2 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 10 - novembre 2016
DOSSIER
Soins de support
Thérapies ciblées et fatigue en oncologie médicale
Fatigue and targeted therapies in medical oncology
D. Spaeth*
* Centre d’oncologie de Gentilly, Nancy.
Position du problème
Une recherche d’articles ayant pour objet prin- cipal, ou mentionnant dans leur titre, la fatigue et les thérapies ciblées anticancéreuses en oncologie médicale est presque infructueuse, ne rapportant que quelques occurrences sur un site médical comme PubMed, et seulement 2 avec un outil plus généra- liste comme Google (1, 2).
PubMed identifie toutefois près de 300 articles sur ces 10 dernières années par les MeSH (Medical Subject Headings) “fatigue” ou “asthenia” et
“targeted therapies”.
C’est dire que la fatigue est souvent, si ce n’est constamment, présente dans les publications trai- tant des thérapies ciblées et aussi à quel point elle n’est pas l’objet d’études spécifiques, pas même pour la décrire en détail et l’analyser, et moins encore manifestement pour améliorer la prise en charge de cet effet indésirable des thérapies ciblées. Elle n’est qu’un à-côté obligé de ces traitements, et acceptée comme tel – voire négligée ? – par les oncologues.
Google retrouve plusieurs milliers d’occurrences associant, à un degré ou à un autre, la fatigue ou l’asthénie aux thérapies ciblées anticancéreuses, et notamment hors du champ des publications médi- cales, principalement sur les forums de patients.
C’est dire que la fatigue est souvent vécue par les patients comme un des inconvénients les plus gênants et inconfortables de ces nouveaux traite- ments pour leur qualité de vie et la réalité de leur vie quotidienne. Outre les effets indésirables cutanés, muqueux, digestifs souvent présents, outre les contraintes de la surveillance biologique et le stress qui les accompagne, outre l’angoisse du devenir de la maladie cancéreuse, ils doivent “faire avec” cet ennemi sournois et invisible, plus difficile encore à appréhender et à comprendre pour les autres et même pour l’entourage quand les autres toxicités sont faibles ou absentes et qu’en plus le traitement est efficace et la maladie régresse : malgré ces
bonnes nouvelles d’efficacité, malgré cette chance d’une faible toxicité observable, le patient se sent mal, vidé de sa substance, incapable d’agir comme son bon état apparent devrait le lui permettre.
Sentiment subjectif pénible en apparence opposé à une réalité objective positive, source d’incom- préhension avec l’entourage proche, avec le milieu professionnel, voire avec le prescripteur médical de ce si bon et si formidable traitement innovant. Si encore la thérapie ciblée était inefficace, si encore elle était vraiment toxique de façon observable, alors, là, oui, les plaintes deviendraient ou rede- viendraient audibles, et cette fatigue pourrait alors être verbalisée et entendue.
La maladie évolue bien, le patient en apparence va bien avec peu de signes de toxicité, et pourtant il se plaint que cela ne va pas ! Ne serait-il pas déprimé, peut-on penser ? La fatigue isolée sans autre signe visible de toxicité est source d’incompréhension.
Et encore, les bien-portants n’ont aucune réelle idée de la fatigue chronique du cancéreux : eux, lorsqu’ils sont fatigués, il leur suffit de se reposer et de dormir pour que la fatigue passe, c’est la fatigue on pourrait presque dire bonne et saine du sujet en bonne santé, alors que la fatigue chronique du cancéreux ne sera que très partiellement améliorée par le repos et le sommeil, si assidus et prolongés soient-ils ! Il ne peut guère retrouver un état de non-fatigue, et cette pérennité est usante et amplifiante.
Et pourtant les mots des patients vus en consultation sont clairs pour illustrer leur désarroi :
➤ “Docteur, je ne comprends pas : quand je termine ma série de 4 semaines de sunitinib et que j’ar- rête, c’est là que ça va le plus mal, je ne peux plus mettre un pied devant l’autre, je suis terrassé après le moindre effort” ;
➤ “Docteur, depuis que je prends de l’évérolimus, je ne suis pas juste fatigué, je suis vidé, je n’ai plus une goutte d’énergie” ;
➤ “Docteur, l’imatinib marche du tonnerre sur ma GIST [tumeur stromale gastro-intestinale], mais
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 10 - novembre 2016 | 3
Résumé
dans ma vie de tous les jours j’ai l’impression d’avoir pris 15 ans” ;
➤ “Docteur, ma femme ne me comprend plus, tout est difficile à faire alors que mon scanner est formi- dable, comme vous me l’avez dit” ;
➤ “Docteur, je ne me reconnais plus, je ne vaux plus rien, je ne fais plus rien. Tout le monde est content pour moi, mais je me sens misérable. Et en plus quand je vois le prix de mon médicament, j’ai honte, honte de ne pas aller mieux et honte de ne rien pouvoir faire pour les autres, ni même pour moi.”
Une estimation de l’ampleur minimale du problème est donnée pour les cancers du rein traités par thérapie ciblée dans des essais prospectifs : un regroupement de 5 192 patients identifie 45,4 % de fatigue tous grades confondus, et 7,6 % de fatigue de grade 3-4 (3, 4). Et quiconque a à la fois la pratique de la recherche clinique et de la “vraie vie” sait bien à quel point ce type d’effet est en réalité sous-rapporté par les patients et sous-déclaré par les investigateurs.
C’est dire l’importance numérique encore plus forte de ce problème.
De plus, sauf exception, ces thérapies ne sont pas des traitements pour un temps, avec une toxicité que l’on peut accepter plus facilement parce que provisoire et parce qu’elle sera suivie d’une amélioration et d’un retour vers la normale, mais pour aussi longtemps qu’il n’y aura ni progression de la maladie, ni toxi- cité inacceptable. Un effet indésirable d’intensité modérée peut être acceptable pour un temps limité, mais difficilement acceptable à long terme.
Les oncologues, avec parfois un certain abus de langage, ont développé, ces dernières années, le concept (le mythe ?) de la maladie métastatique devenue une maladie et un état chronique (à tout le moins allongé), mais pour le patient la réalité est aussi celle de l’allongement et de la pérennisation des effets indésirables du traitement, et, au premier chef, de la fatigue. Et cette longueur du temps permet également à la fatigue de s’étaler, de s’étirer en son long cortège d’impacts sur la vie quotidienne des patients : outre la fatigue physique, le retentis- sement émotionnel (se sentir mal en permanence, tristesse, frustration, perte de motivation, insensi- bilité émotionnelle, perte de l’estime de soi, baisse de la libido, dépression), cognitif, les troubles du
sommeil, le tout menant à une réduction progressive des activités sociales, possiblement à l’exacerbation de tensions familiales devant l’incompréhension des autres aveuglés par les bons résultats objectifs ; et ainsi l’inscription dans un cercle vicieux qui aggrave encore les conséquences.
Pour la chimiothérapie, la fatigue est décrite comme le plus long et le plus perturbant des effets indé- sirables ; pour les thérapies ciblées, il doit en aller de même, mais, de plus, le patient a tôt fait de comprendre que cela va être sans fin. Gracié par la thérapie ciblée de la progression inexorable du cancer, il est condamné à en subir à long terme les effets et la fatigue auxquels il est en quelque sorte assujetti à perpétuité.
Mécanismes de la fatigue
Les raisons de la fatigue sous thérapies ciblées sont peu étudiées, et leurs mécanismes, incertains (5). Ils sont probablement multifactoriels, et partiellement intriqués avec les effets de la maladie cancéreuse active elle-même.
De plus en plus, on évoque pour la fatigue liée à la pathologie cancéreuse évolutive et pour la fatigue liée à la chimiothérapie des états dysimmunitaires inflam- matoires déterminés par des cytokines (interleukine 6, antagoniste du récepteur de l’inter leukine 1, PCR [Polymerase Chain Reaction], néoptérine, récepteur soluble du TNF II [Tumor Necrosis Factor II], etc.), des troubles de la production du cortisol par perturbation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, des troubles de la régulation de la sérotonine sous l’effet des cytokines pro-inflammatoires.
En définitive, les mécanismes invoqués plus parti- culièrement dans le cas des thérapies ciblées sont les suivants :
➤ dysthyroïdie, notamment avec les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) antiangiogéniques (notamment le sunitinib) par un impact direct sur les cellules thyroïdiennes. Il y a parfois des cas de thyro toxicose qui précèdent l’apparition de l’hypothyroïdie, confir- mant ainsi une réaction de thyroïdite. On a cité aussi un métabolisme accéléré de T3 et T4 (clai- rance majorée), et une inhibition vasculaire sur les cellules folliculaires thyroïdiennes (5) ;
Les thérapies ciblées sont un apport considérable en oncologie médicale, et permettent régulièrement de rendre chronique une maladie auparavant d’évolution rapide. Mais il y a un prix à payer pour le patient : outre les effets indésirables propres au profil de chacune des classes thérapeutiques, toutes font payer, plus ou moins lourdement, un tribut pénible et souvent sous-estimé, celui de la fatigue.
Mots-clés
Fatigue
Thérapies ciblées Cancer
Summary
Targeted therapies have transformed some tumours in chronic disease, but this comes at a prise for the patient: specific side effects of course, but also fatigue which is frequently underestimated.
Keywords
»Fatigue
»Targeted therapies
»Cancer
4 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 10 - novembre 2016
Thérapies ciblées et fatigue en oncologie médicale
DOSSIER
Soins de support
➤ dysrégulation de la sérotonine ;
➤ dysfonction hypothalamohypophysaire (notam- ment avec les nouvelles immunothérapies) ;
➤ troubles de la production de cytokines, etc. ;
➤ hypogonadisme avec le crizotinib, pouvant être d’origine centrale ou périphérique ;
➤ hyperphosphatémie des inhibiteurs de FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) ;
➤ hypophosphatémie avec fatigue et faiblesse mus- culaire, à évoquer avec de nombreux ITK inhibiteurs de m-TOR et de RAF, par un mécanisme d’hyper- parathyroïdisme secondaire ;
➤ des désordres auto-immuns retentissant sur le système endocrinien peuvent être créés par les immunothérapies qui altèrent le fonctionnement des cellules T (ipilimumab, inhibiteurs des points de contrôle immunitaires comme les anticorps anti- PD-1 et anti-PD-L1 [nivolumab, pembrolizumab, avélumab, atézolizumab], et la fatigue peut être le révélateur de la survenue d’un hypothyroïdisme, d’une insuffisance surrénalienne, d’un hypogo- nadisme, soit comme manifestation directe, soit comme conséquence d’un hypopituitarisme par hypophysite.
Contrairement à la fatigue induite par les chimio- thérapies, il est rare de retrouver certaines causes associées de la fatigue corrigibles médicalement, comme peut l’être l’anémie chimio-induite atténuée par les transfusions ou les agents stimulant l’érythro- poïèse (ASE). De plus, en cas d’anémie, les ASE ont une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l’anémie induite par la chimiothérapie, pas dans le contexte d’un traitement par thérapie ciblée.
Prise en charge de la fatigue liée aux thérapies ciblées
On peut évoquer comme interventions spécifiques pour prévenir et traiter la fatigue :
➤ dès le début du traitement, lorsque celui-ci est à risque d’endocrinopathie (ITK, immunothérapies) : suivi clinique et biologique (dosages hormonaux, électrolytes, bilan hépatique et hématologique) régulier pour dépister et traiter le plus tôt possible les désordres endocriniens, hépatiques, hémato- logiques corrigeables ;
➤ en cas d’hypophysite ou d’autres désordres endo- criniens sévères induits par les immunothérapies et dûment authentifiés : interruption du traitement, corticothérapie ;
➤ choisir des schémas de traitement moins fati- gants et aussi efficaces : par exemple, pour le suni-
tinib, les schémas qui font suivre 2 semaines de traitement par 1 semaine de repos pourraient être moins fatigants que le schéma validé dans l’AMM de 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines de repos ;
➤ pour certaines thérapies ciblées efficaces, un trai- tement continu, lorsqu’il est vraiment mal toléré sur la durée, pourrait faire l’objet de longues pauses thérapeutiques sous surveillance, avec des schémas de traitement séquentiels ayant peu d’impact négatif sur la survie globale (sunitinib et cancer du rein, imatinib et GIST) ;
➤ en cas de fatigue extrême et de bonne réponse, il pourrait être possible d’envisager des diminutions de doses sous surveillance renforcée (sunitinib, évéro- limus).
De toute évidence, ces adaptations et schémas alternatifs doivent être discutés avec le patient, en lui exposant les incertitudes et les risques qu’il y a à quitter le schéma standard. Car, de surcroît, en cas de fatigue importante exposée par le patient et non prise en compte, le risque serait majoré d’un des inconvénients à la fois les plus connus, les plus sous-estimés et les moins suivis de ces traitements administrés le plus souvent par voie orale : le risque de non-observance. Un patient trop fatigué par le traitement et bénéficiant depuis longtemps de ses effets favorables verra son curseur d’appréciation de sa situation glisser progressivement : diminution de la perception du danger, majoration de la douleur du vécu de la fatigue, qui va devenir de moins en moins acceptable, risquant ainsi de lui faire adopter des attitudes de non-prise ou d’adaptation “sauvage”
du schéma thérapeutique, forcément suboptimales par rapport à une adaptation discutée et réfléchie avec l’oncologue.
Mais les traitements spécifiques de la fatigue, déjà rares lorsqu’elle est liée à la chimiothérapie, le sont encore plus lorsqu’elle est liée aux thérapies ciblées.
On ne peut que, mais c’est déjà beaucoup, mettre en œuvre les recommandations habituellement délivrées dans ce domaine (6-9) :
➤ identifier des causes associées améliorables de la fatigue : anémie, troubles du sommeil, dépression préalable ;
➤ informer le patient, son entourage et l’équipe soignante de la réalité de cette fatigue, de ses signes, de ses conséquences sur le vécu et le ressenti du patient : reconnaître et accepter pour l’entourage, rassurer le patient (la fatigue n’est pas liée à la progression de la maladie, et, non, il ne l’invente pas) ;
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 10 - novembre 2016 | 5
DOSSIER
➤ autogestion de la fatigue : activités distractives, gestion adaptative de la conservation de l’énergie en prévoyant des plages régulières de repos ;
➤ interventions non pharmacologiques : augmenter si possible l’activité physique, interventions psychosociales par thérapie comportementale et cognitive (10), coaching de motivation, abord nutri- tionnel, exploration et amélioration du sommeil ;
➤ interventions pharmacologiques plus discu- tées : antidépresseurs, hypnotiques, correcteurs de l’anémie.
Conclusion
Sous-déclarée, sous-estimée, la fatigue est un des effets les plus gênants des thérapies ciblées anti-
cancéreuses, un des plus notables pour l’altération de la qualité de vie, notamment à long terme.
Il y a malheureusement peu à faire, mais il faut se soucier tout de même d’identifier, puis de traiter, les causes corrigeables (désordres endocriniens, etc.) en suivant les recommandations spécifiques à chaque médicament. C’est ce que se doit de faire le bon oncologue.
Il faut également informer le patient et son entou- rage au préalable, détecter et verbaliser cette fatigue tout au long du traitement, éduquer le patient et son entourage à s’adapter à cette fatigue, à cette vie avec la fatigue, si possible avec le soutien d’une équipe multidisciplinaire visant notamment à l’éducation thérapeutique, et en lien avec le médecin traitant et les soignants de proximité du patient. C’est ce que se doit de faire le bon médecin. ■
D. Spaeth déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
1. Larkin MJ, Pyle LM, Gore ME. Fatigue in renal cell car- cinoma: the hidden burden of current targeted therapies.
Oncologist 2010;15(11):1135-46.
2. Anand D, Escalante CP. Ongoing screening and treat- ment to potentially reduce tyrosine kinase inhibitor-related fatigue in renal cell carcinoma. J Pain Symptom Manage 2015;50(1):108-17.
3. Iqbal B, Wu S. Risk of fatigue with the targeted therapy for renal cell carcinoma. ASCO® 2013 : abstr. e20611.
4. Joly F. Cancer du rein et fatigue : quels enjeux à l’ère des antiangiogéniques ? Bull Cancer 2011;98(9):1071-81.
5. Choueiri T, Sonpavde G. Toxicity of molecularly targeted antiangiogenic agents: non-cardiovascular effects. UpTo- Date 2015. Disponible sur : http://www.uptodate.com/
contents/toxicity-of-molecularly-targeted-antiangioge- nic-agents-non-cardiovascular-effects
6. Bouleuc C. Diagnostic et examens de la fatigue en cancéro- logie. Revue des Transatlantiques en Oncologie 2014;(2):10-4.
7. AFSOS. Fatigue et cancer. Décembre 2012. Disponible sur : http://www.afsos.org/IMG/pdf/fatigue_et_cancer.pdf 8. Berger AM, Mooney K, Alvarez-Perez A et al. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology. Cancer-related fatigue. Version 1.2014. Fort Washington (États-Unis, Pennsylvanie):
National Comprehensive Cancer Network, 2014. www.
nccn.org/patients/resources/life_with_cancer/mana- ging_symptoms/fatigue.aspx
9. Teillet A, Billard D. Fatigue des traitements et traitement de la fatigue. TAO 2014;2:15-7.
10. Le Fel J, Rigal O. Fatigue et plaintes cognitives : deux symptômes liés ? Revue des Transatlantiques en Oncologie 2014;2:18-23.
Références bibliographiques
