L’intérêt général et les propriétés des quinoxalines que nous avons survolés dans les paragraphes précédants en font des substrats d’étude intéressants ; en effet, depuis plusieurs années, notre laboratoire s’intéresse à la chimie de ces hétérocycles qui constituent, rappelons-le, des précurseurs de choix pour la synthèse du tétra-azaphénanthrène. Les voies d’accès à ce ligand diversement substitué conduisent parfois à l’obtention de plusieurs isomères. La synthèse du 2,7-dichlorotétra-azaphénanthrène il lustre très bien ce problème(72) ; en plus de la molécule attendue, le 2,6-di- chloro-tétra-azaphénanthrène est obtenu, malgré de très nombreux essais. D’autre part, les schémas envisagés lors de la synthèse d’un ligand substitué impliquent souvent des réactions sélectives ou des réactions permettant d’introduire un groupe qui sera éliminé ultérieurement. Un exemple de cette stratégie est fourni par la synthèse de la 2-méthyl-7-nitroquinoxaline [68](73).
Donc, si l'on désire synthétiser des entités tétra-azaphénanthréniques diver sement substituées de façon non ambigüe et performante, il s'avère de toute première nécessité d'étudier de manière approfondie le lien structure-réac tivité au sein de la famille des quinoxalines, dans l'espoir d'étendre ultérieu rement les résultats obtenus au ligand tétra-azaphénanthrénique.
Des recherches entreprises au laboratoire se sont adressées à l'examen détaillé de la régiosélectivité('^9)(^'^)(^^) et à la cinétique des réac tions de nitrohalogénoquinoxalines [69][70] vis-à-vis de divers agents nu- cléophiles(76).
Bourgeois^^'^) examine la compétivité entre les deux nucléofuges de la 6- chloro-7-nitroquinoxaline [70] lorsque cette dernière est mise en présence de pipéridine ou de méthylate de sodium. Les produits de substitution obte nus sont tout-à-fait différents ; tandis que l'amine substitue l'atome de chlore, l'ion méthylate remplace sélectivement le groupement nitro. Lorsque
cette même quinoxaline est soumise à l'action de l'hydroxylamine, ni le groupe nitro, ni l'atome de chlore ne sont remplacés : c'est la 5-amino-6-ni- tro-7-chloroquinoxaline [71] qui est formées.
Ces trois réactifs nucléophiles, qui semblent similaires, conduisent donc à des résultats totalement différents.
Etudiant un isomère de ce dérivé, la 2-chloro-3-nitroquinoxaline [69], Grand]ean(49) a également obtenu des résultats étonnants : vis-à-vis de la pipéridine, les produits de monosubstitution du groupe nitro et de disubsti- tution sont formés, tandis qu'avec l'ion méthylate,seul le produit de mono substitution du groupe nitro est observé.
Lors de l'étude de la réaction entre la pipéridine et la 6,7-dichloroquinoxa- line [72], Castelet(75) n'obtient, même dans des conditions drastiques, que le produit de monosubstitution par le nucléophile [73].
Au cours de sa thèse^^^), Levêque a montré que la chimiosélectivité des réactions avec les quatre 6-halogéno-7-nitroquinoxalines dépend de la
na-turc du nucléophile et de l'atome d'halogène, ainsi que de la position relative des deux nucléofuges. Pour les produits chloré, bromé et iodé, il observe le remplacement de l'atome d'halogène par la pipéridine et du groupe nitro- par l'ion méthylate. Par contre, la 6-fluoro-7-nitroquinoxaline réagit dans
toutes ces conditions en suivant comme seule destinée la substitution de
l'atome de fluor, quelque soit le réactif nucléophile employé. Ces résultats sont interprétés de façon suivante :
-la grande électronégativité de l'atome de fluor rend le site réactionnel en
son pied relativement plus positif qu'au pied du groupe nitro et son petit diamètre minimise les interactions répulsives entre le goupe entrant et le groupe sortant. Ceci explique la chimiosélectivité des attaques nucléophiles sur le dérivé fluoré.
-lorsque le réactif nucléophile est la pipéridine, l'attaque au pied de l'atome d'halogène fait apparaître, dans le complexe de Meisenheimer, une interac tion stabilisatrice appelée solvatation interne par Bunnett; cette interaction est beaucoup plus faible lorsque l'attaque a lieu au pied du groupe nitro, ce qui permet d'expliquer la chimiosélectivité lors de la réaction avec cette amine secondaire.
-l'ion méthylate appartient à la catégorie des réactifs peu polarisables dont la réactivité est déterminée par la basicité du nucléophile et par les interac tions répulsives existant entre le goupe entrant, le groupe partant et le sub strat au voisinage du site d'attaque. C'est en accord avec ces considérations que ce réactif attaque préférentiellement le centre le plus électrophile et substitue le groupe nitro dans la série des 6-halogéno-7-nitroquinoxalines, excepté dans le cas du dérivé fluoré.
Au cours des études cinétiques effectuées par Levêque, la vitesse de dépla cement de l'atome d'halogène par la pipéridine sur la série des 6-halogéno- 7-nitroquinoxalines a été mesurée; l'auteur met en évidence la présence d'un complexe de transfert de charge qui joue un rôle important; de plus, la sé quence de nucléofugicité observée est F»Br>Cl>I.
Au vu de tous ces résultats, il nous a semblé intéressant de pour suivre les études cinétiques concernant la réactivité d'halogéno- et d'halogénonitroquinoxalines vis-à-vis de réactifs nucléophiles et, plus parti
culièrement, de préciser la façon dont les effets d'un groupe activant sont transmis d'un cycle à l'autre de la molécule. De plus, la sélectivité induite par un premier substitutant va permettre de préciser l'ordre dans lequel les réactifs devront être introduits lors de schémas de synthèse menant à des quinoxalines disubstituées par des groupes différents.
Nous nous proposons donc de poursuivre la mesure des vitesses de remplacement de l'atome d'halogène d'une série de chloro- et de chloroni- tro-quinoxalines par des réactifs nucléophiles, tels que la pipéridine et l'ion méthylate, choisis pour leur intérêt synthétique. Pour ces études, nous de vons disposer des substrats halogénés et de leurs produits de substitution. Une fois ces composés en notre possession, des mesures cinétiques seront effectuées afin de déterminer les mécanismes de ces réactions, ainsi que les enthalpies et entropies d'activation. Malheureusement, les nombreux pro blèmes rencontrés ont freiné le cours de cette étude que nous n'avons pu mener à terme; plus précisément, les mesures cinétiques relatives à certains substrats et à l'ion méthylate n'ont pu être réalisées.
Remarquons, à ce sujet, que la littérature ne mentionne que très peu d'études cinétiques sur ce type de dérivés(’77)(78)| de plus, les travaux réali sés, s'ils proposent parfois un mécanisme réactionnel, ne justifient jamais les ordres proposés et ne reposent souvent que sur un nombre limité d'expériences, surtout en ce qui concerne les gammes de température et de concentration en réactifs employés.