0.998 0.70 0.01 0.999 4.85 10-1 2.98 10-4 1.4 10-6 _0.998 3.37 10-1 2.31 10-4 2.6 10-6 0.999 2.43 10-1 1.99 10-4 1.4 10-6 0.999 1.21 10-1 1.05 10-4 3.0 10-7 0.999 2.70 10-2 3.74 10-5 3.0 10-7 0.998 1.21 10-2 2.36 10-5 2.3 10-7 0.999 6.45 10-3 1.47 10-5 1.5 10-7 0.998 6.07 10-3 1.41 10-5 2.8 10-7 0.999 9.70 10-4 3.94 10-6 1.0 10-8 0.999 298.4 7.50 10-5 2.43 4.35 10-3 1.4 10-5 0.999 1.00 0.02 0.997 4.85 10-1 1.02 10-3 2.3 10-5 0.996 3.37 10-1 5.86 10-4 2.5 10-6 0.999 2.43 10-1 5.05 10-4 6.8 10-6 0.997 1.21 10-1 2.22 10-4 2.1 10-6 0.998 6.74 10-2 1.53 10-4 0.9 10-6 0.999 2.43 10-2 4.20 10-5 6.7 10-7 0.996 1.21 10-2 2.80 10-5 1.2 10-7 0.999 6.45 10-3 1.23 10-5 0.5 10-7 0.999 6.07 10-3 1.10 10-5 4.2 10-7 0.989 9.70 10-4 2.00 10-6 3.1 10-8 0.999 303.4 1.37 10-4 2.43 6.93 10-3 0.9 10-5 0.999 1.00 0.02 0.998 4.85 10-1 1.39 10-3 0.4 10-5 0.998 2.43 10-1 5.93 10-4 0.7 10-6 0.996 1.21 10-1 3.47 10-4 1.5 10-6 0.999 2.43 10-2 7.66 10-5 1.8 10-7 0.999 1.21 10-2 4.20 10-5 1.0 10-7 0.999 6.45 10-3 1.44 10-5 3.8 10-7 0.989 9.70 10-4 2.79 10-6 2.9 10-8 0.995

TABLEAU 17 (suite) : Synthèse des expériences réalisées dans le diméthylsulf oxyde ipo (K) [CLQ] (mol 1-1) [PIP] (mol 1-1) k' (sec-1) <7k' rk’ ^a <7a Ta 308.4 1.37 10-4 2.43 5.90 10-3 1.0 10-5 0.999 0.94 0.01 0.999 4.85 10-1 1.30 10-3 1.5 10-5 0.999 2.43 10-1 6.22 10-4 3.8 10-6 0.999 1.21 10-1 3.81 10-4 1.8 10-6 0.999 6.74 10-2 2.03 10-4 1.3 10-6 0.999 4.18 10-2 1.42 10-4 0.2 10-6 0.999 4.05 10-2 1.32 10-4 0.3 10-6 0.999 2.67 10-2 8.00 10-5 1.8 10-7 0.999 2.08 10-2 7.20 10-5 1.3 10-7 0.999 1.35 10-2 4.17 10-5 3.2 10-7 0.998 6.45 10-3 2.27 10-5 2.2 10-7 0.999 9.70 10-4 3.84 10-6 2.9 10-8 0.996 313.4 1.37 10-4 2.43 1.07 10-2 1.0 10-4 0.999 0.99 0.02 0.998 4.85 10-1 1.91 10-3 1.2 10-5 0.999 2.43 10-1 1.23 10-3 0.4 10-5 0.999 6.74 10-2 3.47 10-4 1.5 10-6 0.999 5.06 10-2 2.94 10-4 1.3 10-6 0.999 2.43 10-2 1.07 10-4 0.2 10-6 0.999 1.21 10-2 6.22 10-5 1.2 10-7 0.999 6.45 10-3 3.08 10-5 0.7 10-7 0.999 9.70 10-4 4.62 10-6 1.7 10-8 0.997 318.4 9.89 10-5 2.43 8.23 10-3 1.1 10-5 0.999 0.89 0.02 0.998 4.85 10-1 1.97 10-3 1.2 10-5 _0.999 1.21 10-1 6.13 10-4 9.9 10-6 _0.993 4.05 10-2 2.00 10-4 1.0 10-6 0.999 2.02 10-2 1.35 10-4 0.5 10-6 0.999 1.35 10-2 7.55 10-5 1.8 10-7 0.998 6.45 10-3 4.28 10-5 2.4 10-7 0.999 9.70 10-4 7.98 10-6 1.3 10-8 0.997

TABLEAU 17 (fin) : Synthèse des expériences réalisées dans le diméthylsulf oxyde rpO (K) [CLQ] (mol 1-1) [PIP] (mol l-I) k' (sec-1) Ok’ Tk' a _{Oa fa} 328.4 9.89 10-5 2.43 8.83 10-3 7.5 10-5 0.998 0.78 0.02 0.997 4.85 10-1 2.55 10-3 1.7 10-5 0.997 2.43 10-1 1.46 10-3 4.0 10-5 0.991 1.21 10-1 1.07 10-3 2.1 10-5 0.997 4.05 10-2 3.40 10-4 2.6 10-6 0.998 2.02 10-2 2.10 10-4 2.3 10-6 0.996 6.45 10-3 9.18 10-5 1.0 10-7 0.998 9.70 10-4 2.13 10-5 2.0 10-7 0.994 338.4 9.89 10-5 2.43 9.67 10-3 4.4 10-5 0.997 0.72 0.0006 0.999 4.85 10-1 3.00 10-3 2.3 10-5 0.998 2.43 10-1 1.73 10-3 4.8 10-5 0.996 1.21 10-1 1.11 10-3 1.0 10-5 0.999 4.05 10-2 5.41 10-4 7.7 10-6 0.995 2.02 10-2 2.95 10-4 5.7 10-6 _0.991 6.45 10-3 1.35 10-4 2.6 10-6 0.994 9.70 10-4 3.45 10-5 1.9 10-7 0.995

[CIQ] et [Pip] sont les concentrations en chloroquinoxaline et en pipéridine, k’ est la constante de vitesse, "a" est l'ordre par rapport à l'amine, Cf a et at’ sont les écarts type pour a et k' déterminés par analyse globale après vérification du test des et de la distribution des résidus, rk' et ra sont les coefficients de corrélation obtenus par simple fitting linéaire, donnés à titre indicatif.

Lorsque l'on compare les valeurs des constantes k' obtenues à 298.4K dans le méthanol et dans le diméthylsulfoxyde, on observe, confor­ mément aux prévisions émises, une accélération de la réaction en milieu aprotique (figure 57) d'un facteur proche de quatorze.

k'

DMSO

k'

MeOH

FIGURE 57 : Mise en évidence de l'effet accélérateur du diméthylsulfoxyde (T = 298.4 K).

En effet, si on considère la théorie de Hughes et IngoldsO^^), la réaction de substitution étudiée, partant de deux entités neutres peu polaires, passe par un intermédiaire possédant un moment dipolaire très élevé, et est donc accé­ lérée par des milieux à constantes diélectriques importantes.

L'effet accélérateur dû au passage du méthanol au diméthylsulfoxyde a éga­ lement été rencontré chez la 2-chloroquinoléine(l 19)(120)^ où il est du même ordre de grandeur :

kMeOH = 2.44 1 mol'^ sec'l koMSO = 22.2 1 mol‘1 sec'l

Malgré le changement de solvant qui avait pour but d'assurer un ordre non fractionnaire par rapport à la pipéridine, nous sommes à nouveau confronté à des valeurs en général inférieures à l'unité et qui dépendent de la température (tableau 18).

TABLEAU 18 : Variation de l'ordre par rapport à la pipéridine avec la température. rp O (K) a _Oa 293.4 0.70 0.01 298.4 1.00 0.02 303.4 1.00 0.02 308.4 0.94 0.01 313.4 0.99 0.02 318.4 0.89 0.02 328.4 0.78 0.02 338.4 0.72 0.0006

Comme on peut le constater, l'ordre croît dans un premier temps avec la température et passe par un maximum; par après, il diminue de façon signi­ ficative. Malgré une analyse systématique des données de la littérature, nous n'avons pas trouvé d'exemples de réaction où l'ordre présente une dépen­ dance similaire. Par contre, des exemples d'ordre réactionnel variant avec le

solvant(121)(122) sont rencontrés.

Nous nous sommes également assuré de la composition de la solution après réaction dans le diméthylsulfoxyde en effectuant des analyses par HPLC (tableau 19). Le DMSO, connu pour sa tendance à dégrader les colonnes, a été éliminé par une série d'extractions au moyen d'un système biphasique per­ formant (pentane/eau).

TABLEAU 19 : Dosage d'une cinétique réalisé dans le diméthylsulfoxyde

PRODUITS PROPORTIONS EN %

2-hydroxyquinoxaline 2.0

2-chIoroquinoxaline 7.0

La phase aqueuse contient, en plus du solvant aprotique, le chlorhydrate de pipéridinium et une quantité très faible (< 1 %) d'un composé qui s'est révélé être, après vérification, une impureté provenant du pentane. Nous pensons que la faible quantité de quinoxalinone présente provient de la réaction de l'halogénoquinoxaline restante avec l'eau au cours de l'extraction.

La stabilité des solutions de réactifs employées a également été vérifiée. Les solutions de pipéridine, conservées à l'abri de la lumière et sous azote sec, prennent au cours du temps une couleur jaune-brun.

FIGURE 58 : Evolution spectrale des solutions de pipéridine ([pip] = 0.728 M) dans le diméthylsulfoxyde

Après trois mois, on voit nettement apparaître un nouveau pic vers 365 nm (A = 0.344); ce processus pourrait être expliqué de la façon suivante : le di­ méthylsulfoxyde, connu comme agent oxydant, convertit les alcools pri­ maires et les halogénures d'alkyle(l23) en dérivés carbonylés. La pipéridine, meilleur réducteur, pourrait donc être oxydée par ce solvant. Il est très étonnant de constater que les nombreux auteurs mentionnant des études ci­ nétiques dans ce solvant n'ont, semble-t-il, jamais eu de poblèmes. Parmi la centaine d'articles lus concernant des études cinétiques réalisées dans le DMSO à l'aide de pipéridine, seuls Bernasconi(124)^ Doddi(125) et

Crampton(126) mentionnent que les solutions de pipéridine dans le diméthyl­ sulfoxyde se dégradent lentement, doivent être préparées juste avant leurs emplois et doivent être conservées sous argon

Il est clair qu'un processus aussi lent ne peut être considéré comme l'origine d'un ordre inférieur à un lors de cinétiques ne prenant que trois jours au maximum.

Les solutions de 2-pipéridinoquinoxaline, conservées dans des conditions similaires, présentent également un spectre fort différent après quatre mois (figure 59).

FIGURE 59 : Evolution spectrale des solutions de pipéridinoquinoxaline ([PipQ] = 4.11 10’5 M) dans le diméthylsulfoxyde

La bande à 379 nm subit un déplacement hypsochrome vers 346.5 nm, tan­ dis qu'une nouvelle bande semble apparaître vers 292 nm.

La détermination des paramètres d'activation caractéristiques d'une réaction est en général réalisée par application de l'équation (10) d'Eyring; celle-ci, par quelques transformations, peut être linéarisée sous la forme :

|nt=lnkî- + ASi-Alt

T h R RT (20)

En portant le membre de gauche de l'équation (20) en fonction de l'inverse de la température, on obtient normalement, pour tout acte élémentaire, une droite dont la pente et l'ordonnée à l'origine permettent de déterminer les

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