534 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 10 - novembre 2016
DOSSIER
Soins oncologiques de support
Gastr o-intestinale
Constitutionnelle Hépa
tique Héma
tologique Cardiaque Cutanée Respir
atoir e
Neurologique Vasculair e
Musc ulair
e Rénale
Pancr éatique
Ophtalmologique Troubles
électrolytiques 70
60 50 40 30 20 10 0
Essais concernés (%)
Figure. Fréquence des différents types de toxicité sévère (toxicités limitant la dose) dans les 155 essais de phase I publiés entre 2000 et 2010, concernant des thérapeutiques moléculaires ciblées administrées en monothérapie.
Toxicités hématologiques des thérapies ciblées :
tumeurs solides
Targeted therapies’ hematological toxicities in solid tumors
D. Mayeur*
* Service d’hématologie-oncologie et unité de soins oncologiques de support, centre hospitalier de Versailles, Le Chesnay.
L
es thérapies dites ciblées sont parfois perçues par les patients et le grand public comme des traitements responsables de peu d’effets indésirables, en raison de leur caractère ciblé. Ils les opposent ainsi à la chimiothérapie classique, qu’ils peuvent considérer comme obsolète et trop toxique.La méfi ance des patients, de leurs proches mais aussi des soignants vis-à-vis des possibles effets indési- rables hématologiques des thérapies ciblées est ainsi atténuée. Cependant, leur toxicité hématologique n’est pas toujours négligeable. Nous essaierons de passer en revue les données publiées concernant les principales thérapies ciblées actuellement utilisées en cancérologie “solide”, en privilégiant les résul- tats des études de phase III et sans prétendre être exhaustifs (fi gure) [1].
Cancer du rein
Le sunitinib, dans l’étude randomisée qui l’a comparé à l’interféron dans les cancers du rein méta- statiques (2), est à l’origine de toxicités hémato- logiques notables :
➤ neutropénie : 72 %, dont 12 % de grade 3 ou 4 ;
➤ anémie : 71 %, dont 4 % de grade 3 ou 4 ;
➤ thrombopénie : 65 %, dont 8 % de grade 3 ;
➤ lymphopénie : 60 %, dont 12 % de grade 3.
Il n’a pas été rapporté de neutropénie fébrile dans cet essai, bien que 7 % des patients recevant le sunitinib aient eu de la fi èvre (1 % de grade 3).
Ces taux sont globalement confi rmés dans l’étude de phase III randomisée versus pazopanib, toujours en première ligne, comme le montre le tableau I (3).
Une autre publication rapporte des macrocytoses sous sunitinib, sans carence en folates ni en vita- mine B12 (4).
En première ligne de traitement, dans une étude de phase III randomisée, le sorafénib, quant à lui, est à l’origine de respectivement 11 et 12 % de neutro- pénie et de thrombopénie, dont 2 et 0 % de grade 3 ou 4. L’anémie est bien plus fréquente, puisqu’elle concerne la moitié des patients traités (grade 3 ou 4 : 4 %) [5]. En seconde ligne, seule l’anémie est signalée, chez 14 % des patients (grade ≥ 3 : 3 %) [6].
Avec le temsirolimus, on rapporte 34 % d’anémie, dont 9 % de grade supérieur ou égal à 3, dans ce même essai (6). Et en monothérapie, dans l’étude randomisée versus interféron menée dans les cancers du rein métastatiques, il entraîne anémie (45 %, dont 20 % de grade 3 ou 4), neutropénie (7 %, dont 3 % de grade 3 ou 4) et thrombopénie (14 %, dont 1 % de grade 3 ou 4). Bien qu’il soit rapporté de la fi èvre (24 %, dont 1 % de grade 3 ou 4) et des infections (27 %, dont 5 % de grade 3 ou 4), aucune donnée concernant la neutropénie fébrile n’a été rapportée (7).
Toujours en deuxième ligne, sorafénib et axitinib sont à l’origine d’une toxicité hématologique non négli- geable, en particulier sur la lignée érythro cytaire, comme le montre le tableau II (8).
Dans un essai en deuxième ou troisième ligne de traitement, la seule toxicité hématologique signalée concernant l’évérolimus ou le nivolumab est l’anémie, avec des taux respectifs de 24 % (8 % de grade ≥ 3) et 8 % (2 % de grade ≥ 3) [9]. Cependant, au-delà de la première ligne, l’anémie semble être beaucoup plus fréquente avec l’évérolimus, puisque, d’après les résultats de l’étude RECORD-1, elle est retrouvée chez 92 % des patients traités, et ce, quel que soit leur âge. Lymphopénie, thrombopénie et neutropénie concernent respectivement 51, 23 et 14 % des patients, les 2 premières apparaissant plus fréquemment chez les sujets âgés de plus de 65 ou 70 ans (10).
Cancer du poumon non à petites cellules
Le crizotinib, dans l’essai de phase III qui l’a comparé, en première ligne, à la chimiothérapie (11), est à l’origine de leucopénies (7 %, dont 2 % de grade ≥ 3),
de neutropénies (21 %, dont 11 % de grade ≥ 3) et d’anémies (9 %, sans toxicité de grade ≥ 3). De la fièvre est signalée chez 19 % des patients, toujours de grade inférieur à 3, tandis que la thrombopénie ne touche que 1 % des patients, et reste elle aussi de grade inférieur à 3.
Une diminution du taux d’hémoglobine est observée chez 84 % des malades traités par céritinib, un autre inhibiteur d’ALK. Cette anémie n’est de grade 3 ou 4 que chez 5 % d’entre eux (12).
Si, en première ligne, l’erlotinib semble peu hémato- toxique (leucopénie : 6,4 % ; neutropénie : 4,5 % ; anémie : 7,3 % ; thrombopénie : 1,8 % ; la fréquence des cas de grade ≥ 3 ne dépassant jamais 1 %) [13], il semble être, comme les chimiothérapies cyto- toxiques, beaucoup moins bien toléré sur le plan hématologique en deuxième ou troisième ligne, en particulier sur les lignées rouges et plaquettaires, avec un taux d’anémie de 80 % (grade ≥ 3 : 4 %) et un taux de thrombopénie de 20,7 %, restant de grade inférieur à 3 (14). Cela n’est cependant pas mis en évidence dans un autre essai en deuxième ligne de traitement (15).
En première ligne, le géfitinib ne semble pas non plus très hématotoxique (neutropénie : 6 %, dont 0,9 % de grade 4 ; anémie : 18 %, de grade 1-2 ; thrombo- pénie : 7 %, de grade 1) [16]. En deuxième ligne,
Summary
Targeted therapies are often seen by patients as drugs less toxic than chemothe- rapy. Nevertheless, the deve- lopment of these molecules, more and more numerous and widely used, shows that they are at the origin of an often notable hematotoxicity.
Fortunately, febrile neutropenia is uncommon. We summarize here phase III trial’s results, by extracting toxicity data concer- ning the 3 blood lineages.
Keywords Targeted therapy Neutropenia Anaemia Thrombocytopenia Tableau I. Cancer du rein : toxicité du pazopanib et du sunitinib en première ligne de traitement.
Pazopanib (n = 554) Sunitinib (n = 548)
Tous grades Grade ≥ 3 Tous grades Grade ≥ 3
Anémie, n (%) 171/548 (31) 12/548 (2) 326/542 (60) 40/542 (7,4)
Leucopénie, n (%) 237/548 (43) 8/548 (1) 423/542 (78) 34/542 (6)
Neutropénie, n (%) 203/548 (37) 25/548 (5) 370/542 (68) 109/542 (20) Thrombopénie, n (%) 227/548 (41) 20/548 (4) 421/542 (78) 117/542 (22) Lymphopénie, n (%) 208/548 (38) 29/548 (5) 300/542 (55) 77/542 (15)
Tableau II. Cancer du rein : toxicité de l’axitinib et du sorafénib en deuxième ligne de traitement.
Axitinib (n = 359) Sorafénib (n = 355)
Tous grades Grade ≥ 3 Tous grades Grade ≥ 3
Anémie, n (%) 113/320 (35) 1/320 (< 1) 165/316 (52) 12/316 (4)
Augmentation de l’Hb, n (%) 31/320 (10) NA 3/316 (1) NA
Neutropénie, n (%) 19/316 (6) 2/316 (1) 26/308 (8) 2/308 (1)
Thrombopénie, n (%) 48/312 (15) 1/312 (< 1) 44/310 (14) 0
Lymphopénie, n (%) 106/317 (33) 10/317 (3) 111/309 (36) 11/309 (4)
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Toxicités hématologiques des thérapies ciblées : tumeurs solides
DOSSIER
Soins oncologiques de support
les toxicités hématologiques semblent également peu fréquentes (17).
En première ligne, qu’il y ait ou non des localisa- tions secondaires cérébrales, la toxicité hémato- logique de grade supérieur ou égal à 3 de l’afatinib est quasiment inexistante (18). Il en est de même en deuxième ligne (15).
Tumeurs pancréatiques neuroendocrines
Dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas, l’évérolimus est à l’origine d’une anémie et d’une thrombopénie chez respectivement 17 et 13 % des patients traités, de grade 3 ou 4 dans 6 et 4 % des cas (19). Dans la même indication, le sunitinib est à l’origine d’une neutropénie chez 29 % des patients, avec des toxicités de grade 3 ou 4 chez 12 % d’entre eux. Il n’est cependant pas rapporté de neutropénie fébrile. Des thrombopénies sont également signa- lées : 17 %, dont 4 % de grade supérieur à 2 (20).
GIST
Dans un essai de R.P. Dematteo et al., l’imatinib est responsable d’une neutropénie chez 18 % des patients (grade ≥ 3 chez 3 %) [21]. Dans un autre essai, 5 % des patients présentent une neutropénie fébrile de grade supérieur ou égal à 3, à la dose quotidienne de 400 mg (22).
Le sunitinib, quant à lui, est plus hématotoxique en deuxième intention (tableau III) [23].
Il n’est pas signalé de toxicité hématologique parti- culière avec le régorafénib en troisième ligne dans cette indication (24).
Cancers du col utérin et de l’ovaire
Dans les cancers du col utérin, l’adjonction du béva- cizumab augmente significativement (HR = 1,56 ; IC95 : 1,02-2,40 ; p = 0,04) le taux de neutropénies de
grade supérieur ou égal à 4, qui est de 35 %, contre 26 % pour la chimiothérapie seule. Mais le taux de neutropénies fébriles de grade supérieur ou égal à 3 est strictement identique (5 %) dans les 2 bras de cet essai (25).
En traitement d’entretien après chimiothérapie dans le cancer de l’ovaire, le pazopanib est à l’ori- gine de 31,7 % de neutropénies (9,9 % de grade ≥ 3), ainsi que de 16,8 % de thrombopénies (grade ≥ 3 : 2,5 %) [26]. Le bévacizumab ne semble pas accroître la toxicité hématologique de la chimiothérapie du cancer de l’ovaire (27, 28). Toujours dans le cancer ovarien, l’olaparib, quant à lui, n’a pas un effet anodin sur la lignée érythrocytaire, avec 16,9 % d’anémies (5,1 % de grade ≥ 3) [29].
Hépatocarcinome
Le sorafénib présente une hématotoxicité dans cette indication, avec 17,3 % de thrombopénies (4,7 % de grade ≥ 3), 11,3 % d’anémies (4 % de grade ≥ 3), 7,9 % de leucopénies et 4,6 % de neutropénies (2,2 % de grade ≥ 3) [30].
Cancer de la thyroïde
Le sorafénib n’est pas associé à une toxicité hémato logique notable dans le cancer diffé- rencié de la thyroïde (31). Il en est de même pour le vandétanib dans le cancer médullaire de la thyroïde (32).
Cancer du sein
Associé à l’exémestane, l’évérolimus peut être à l’origine d’une anémie (16 %, dont 6 % de grade ≥ 3), d’une thrombopénie (12 %, dont 3 % de grade ≥ 3), mais il n’est pas signalé d’atteinte de la lignée granu- leuse (33).
Associé au fulvestrant, le palbociclib est plus hémato toxique (tableau IV).
Cependant, une neutropénie fébrile n’est retrouvée que chez 0,6 % des patients (34).
Après l’arrêt du docétaxel, le pertuzumab n’est associé qu’à 3,3 % de neutropénies, sans neutro- pénie fébrile ni autre atteinte hématologique (35).
Associé au docétaxel et au trastuzumab, le pertu- zumab augmente le taux des neutropénies fébriles par rapport à l’association docétaxel + trastuzu - mab. En particulier, chez les patients d’origine Tableau III. Tumeur stromale gastro-intestinale : toxicité du sunitinib en deuxième intention.
Grade 1 à 2 (%) Grade ≥ 3 (%)
Leucopénie 52 4
Neutropénie 43 10
Lymphopénie 40 10
Thrombopénie 36 5
Anémie 58 4
Enfin, le trastuzumab emtansine, comparé à l’asso- ciation lapatinib + capécitabine (37), présente aussi une certaine hématotoxicité, en particulier plaquet- taire, comme le montre le tableau V.
Cancer du côlon
Associé à l’irinotécan ou à l’oxaliplatine, le cétu- ximab ne semble pas majorer la toxicité hémato- logique de la chimiothérapie (38-40). Il en est de même pour le panitumumab chez les patients KRAS sauvage (41, 42).
Le bévacizumab, associé à une chimiothérapie avec oxaliplatine ou irinotécan, n’en majore pas la toxicité hématologique (43).
L’aflibercept associé au FOLFIRI (acide folinique, 5-FU, irinotécan) augmente, par rapport à un placebo, sa toxicité hématologique, en parti- culier de grade supérieur ou égal à 3, avec plus de neutropénies (36,7 versus 29,5 %), de thrombo- pénies (3,3 versus 1,7 %) et de “complications”
neutro péniques (5,7 versus 2,8 %) [44].
La toxicité hématologique rapportée avec le régorafénib concerne la lignée plaquettaire : une thrombopénie est retrouvée chez 9 % des patients (grade ≥ 3 : 2 %) non japonais et 39 % (grade ≥ 3 : 6 %) de la population japonaise dans l’essai de phase III de T. Yoshino et al. (45).
Adénocarcinome gastrique
Associé en deuxième ligne au paclitaxel après progression sous platine et 5-FU, le ramucirumab augmente la toxicité hématologique de la chimio- thérapie (tableau VI).
Cependant, bien que le taux de neutropénies soit significativement plus élevé avec le ramucirumab, le taux de neutropénies fébriles de grade supérieur ou égal à 3 est comparable dans les 2 groupes : 3 versus 2 % (46).
Carcinome épidermoïde de la tête et du cou
Dès 2005, une première étude de phase III a montré que l’adjonction du cétuximab au cis platine augmente la toxicité par rapport au cisplatine seul,
avec 30 % de neutropénies de grade 3-4 contre 14 % (47). En première ligne méta statique ou de rechute locorégionale, l’adjonction du cétuximab à une chimiothérapie par une association de 5-FU et de cisplatine ou de carboplatine n’augmente pas la toxicité hématologique (48). En association avec la radiothérapie, le cétuximab est moins hémato- toxique que le cisplatine (49, 50) et ne majore pas la toxicité hématologique lorsqu’il est associé au cisplatine (51). Un essai de phase II comparant la radiosensibilisation par chimiothérapie et cétuximab note une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 de 27,8 % en association avec le cisplatine, contre 14,2 % en association avec le docétaxel (52).
Le TPF (docétaxel, cisplatine, 5-FU), en association avec le cétuximab, est à l’origine (essai de phase II) de 19,5 % de neutropénies fébriles de grade 3, ainsi que de neutropénies de grades 3 (14,6 %) et 4 (24,4 %), et ce, malgré une prophylaxie systéma- tique par G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) [53]. Des résultats similaires sont retrouvés par une autre étude de phase II (54).
Leucopénie 45,5 25,2
Neutropénie 78,8 62
Thrombopénie 19,4 2,3
Anémie 26,1 2,6
Tableau V. Cancer du sein : toxicité de l’association lapatinib + capécitabine par rapport au trastuzumab emtansine.
Lapatinib + capécitabine TDM-1
Tous grades (%) Grade ≥ 3 (%) Tous grades (%) Grade ≥ 3 (%)
Neutropénie 8,6 4,3 5,9 2
Anémie 8 1,6 10,4 2,7
Thrombopénie 2,5 0,2 28 12,9
Tableau VI. Adénocarcinome gastrique : comparaison de la toxicité des associations ramucirumab + paclitaxel et paclitaxel + placebo.
Ramucirumab + paclitaxel Paclitaxel + placebo Grades 1-2 (%) Grade ≥ 3 (%) Grades 1-2 (%) Grade ≥ 3 (%)
Leucopénie 17 18 14 7
Neutropénie 14 41 12 19
Thrombopénie 12 2 4 2
Anémie 26 9 26 10
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Toxicités hématologiques des thérapies ciblées : tumeurs solides
DOSSIER
Soins oncologiques de support
Le tableau VII récapitule les principales toxi- cités hématologiques tirées des études citées précédemment.
Conclusion
Malgré leurs modes d’action spécifiques, les théra- pies ciblées peuvent entraîner des toxicités hémato-
logiques notables. L’anémie est assez fréquente, tandis que les neutropénies ne deviennent fébriles qu’assez rarement. La vigilance reste néanmoins de mise devant ces effets indésirables.
Il serait utile de poursuivre la recherche clinique, en particulier concernant la prise en charge médi- camenteuse de l’anémie induite par les thérapies
ciblées. ■
Tableau VII. Récapitulatif des principales toxicités hématologiques compilées à partir des études citées, tous grades confondus.
Molécule Indications Anémie (%) Thrombopénie (%) Neutropénie (%) Lymphopénie (%)
Sunitinib Rein, tumeur neuroendocrine,
tumeur stromale gastro-intestinale 58-71 17-78 29-72 40-60
Pazopanib Rein, sarcome 31 41 37 38
Sorafénib Rein, hépatocarcinome 11,3-50 12-17,3 4,6-11 36
Axitinib Rein 35 15 6 33
Temsirolimus Rein 34-45 14 7
Évérolimus Rein, tumeur neuroendocrine,
sein 16-92 12-23 14 51
Crizotinib Poumon 9 1 21
Erlotinib Poumon 7,3-80 1,8-20,7 4,5
Géfitinib Poumon 18 7 6
Imatinib Tumeur stromale gastro-intestinale 18
Olaparib Ovaire 16,9
Palbociclib Sein 26,1 19,4 78,8
Lapatinib (+ capécitabine) Sein 8 2,5 8,6
TDM-1 Sein 10,4 28 5,9
Ramucirumab (+ paclitaxel) Estomac 35 14 55
Aflibercept (+ FOLFIRI) Côlon 82,3 47,4 67,8
Régorafénib Côlon 9-39
D. Mayeur déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, Janssen Cilag, LEO Pharma, Novartis (expertise) ; Amgen, Archimedes, Céphalon, Janssen-Cilag, LEO Pharma, Mundipharma, Pfizer, Roche, Sandoz, Sanofi, Vifor (orateur).
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