COUPLAGES A LONGUE DISTANCE
III. ETUDES CINETIQUES
III. 3. ETUDE CINETIQUE DE LA REACTION ENTRE LA 2-CHLORO-6-NITROQUINOXALINE
ET LA PIPERIDINE
IIL 3. 1. INTRODUCTION
Des études antérieures réalisées sur des dérivé chloronitro-ben- zéniques et -naphtaléniques permettent de se rendre compte de l’important effet activant du groupe nitro. Ainsi, Chapman(130) montre l’influence de la
position de ce groupe sur l’activation de l'atome de carbone portant le nu- cléofuge (tableau 24).
TABLEAU 24 : Influence de la position du groupe activant sur
la réactivité de chloronitrobenzènes vis-à-vis de la pipéridine dans l'éthanol
PRODUIT T© (° C) k (1 sec'^ mol*^) orthochloronitrobenzène 70 6.86 10-6 80 14.70 10-6 90 29.80 10-6 parachloronitrobenzène 70 2.64 10-6 80 5.55 10-6 90 10.80 10-6
Le rapport des constantes de vitesse ortho/para permet la détermination de la position la plus activante (tableau 25).
TABLEAU 25 : Rapport des constantes cinétiques
'J'O (° C) ko/kp 70 2.60 80 2.65 90 2.76
Elias a étudié(131) la substitution de l'atome d'halogène de substrats tels que le l-chloro-2,4-dinitronaphtalène et le l-chloro-2,4,5-trinitronaphtalène par l'aniline dans l'éthanol pris commme solvant; les réactions analysées sont qualifiées du premier ordre. Les résultats obtenus pour le composé trinitré constituent une mesure de la transmission des effets électroniques entre les deux cycles du naphtalène. Ces données sont groupées avec d'autres dans le
tableau 26 afin de pouvoir comparer, dans la mesure du possible, les cons tantes cinétiques obtenues.
TABLEAU 26 : Comparaison de la réactivité de chloro-(nitro)-benzènes et de chloro-(nitro)-naphtalènes en substitution nucléophile à 298 K
N° PRODUITS REACTIF SOLVANT k
a chlorobenzène (*) pipéridine(132) pipéridine 3.20 10-15 b 4-chloronitrobenzène pipéridine(133)(134) benzène 1.80 10-8
c 2,4-d in itrochl orobenzène aniline(135)(136) éthanol 6.15 10-5
d aniline(131) éthanol 6.72 10-5
e ammoniac(137) méthanol 2.05 10-6
f l-chloronaphtalène(*) pipéridine(132) pipéridine 3.60 10-14 g 4-chloro nitro naphtalène pipéridine(133)(I34) benzène 2.72 10-8 h 2,4-dinitrochloronaphtalène aniline(135)(136) éthanol 2.18 10-2
i aniline(13I) éthanol 1.43 10-2
j ammoniac(137) méthanol 1.66 10-4
k 2,4,5,-trinitrochloronaphtalène aniline(131) éthanol 20.0 10-2
Les constantes de vitesse des réactions (*) sont en seconde'1; les autres sont en 1 mol'^ sec'l
Les réactions a, b, g, h, ont été considérées par leurs auteurs comme ayant un ordre global de 2, alors qu'Elias mentionne dans son article que l'ordre par rapport à la pipéridine pourrait être supérieur à l'unité, sans aucune expli cation supplémentaire. Remarquons que les valeurs de constantes cinétiques proposées pour une même réaction sont différentes suivant les laboratoires (réactions c et d, i et j). Les dérivés benzéniques réagissent plus lentement que les chloronaphtalènes correspondants, suite à la plus grande stabilité de l'intermédiaire réactionnel formé lorsque le substrat est du type naphtalé- nique.
L'introduction d'un troisième groupe nitro dans le second cycle aromatique du naphtalène (réaction g) augmente la vitesse d'un facteur proche de qua torze
Dans le cas de la 2-chloro-6-nitroquinoxaline, comme le montre un raison nement (figure 63) basé sur des figures de résonance, le groupe nitro situé en 6 induit une charge positive sur la position 2; l’attaque du nucléophile doit donc être plus rapide sur ce dérivé que sur le composé ne portant pas de groupe activant dans l'homocycle.
III. 3. 2. METHODES DE MESURE ET TRAITEMENT DES RESULTATS
Au cours des premières expériences de réaction entre la 2- chloro-6-nitroquinoxaline et la pipéridine, nous nous sommes rapidement rendus compte que le respect des conditions de dégénérescence d'ordre né cessitait une technique de mesure plus adaptée à l'étude de cinétiques ra pides. Il existe deux raisonsOOô) principales pour lesquelles les méthodes conventionnelles ne peuvent être appliquées :
-le démarrage des cinétiques consiste en général en un mélange des réactifs ou en une augmentation de la température du système; l'emploi de tech niques traditionnelles provoque une incertitude importante quant au mo ment où la réaction débute, incertitude qui, dans le cas de réactions rapides, ne peut être négligée devant les temps mesurés au cours de la réaction
-le temps pris pour la mesure expérimentale ne peut plus être négligé en comparaison avec la durée de la réaction étudiée.
Les premières études de cinétiques rapides furent effectuées au début du siècle, dans un système à écoulement, et concernent la réaction entre deux gaz : l'oxygène et l'oxyde d'azote. Par après, le système a été étendu aux réactions en solution et a subi de nombreuses modifications.
Dans la méthode à écoulement les deux solutions de réactifs sont placées dans des récipients différents, introduites dans une chambre de mélange et dans un tube d’observation où la composition du mélange est déterminée par une série de techniques (optiques, thermiques,...) en des endroits variés. Le temps moyen pendant lequel la réaction évolue avant qu’un élément de volume ait avancé d’une distance d le long du tube réactionnel est donné par la relation
t = i
V (38)
où V est la vitesse linéaire du fluide
Les mesures sont réalisées à des distances variées ("continuous-flow"); à partir de la courbe de la concentration en fonction du temps obtenue, on peut déterminer la constante cinétique. Les mesures peuvent également être effectuées à une distance fixe, et c'est la vitesse du flux qui varie ("accelerated-flow").
Nous avons préféré employer une autre technique qui englobe à la fois les avantages des méthodes statique et d’écoulement : il s'agit de la méthode du "stopped-flow". Le type d’appareil employé est décrit de façon schématique à la figure 64.
FIGURE 64 ; Description de l’appareil de "stopped-flow".
Les deux solutions de réactifs (0.2 mL pour chacune) sont envoyées très ra pidement à l’aide de seringues actionnées simultanément dans une chambre où le mélange s’effectue en moins de 10"^ secondes. La solution passe ensuite dans la chambre dite de réaction (dans notre cas, les deux chambres sont les mêmes) : le flux est stoppé soudainement et l’évolution temporelle de la con
centration est mesurée par spectrophotométrie. La rapidité de la mesure nous a obligé à employer un spectrophotomètre couplé à un ordinateur (diode array spectrophotometre HP 8452 A) différent du spectrophotomètre employé pour suivre les cinétiques classiques. Les solutions sont thermosta- tisées en continu. La première injection permet de thermostatiser les deux solutions; par après les nouvelles solutions entrantes vont pousser les pre mières dans la chambre de réaction et dans la troisième seringue (qui re cueille les solutions) jusqu'au moment où le piston de celle-ci commande un stop mécanique; les solutions sont alors immobilisées et la mesure est effec tuée dans la cellule. Le volume mort entre les deux seringues et le cellule d'observation est d'environ 1.0 mL; une fois la cinétique lancée, ce volume mort est déplacé et chaque mesure ne nécessite que o.2 mL de mélange de réactifs.
Les avantages principaux de la méthode du "stopped-flow" sont les suivants : -la méthode n'est pas affectée par la vitesse et le caractère du flux, prouvant que le mélange est satifaisant
-un enregistrement permanent de l'évolution de la réaction peut être obtenu -les volumes de réactifs employés sont petits, ce qui particulièrement impor tant lors de l'emploi de substances coûteuses tels les enzymes, par exemple.
Cependant, la mise au point de cette technique a été longue car certains problèmes liés à l'appareil employé ont été difficile à éliminer :
-la cellule utilisée comporte des facettes noircies afin de limiter la taille des fenêtres (figure 65);
dans un premier temps, le faisceau du spectrophotomètre tombait sur les parties occultées et l’absorbance mesurée plafonnait; après quelques modifi cations techniques, le faisceau lumineux a pu être centré convenablement sur la fenêtre libre de la cellule.
-le diamètre réduit des tuyaux (= 2mm) et la vitesse à laquelle les solutions de réactifs sont injectées, provoquent l'apparition de nombreuses bulles d'air, qu'il faut éliminer afin de réaliser une mesure spectrophotométrique valable
-le nettoyage et le séchage des tuyaux et de la cellule sont également diffi ciles.
Remarquons qu’il existe d'autres techniques d’étude des cinétiques rapides, mais nous ne les mentionnerons pas dans le cadre de ce travail.
Les cinétiques étudiées au départ de concentrations plus faibles ont été suivies de la façon classique, dans le compartiment thermostatisé du spectrophotomètre (Cary 2300) utilisé lors de l'analyse de la réaction entre la 2-chloroquinoxaline et l'amine.
Les résultats obtenus sont traités d'une façon tout-à-fait similaire, par emploi de la méthode d'Hildebrand et par les programmes d'analyse déjà mentionnés.
III. 3. 3. ETUDE DE LA CINETIQUE DANS LE DIMETHYLSULFOXYDE
La réaction suivante est étudiée dans le diméthylsulfoxyde :
O2N
[74]
N^^^^^NCsHio
Les spectres d'absorption des dérivés chloronitro- et pipéridi- nonitro-quinoxaliniques ont été relevés dans le diméthylsulfoxyde à tempé rature ambiante (tableau 27).
TABLEAU 27 : Spectres d’absorption
PRODUITS ^MAX (nm) e (1 cm‘l mol'^) 2-chloro-6-nitroquinoxaline 300.0 9.80 103 262.0 22.70 104 2-pipéridino-6-nitroquinoxaline 404.0 25.1 103 262.0 21.4 103
Le diméthylsulfoxyde absorbe aux longueurs d’onde inférieures à 261 nm.
111. 3.3. 1. Résultats et discussions
L'évolution de la réaction est étudiée à 404 nm; on suit donc à nouveau l'apparition du produit de substitution. Nous avons étudié la ciné tique dans une grande gamme de températures (de 293.4 K à 318.4 K) et de concentrations en nucléophile; mais cette dernière a dû être réduite suite à l'important effet activateur du groupement nitro, malgré l'emploi de la technique de "stopped-flow". Les résultats sont résumés dans le tableau sui vant.
TABLEAU 28 : Synthèse des expériences réalisées dans le diméthylsulfoxyde 'J'O (K) [CLQ] (mol l‘t) [PIP] (mol 1-1) k' (sec-1) Ok' rk' a Oa Ta 293.4 3.53 10-5 2.43 10-1 * 1.182 0.5 10-2 0.999 0.95 0.007 0.998 6.74 10-2 * 0.352 1.1 10-3 0.999 5.06 10-2 * 0.268 1.7 10-3 0.999 2.43 10-2 * 0.134 1.2 10-3 0.998 1.21 10-2 * 0.070 1.8 10-4 0.999 6.45 10-3 * 0.038 2.3 10-4 0.999 2.91 10-3 1.88 10-2 2.4 10-4 0.999 1.46 10-3 9.10 10-3 2.1 10-5 0.996 1.09 10-3 7.38 10-3 8.4 10-5 0.999 4.85 10-4 2.93 10-3 1.5 10-5 0.999 3.64 10-4 2.81 10-3 2.2 10-5 0.999 298.4 3.53 10-5 1.21 10-1 * 0.972 1.0 10-3 0.999 0.94 0.002 0.999 6.74 10-2 * 0.561 0.9 10-3 0.999 5.06 10-2 * 0.428 1.7 10-3 0.997 2.43 10-2 * 0.215 1.2 10-3 0.999 1.21 10-2 * 0.112 2.1 10-3 0.998 6.45 10-3 * 0.062 0.8 10-4 0.999 3.37 10-3 * 3.34 10-2 1.5 10-4 0.999 2.91 10-3 2.96 10-2 2.2 10-4 0.999 1.46 10-3 1.66 10-2 2.1 10-4 0.998 1.09 10-3 1.17 10-2 1.8 10-4 0.998 7.28 10-4 8.05 10-3 0.7 10-5 0.999 4.85 10-4 5.48 10-3 2.0 10-5 0.999 3.64 10-4 4.21 10-3 1.6 10-5 0.999 303.4 3.53 10-5 1.21 10-1 * 1.160 2.4 10-2 0.999 1.03 0.007 0.998 6.74 10-2 * 0.631 1.9 10-3 0.998 5.06 10-2 * 0.468 0.5 10-3 0.999 2.43 10-2 * 0.219 2.4 10-3 0.999 1.21 10-2 * 0.106 2.0 10-3 0.999 6.45 10-3 * 0.060 0.5 10-4 0.999 3.37 10-3 2.57 10-2 5.5 10-4 0.998
TABLEAU 28 (suite) : Synthèse des expériences réalisées dans le diméthylsulfoxyde fpo (K) [CLQ] (mol 1-1) [PIP] (mol 1-1) k’ (sec-1) aie' fk’ a <7a Ta 303.4 1.69 10-3 1.28 10-2 0.4 10-4 0.999 1.46 10-3 1.32 10-2 1.1 10-4 0.999 1.25 10-3 9.67 10-3 3.8 10-5 0.998 1.09 10-3 8.87 10-2 5.2 10-5 0.999 7.28 10-4 5.79 10-3 2.7 10-5 0.999 4.85 10-4 4.14 10-3 4.3 10-5 0.998 3.64 10-4 3.10 10-3 1.5 10-5 0.999 2.43 10-4 1.76 10-3 1.3 10-5 0.998 308.4 3.53 10-5 6.74 10-2 * 1.102 2.4 10-2 0.998 0.96 0.002 0.999 5.06 10-2 * 0.842 4.1 10-3 0.997 2.43 10-2 * 0.414 0.5 10-3 0.999 1.21 10-2 * 0.213 1.4 10-3 0.999 6.45 10-3 * 0.116 1.7 10-4 0.999 3.37 10-3 * 0.062 2.1 10-4 0.999 1.46 10-3 0.028 6.9 10-4 0.992 1.25 10-3 0.024 0.7 10-4 0.999 7.28 10-4 0.015 1.7 10-4 0.999 4.85 10-4 0.010 1.2 10-4 0.999 3.64 10-4 0.007 3.0 10-5 0.998 -2.43 10-4 0.005 1.7 10-5 0.999 313.4 3.53 10-5 6.74 10-2 * 1.71 2.1 10-2 0.997 0.92 0.006 0.998 5.06 10-2 * 1.31 0.9 10-2 0.999 2.43 10-2 * 0.666 1.5 10-3 0.999 1.21 10-2 * 0.351 1.1 10-3 0.999 6.45 10-3 * 0.196 0.9 10-3 0.998 3.64 10-3 * 0.116 0.4 10-3 0.999 2.53 10-3 * 0.083 2.7 10-4 0.999 1.69 10-3 * 0.055 1.0 10-4 0.999 1.46 10-3 * 0.046 1.0 10-4 0.999
TABLEAU 28 (fin) : Synthèse des expériences réalisées dans le diméthylsulfoxyde rpo (K) [CLQ] (mol 1-1) [PIP] (mol 1-1) k' (sec-1) Ok’ fk' a (îa Ta 1.25 10-3 * 0.045 0.9 10-4 0.999 1.09 10-3 * 0.034 0.4 10-5 0.999 7.28 10-4 0.027 0.7 10-5 0.999 4.85 10-4 0.018 1.2 10-4 0.998 3.64 10-4 0.015 3.9 10-4 0.996 318.4 3.56 10-5 4.14 10-2 * 1.58 1.2 10-2 0.999 0.96 0.003 0.999 2.43 10-2 * 0.945 0.9 10-3 0.998 1.21 10-2 * 0.485 0.7 10-3 0.999 6.45 10-3 * 0.264 1.4 10-3 0.999 3.64 10-3 * 0.167 3.2 10-3 0.997 1.69 10-3 * 0.071 0.7 10-4 0.999 1.46 10-3 * 0.063 1.2 10-4 0.999 1.25 10-3 * 0.054 2.5 10-4 0.999 7.28 10-4 * 0.032 2.0 10-4 0.999 4.85 10-4 0.022 0.4 10-4 0.999 3.64 10-4 0.016 1.1 10-4 0.999
où [CIQ] et [Pip] sont les concentrations en chloroquinoxaline et en pipéridine,"*” indique les ex périences effectuées à l'aide de l'appareil de "stopped-flow", k' est la constante cinétique, "a" est l'ordre par rapport à l'amine, et ak' sont les écarts type pour a et k' déterminé par analyse globale après vérification du test des et de la distribution des résidus, nC et ra sont les coefficients de corrélation obtenus par simple fitting linéaire; (ils sont donnés à titre indicatif).
L'examen des valeurs trouvées pour l’ordre par rapport à la pi péridine, montre un écart à l'unité. Remarquons que, si au lieu de considérer un seul écart-type, on en considère trois (on a alors 99.9 % de chance de trouver la bonne valeur de "a", on se rapproche dans tous les cas très fort d'une valeur unitaire de l'ordre.
Nous pensons que les faibles déviations à l'ordre 1 observées sont dues à des modifications de polarité du milieu. En effet, lorsque la concentration en
pi-péridine augmente, la constante diélectrique du mélange diminue. Or, comme nous l'avons déjà rappelé dans un cas précédent, les réactions passant d'entités neutres peu polaires à une entité chargée fort polaire sont favori sées dans les milieux à constante diélectrique élevée. Il se peut qu'à forte concentrations en amine, la réaction subisse un ralentissement, présentant ainsi un ordre apparent par rapport au réactif nucléophile inférieur à un.
Cette hypothèse a été vérifiée en calculant, pour chaque température et pour chaque concentration, l'écart
k'
FIGURE 66: Graphe imaginaire de la vitesse en fonction de la concentration en amine, l'écart est calculé selon la relation (k'i - k'2)/k'i
entre une droite de pente unitaire, tracée à faibles concentrations en pipéri- dine, et la courbe réellement obtenue. Par après, l'existence d'une relation entre cet écart et la polarité du milieu a été vérifiée.
Les mesures de polarité de solvant sont réalisées par spectrophotométrie au moyen de la betaïne de Dimroth, présentant un important solvatochromisme en solution. La molécule employée présente une transition de transfert de charge dont le maximum se déplace en fonction du solvant, suite à une stabilisation chaque fois différente de l'état fondamental. Dimroth a défini un paramètre Ej rendant compte de l'énergie de la transition de transfert de charge, et par la même de la polarité du solvant considéré :
Ex = h c V N (39)
où Ex est exprimé en Kcal mol'L h la constante de Planck, c la vitesse de la lumière N le nombre d'Avogadro et v le nombre d'onde de la transition
Les avantages de cette méthodes sont nombreux :
-le solvatochromisme de la molécule employée est très important et s'étend de 810 nm (diphényléther, = 35.3 Kcal mol'l) à 453 nm (eau, = 63.1 Kcal mol’l); remarquons que c'est le plus grand shift connu
-le solvatochromisme se manifeste dans le spectre visible; la méthode ne né cessite donc pas nécessairement l'emploi d'un spectrophotomètre (méthanol : rouge-rose; anisole ; jaune-vert)
-cette méthode très sensible met également en évidence les modifications de la polarité en fonction de la température et de la pression
Il est important de remarquer que, contrairement à la constante diélectrique, la valeur obtenue traduit une mesure locale de la polarité, ce qui est intéres sant dans notre cas.
Des mesures de polarité de solutions de pipéridine dans le dilméthylsul- foxyde ont été relevées à trois températures (tableau 29).
TABLEAU 29 : Mesures de polarité de diverses solutions de pipéridine dans le diméthylsulfoxyde [PIPERIDINE] Ej298.4 K Xcrc K Ej308.4 K Xctc3>8.4K Ey318.4 K 0 635 45.02 638 44.81 640 44.70 6.45 10-3 635.5 45 638 44.81 640 44.67 7.28 10-3 635 45.02 638 44.81 640 44.67 7.28 10-2 636 44.95 639 44.74 640.5 44.64 1.21 10-1 637 44.88 639 44.74 641 44.60 2.43 10-1 639 44.74 641 44.60 643 44.46 4.85 10-1 642.5 44.50 645 44.32 647 44.19 7.28 10-1 645 44.33 647 44.20 648.5 44.08 2.43 669 42.74 671 42.60 673 42.48 4.86 707 40.44 709.5 40.29 711.5 40.18 10.11* 805(112) 35.52 / / / /
La figure 67 illustre le lien entre la variation de polarité du milieu et la concentration.
FIGURE 67 : Lien entre Ex (Kcal mol‘1) et la concentration en pipéridine (mol l’I).
Comme le montre la figure 68, il en va de même avec la température
FIGURE 68 : Variation de Ex en fonction de la température, pour une concentration en pipéridine de 0,243 M.
Les équations des droites issues de ces deux graphes nous ont permis de mettre en évidence la relation qui se manifeste, à chaque température, entre l'écart calculé et le paramètre de polarité (figure 69).
Ecart (%)
25 20 -15 -10 -5.0 O O T---1--- 1--- 1---1--- —I E T 44.88 44.90 44.92 44.94 44.96 44.98 45.00 45.02FIGURE 69 : Effet de la polarité du milieu sur la vitesse de la réaction à la température de 298.4 K.
Des courbes de forme similaire sont obtenues aux autres températures étu diées.
Les écarts à l'ordre unitaire observés sont donc en relation avec la modifica tion de polarité du milieu lorsque la concentration en pipéridine devient trop importante.
L'évolution temporelle du spectre complet, enregistrée aux six températures étudiées, témoigne de l'existence d'un point isosbestique à 336 nm (figure 70); mais ne montre à nouveau pas de complexe de transfert de charge.
DO
Longueurs d'onde (nm)
FIGURE 70 ; Relevé de l'évolution temporelle d'un spectre complet
Nous proposons le mécanisme suivant :
CIQ + HNC5H10 M
M ---^ PipQ + HCl où M est le complexe de Meisenheimer
OÙ la vitesse est exprimée par l'équation
V = [CIQ] [Pip] k.i + k2
L'application de l'expression d'Eyring modifiée (équation 20) permet d'obtenir le graphique suivant
In k/T
FIGURE 71 : Graphe Eyring de la 2-chloro-6-nitroquinoxaline (1/T en K-t).
duquel on extrait les valeurs des paramètres d'activation :
AH^ = 57.9 ± 0.7 KJ mol-1 AS^ = 35.1 ± 2.5 J mol-1 K-1
Lorsque l'on compare les valeurs des constantes k' obtenues aux différentes températures pour la 2-chloro- et pour la 2-chloro-6-nitro-qui- noxaline dans le diméthylsulfoxyde, on observe, conformément aux prévi sions émises, une nette accélération de la réaction.
TABLEAU 30 : Quantification de l'effet accélérateur provoqué par le groupement nitro.
N° TEMPERATURE (K) 10-3 k'ciQ/k'cinitQ a 293.4 5.9 b 298.4 4.2 c 303.4 3.3 d 308.4 5.5 e 313.4 4.9 f 318.4 6.0
A basse température (293.4 K), ainsi qu'à haute température (318.4 K), les effets accélérateurs sont les mêmes (« 5900); pour les températures inter médiaires, ils sont plus faibles. La seule donnée expérimentale trouvée dans la littérature(138) concerne la substitution nucléophile par l'ion méthylate sur ces deux mêmes substrats pour laquelle l'effet accélérateur à 5° C est de 28000. Nous n'avons pas d'explication pour une telle diminution de l'activation par le groupement nitro dans notre cas.