La chimie des halogénoquinoxalines n'a fait l’objet que d'un nombre limité de travaux qui sont consacrés, pour leur grande majorité, à la description des produits obtenus par substitution nucléophile.
Les dérivés chlorés synthétisés ont été soumis à l’action des deux nucléophiles choisis, la pipéridine et l'ion méthylate, afin de disposer des substrats de référence nécessaires pour les études cinétiques. Nous avons donc synthétisé les 2-pipéridino- [104], 2-pipéridino-6-nitro- [105], 2-pi- péridino-7-nitro- [106], 2-chloro-3-pipéridino- [107], 2,3-dipipéridino- [108], 2,3-dipipéridino-6-nitro- [109], 2-méthoxyquinoxaline [100], 2- méthoxy-6-nitro- [110], 2-chloro-3-méthoxy- [111] et la 2,3-diméthoxy- quinoxalines [103]. NC5H10 n ^NCsHio NC5H10 02fT N ""NC5H10 [108] [109] Rgure 44 a
0CH3
HGURE 44b
Les synthèses de certains de ces composés hétérocycliques sont décrites dans la littérature, mais des anomalies relevées dans les modes opératoires (nature des quinoxalines obtenues, solubilité dans divers solvants,...) nous ont poussé à les modifier quelque peu.
II. 2. 1. COMPORTEMENT DES CHLOROQUINOXALINES
a-Le comportement de la 2-chloroquinoxaline vis-à-vis de nu- cléophiles neutres tels que les amines (aliphatiques et aromatiques) ou char gés comme les alcoolates et les phénolates a été longuement examiné. Ainsi, Komin(50) fait réagir l'halogénoquinoxaline avec l'ammoniac liquide ou l'hydrazine et obtient respectivement la 2-amino- et la 2-hydrazino-qui- noxaline; de son côté, Cheeseman(^6) effectue, avec d'excellents rendements, la substitution de l'halogène de ce même hétéro-aromatique par la méthy- lamine (95%), la diméthylamine (99%), la morpholine (100%) et la pipéridine (100%) 11 obtient ainsi les produits de substitution correspondants à la 2- aminoquinoxaline. Signalons à ce propos que Wear(96) synthétise la même 2- pipéridinoquinoxaline en travaillant à température ambiante, au lieu des 100° préconisés par Cheeseman; il ne mentionne malheureusement pas le rendement de la réaction.
Les résultats sont beaucoup plus complexes lorsque l'on emploie des amines aromatiques, telles que l'aniline ou l'un de ses dérivés, à la place de compo sés aliphatiques. Le chauffage de la 2-chloroquinoxaline dans un excès d'aniline conduit, en plus de la 2-anilinoquinoxaline [112] attendue, à trois autres produits résultant s'une deuxième attaque sur le cycle hétéro-aroma-
tique(97) ; il s'agit de la 6H-indolo[2,3-b]quinoxaline [113],de la 2-p-amino- phényl-3-anilinoquinoxaline [114] et de traces de 2,3-dianilinoquinoxaline
[115].
4 6
4 ^ H 7
Des résultats similaires sont obtenus avec des anilines diversement substi tuées.
En chauffant les 2-anilinoquinoxalines formées dans leur aniline respective, sous catalyse acide, les auteurs obtiennent les dérivés indoliques et
para-aminophénoliques; la facilité de la réaction augmente avec la nucléophilie de l’amine employée (tableau 7).
TABLEAU 7 : Proportion des produits obtenus lors de la réaction entre
l'aniline et le dérivé quinoxalinique.
NH-Ar + (+) (-) ArNH2 + ArNHs Cl (155° C, 5h) Ar C6H5 3 CH3C6H4 3 CH3OC6H4 Produit de départ 72% 59% /
Produit dianilino. / traces /
Produit indolo. 6% 25% 53% de 8-OCH3
5% de IO-OCH3
Produit para-amino. 14% 13% /
Par contre, l'application de méthodes de fermeture de cycle par déshydrogé nation (traitement avec du chlorure d'aluminium, de l'acide polyphospho- rique ou du chlorure de cuivre II) sur la 2-anilinoquinoxaline n'a dans aucun cas permis l'obtention du dérivé indolique. Les auteurs ne proposent aucune explication quant à la formation du composé dianilino.
L'action de l'ion phénolate sur la 2-chloroquinoxaline mène éga lement, en plus du produit de substitution attendu [116], à un dérivé cyclisé inattendu(98) ; la benzofuro[2,3-b]quinoxaline [117], analogue du dérivé in dolique [113].
N Cl (-) (+) N C6H5O Na
SCHEMA 49
Cette étude a également été réalisée sur différents phénols. Les auteurs constatent que la proportion de composé cyclisé augmente lorsque le phénol employé porte un substituant électro-donneur; cette cyclisation n'est obser vée que dans un grand excès de
phénol-P-Comme son analogue monohalogéné, la 2,3-dichloroquinoxaline est le produit de départ vers des quinoxalines portant des substituants diffé rents sur les carbones 2 et 3. Il est intéressant de remarquer, qu'à l'exception de l'ammonolyse, peu d'efforts ont été réalisés pour préciser les conditions permettant de limiter les réactions à la monosubstitution. La 2- amino-3-chloroquinoxaline peut être obtenue avec des rendements corrects, mais les conditions expérimentales doivent être très strictement respectées si l'on désire s'arrêter à la monosubstitution(49)(89)(99); la réaction est effec tuée dans l'éthanol ou la N-méthylpyrrolidone.
Des auteurs russesO^O) obtiennent avec des rendements élevés (>90%) uni quement le produit de monosubstitution en mettant simplement l'amine (morpholine, pipéridine ou pyrrolidine) en présence du composé dihalogéné dans une enceinte isolée à la température ambiante, pendant 89 heures.
Le seul autre exemple où la monosubstitution ait été observée est celui de la 2,3-dichloro-6-nitroquinoxaline qui, mise en présence d'aziridine, fournit la 2-aziridino-3-chloro-6-nitroquinoxalinen01).
L'obtention de dianilinoquinoxalines par chauffage au reflux du dérivé dichloré dans l'amine utilisée comme solvant(l02) conduit, sans aucun problème, aux dérivés substitués attendus. De façon similaire, des phénols substitués réagissent rapidement en milieu basique et à une température élevée pour donner lieu au remplacement des deux atomes de
chlore(102)(69).
II. 2. 2. SUBSTITUTION PAR LA PIPERIDINE
C h e e s e m a n (80) amène à ébullition un mélange de l'halogénoquinoxaline et de pipéridine pendant une trentaine de minutes. Ensuite, il précipite l'hétéro-aromatique substitué par addition d'eau.
Nous avons obtenu la 2-pipéridinoquinoxaline [104] par addition,
à la température ambiante, de l'amine à une solution du substrat halogéné dans l'éther anhydre. La réaction, très rapide, conduit au produit de substi tution qui est purifié par cristallisation dans l'éther de pétrole 40-60.
Cl
HNC5H10
ether sec
SCHEMA 50
Ce mode opératoire a été appliqué avec succès à la synthèse de la 2,3-dipi- péridinoquinoxaline [108] (94%), de la 2-pipéridino-6-nitroquinoxaline [105] (88%), de la 2,3-dipépiridino-6-nitroquinoxaline [109] (92%), ces trois derniers composés étant inconnus dans la littérature. Le mode opératoire mis au point par l'équipe russe de Goncharova(lOO) pour l'obtention de la 2- chloro-3-pipéridinoquinoxaline [107] nous a permis de synthétiser, dans le
meilleur des cas, 28% de produit de disubstitution; par contre, lorsque la réaction est effectuée dans l'éther, à la température ambiante, l’halogénopipéridinoquinoxaline est obtenue avec un rendement de 82%.
Quand la 2-chloro-7-nitroquinoxaline [75] est mise en présence d’un excès de pipéridine en solution éthérée, un dérivé quinoxalinique tout- à-fait inattendu, à savoir la 2,3-dipipéridino-6-nitroquinoxaline [109], est
obtenu(99) en plus du produit de monosubstitution [106] espéré, et parfois dans des proportions importantes.
HNC5H10
ether sec
N. .NC5H10
NC5H10
SCHEMA 51
Ce résultat surprenant nous a incité à explorer systématiquement cette réac tion qui combine à la fois le remplacement d'un atome de chlore et celui, beaucoup moins documenté, d'un atome d'hydrogène.
Les résultats des différentes manipulations sont résumés dans le tableau suivant (page 69).
TABLEAU 8 : Influence des paramètres expérimentaux sur la formation de la 2,3-dipipéridino-6-nitroquinoxaline au départ de la
2-chloro-7-nitroquinoxaline
N [AMINE]/[75] ATMOSPHERE TEMPS
(heures) [109]/[106] 6 3.3 ± 0.3 air 4.0 0.15 ± 0.10 3 51 ± 1 air 0.5 0.80 ± 0.20 3 130 ± 30 air 0.5 1.7 ± 0.5 3 3.4 ± 0.3 argon 2.0 0.02 ± 0.01 6 200 ± 70 argon 2.0 0.11 ± 0.01 3 6.6 ± 0.3 oxygène 1.5 0.45 ± 0.10 2 113 ± 4 oxygène 0.7 25 ± 9
Ces réactions sont réalisées dans l'éther diéthylique à température ambiante; le solvant employé ne contient pas de peroxyde; la lumière n'a pas d'action sur la réaction; "N" représente le nombre d'expériences réalisées pour une certaine valeur du rapport [pipéridine]/[75];"±" représente la gamme de valeurs observées, ce signe n'a aucune valeur statistique; "argon" signifie que le milieu a été soumis à trois cycles congélation-pompage-réchauffement avant d'ajouter le gaz inerte pur; "oxygène" signifie que la réaction a été réalisée sous barbotage d'02. Les quantités relatives de [109] et de [106] ont été obtenues par dosage HPLC (par le rapport des surfaces, après étalonnage avec des mélanges connus; un rapport de 25 ± 9 ([109]/[106]) signifie que le rendement relatif de [109] varie de 94 à 97 %.
Deux constatations émergent de ces résultats : une proportion élevée de pro duit disubstitué/produit monosubstitué nécessite un rapport important en amine/chloronitroquinoxaline, ainsi que la présence d'oxygène dissous. De plus, nous avons remarqué qu'un milieu réactionnel constitué d'un rapport pipéridine/halogénonitroquinoxaline de 30 et d'un rapport [109]/[106] de 0.9 après 90 minutes à l'air, présente après 4 jours dans les mêmes condi tions une transformation totale du composé monosubstitué en 2,3-dipipéri- dino-6-nitroquinoxaline.
On peut supposer que la pipéridine attaque de façon réversible la 2-chloro- 7-nitroquinoxaline soit sur l'atome de carbone C2 pour donner
l’intermédiaire dihydroquinoxalinique [118] soit sur l'atome de carbone C3
pour conduire à l'adduit isomère [119].
[119] RGURE44
En effet, Crampton et coll.(l04) ont montré que l'ion méthylate attaque d'abord, à basse température, le 2,4,6-trinitrochlorobenzène (encore appelé chlorure de picryle) en une position non substituée; la formation de l'adduit [120] est plus rapide que celle de l'intermédiaire [121], sans doute à cause de l’encombrement stérique provoqué par l'atome d’halogène; la réversibilité de la première attaque permet une transformation de l'anion [120] en son isomère [121] qui peut perdre un ion chlorure, conduisant ainsi de façon ir réversible au produit final.
Cl Cl
SCHEMA 52
Quand deux atomes de carbone subissent la même activation provoquée par de puissants groupes électrocapteurs, l'attaque par un nucléophile est donc plus rapide sur la position qui n'est pas occupée par l'atome (ou le groupe) nucléofuge. Les deux atomes d'azote provoquent la même activation des
sommets 2 et 3 de la 2-chloro-7-nitroquinoxaline; un nucléophile s'additionnera donc préférentiellement sur l'atome C3 de l'hétérocycle. De plus, l'attaque sur cet atome est favorisée par la position du groupe nitro qui induit, comme le montre la structure de résonance [122], une activation supplémentaire.
o(-)
FIGURE 45
Van der PlasHOS) a montré que des composés aza-aromatiques TC-déficitaires modérément activés nécessitent des réactifs comme l'amidure de potassium pour former de tels complexes O, mais l'ammoniac s'additionne assez facile ment sur les systèmes hétéro-aromatiques fortement activés comme les naphthyridines. Rappelons que la réaction étudiée s'effectue à une tempéra ture d'environ 20° C, nettement plus élevée.
Ces divers arguments justifient une attaque de la pipéridine sur l'atome de carbone non substitué de l'halogénonitroquinoxaline.
Quand la concentration en pipéridine est faible et qu'il n'y a pas de traces d'agent oxydant dans le système, l'adduit [119] peut uniquement se disso cier en ses réactifs constituants et donc s'équilibrer avec l'intermédiaire [118]; celui-ci perd alors une molécule d'acide chlorhydrique conduisant au produit de substitution [106] attendu.
[106]
SCHEMA 53
Remarquons que Van der Plas avait constaté que des intermédiaires tels que [119] peuvent être rapidement oxydés par addition de permanganate; de plus, il est notoire que les 1,2-dihydroquinoxalines s'oxydent très rapide ment, et parfois même spontanément, à rair(58)(106).
Pour des concentrations élevées en nucléophile, une seconde molécule de pi- péridine s'additionne à l'intermédiaire [119]; la l,2,3,4-tétrahydro-2,3-dipi- pépiridino-6-nitroquinoxaline [123] ainsi formée peut perdre une molécule d'acide, conduisant à la dihydroquinoxaline [124] qui, en présence d'oxygène s'oxyde en 2,3-dipipéridino-6-nitroquinoxaline [109]; tandis qu'en l'absence d'agent oxydant, elle peut uniquement perdre une molécule de pipéridine, conduisant ainsi au dérivé quinoxalinique [106].
[123] [124]
- HNC5H10
[109] [106]
La compétition entre la décomposition unimoléculaire de [124] en [106] et l’oxydation bimoléculaire de [124] en [109] dépend de la concentration en oxygène dissous.
Par comparaison, le comportement de la 6-nitroquinoxaline [125] a été étudié dans des conditions similaires. En présence de pipéridine, une quantité minime de 2-pipéridino-6-nitroquinoxaline [105] est formée, en plus du produit de départ inchangé (tableau9).
TABLEAU 9 : Influence des paramètres expérimentaux sur la formation de
la 2-pipéridino-6-nitroquinoxaline au départ de la 6-nitroquinoxaline
N [AMINE]/[125] ATMOSPHERE TEMPS
(heures) [105]/[125] 4 5.0 ± 0.5 air 10 ± 1 0.0065 ± 0.000050 2 47 ± 2 air 3 0.0108 ± 0.00042 3 4.7 ± 0.4 argon 15 ± 1 / 3 4.6 ± 0.3 oxygène 9 ± 0.5 0.0097 ± 0.0006
Ces réactions sont réalisées dans les mêmes conditions que celles décrites pour le tableau 8; 7" si gnifie qu'il n'y a pas eu de produit de substitution formé.
On peut également proposer un mécanisme d'addition-oxydation-élimination pour expliquer la formation de 2-pipéridino-6-nitroquinoxaline : l'atome de carbone C2 de la 6-nitroquinoxaline est activé par l'azote pyrazinique Nj et par le groupe nitro situé en pseudo-para. L'intermédiaire [126] formé se dissocie, en l'absence d'oxygène, en les deux réactifs; par contre, en présence d'agent oxydant, la 1,2-dihydroquinoxaline formée perd H2 et conduit au produit de substitution.
H I
SCHEMA 55
Notons que les proportions de pipéridinoquinoxaline sont beaucoup plus
faibles que dans le cas précédent : l'atome de chlore de
l'halogénonitroquinoxaline [75] doit également activer, par effet inductif capteur, le carbone C3 situé en ortho. Cette activation est absente chez la 6- nitroquinoxaline; ce qui rend l'attaque nucléophile pénible sur l'atome C2.
Rappelons que les seuls exemples de substitution nucléophile d'hydrogène sur les quinoxalines mentionnés dans la littérature concernent les 2-chloro- et 2-hydroxy-quinoxalines. Lorsque l'aniline est mise en présence du com posé halogéné, divers produits résultant entre-autre de la substitution d'hydrogène (voir page ) sont formés. De même, diverses 3-(4-aminophé- nyl)-2-hydroxyquinoxaline [127] sont obtenues avec des rendements non
négligeables(107) par chauffage du dérivé hydroxylé avec différentes anilines dans l'acide acétique contenant du nitrate d'ammonium.
NRiR2 [127] R = H,CH3,CH30,C2H50 Ri = CH3,C6H4CH2,C2H5,H R2 = CH3.C6H4CH2.H SCHEMA 56
Récemment, au laboratoire, Garcia-Abeledo (108) a observé que l'addition d'une solution de 3-chloro-l,4,5,8-tétra-azaphénanthrène [128] à un com posé organomagnésien conduit à la formation de 6-chloro-2,3-divinyl-
1,4,5,8-tétra-azaphénanthrène [129] en plus du produit de départ.
SCHEMAS?
L'auteur propose un mécanisme dans lequel la première attaque d'organomagnésien se fait préférentiellement sur l'atome de carbone C5, ne portant pas d'halogène.