540 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 10 - novembre 2016
DOSSIER
Soins de support
Toxicités hématologiques des thérapies ciblées :
pathologies hématologiques
Target therapies: hematological toxicities in hematological malignancies
D. Kamioner*
* Trappes.
Lymphomes malins
non hodgkiniens et myélomes
Rituximab (EMEA)
Bien que le rituximab en monothérapie ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d’être prudent lors du traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles inférieur à 1,5 × 109/l ou un nombre de plaquettes inférieur à 75 × 109/l, car l’expérience clinique dans cette population est limitée. Le ritu- ximab a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez des patients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et dans d’autres groupes à risque, dont certains patients avaient des réserves médullaires vraissemblablement réduites.
Pendant le traitement par rituximab, une surveil- lance régulière de la numération-formule sanguine, incluant la numération des neutrophiles et des plaquettes, doit être réalisée.
Bortézomib (EMEA)
Un contrôle régulier de l’hémogramme est nécessaire pendant le traitement par bortézomib (tableau I).
La transfusion de plaquettes doit être envisagée lorsqu’elle est cliniquement appropriée.
Pomalidomide
Il est indiqué, en association avec la dexamétha- sone, dans le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins 2 traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le bortézomib et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
Pour commencer un nouveau cycle de pomali- domide, le taux de neutrophiles doit être supé- rieur ou égal à 1 × 109/l et le taux de plaquettes supérieur ou égal à 50 × 109/l. En cas de neutro- pénie, l’utilisation de facteurs de croissance doit être envisagée. En cas d’autres effets indésirables de grade 3 ou 4 imputables au pomalidomide, le traitement doit être interrompu et repris à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure après résolution de l’effet indésirable à un grade inférieur ou égal à 2, à l’appré ciation du médecin. Si les effets indésirables réapparaissent après réduction de la dose à 1 mg, le médicament doit être arrêté (tableaux II et III).
Tableau I. Modifications de la posologie au cours du traitement par bortézomib en association avec le melphalan et avec la prednisone en cas de toxicité au cycle précédent.
Toxicité hématologique au cours d’un cycle Modification ou report de dose En cas de neutropénie ou de thrombopénie prolongée de grade 4,
ou de thrombopénie avec saignement, observée au cours du cycle précédent Envisager une réduction de la dose de melphalan de 25 % lors du cycle suivant
Si, le jour de l’administration du bortézomib (autre que le jour 1), le taux de plaquettes est ≤ 30 × 109/l ou que le taux de polynucléaires neutrophiles est ≤ 0,75 × 109/l
Le traitement par bortézomib ne doit pas être administré
Si plusieurs doses de bortézomib ne sont pas administrées lors d’un cycle (≥ 3 doses au cours d’une administration 2 fois par sem. ou ≥ 2 doses au cours d’une administration hebdomadaire)
La dose de bortézomib sera réduite d’un niveau (de 1,3 mg/m2 à 1 mg/m2, ou de 1 mg/m2 à 0,7 mg/m2)
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 10 - novembre 2016 | 541
Résumé
Leucémie myéloïde chronique et GIST
Imatinib (EMEA)
En cas de neutropénie ou de thrombopénie sévère, il est recommandé de diminuer la dose ou d’inter- rompre le traitement, conformément au tableau IV, p. 542. La posologie doit être ajustée en cas de neutropénie et de thrombocytopénie.
Nilotinib (EMEA)
Le traitement par nilotinib est associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (de grade 3-4 selon la classification internationale [National Cancer Institute Common Toxicity Criteria]).
Il convient de réaliser un hémogramme complet toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois,
et 1 fois par mois ensuite, ou lorsque cela est clini- quement justifié. En général, l’aplasie médullaire a disparu grâce à une interruption temporaire ou une réduction de dose du nilotinib.
Il peut être nécessaire d’interrompre provisoirement le traitement par nilotinib ou de réduire la poso- logie en cas de toxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie) non reliée à la leucémie sous-jacente (tableau V, p. 542).
Dasatinib (EMEA)
Dans les études cliniques, les cas de myélo- suppression ont nécessité l’arrêt du traitement, une réduction de dose ou la sortie de l’étude. Parfois, le recours à une transfusion de plaquettes et de globules rouges a été nécessaire. Pour les myélo- suppressions persistantes, le recours aux facteurs de croissance hématopoïétiques était nécessaire. Les Les traitements modernes des hémopathies malignes comprennent des médicaments appelés thérapeutiques ciblées : il s’agit principalement d’anticorps monoclonaux et d’inhibiteurs de la tyrosine kinase, utilisés en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie.
Leur mécanisme d’action et leur profil de toxicité sont très différents de ceux des chimiothérapies conven- tionnelles.
Mots-clés
Thérapeutiques ciblées
Neutropénie Thrombopénie Anémie Myélotoxicité
Summary
Modern treatments of hema- tologic malignancies include different drugs called target therapies: mainly monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors.
These drugs are used in mono- therapy or in combination with chemotherapy.
Their action and toxicity profile mechanism are very different from those of conventional chemotherapies.
Keywords Target therapies Neutropenia Anaemia Thrombocytopenia Myelotoxicity Tableau II. Instructions pour les modifications de dose du pomalidomide.
Toxicité Modification de la dose
Neutropénie
PN < 0,5 × 109/l ou neutropénie fébrile
(fièvre ≥ 38,5 °C et PN < 1 × 109/l) Interrompre le traitement par le pomalidomide, contrôler la NFS 1 fois/sem.
Retour des PN ≥ 1 × 109/l Reprendre le traitement par le pomalidomide à la dose de 3 mg/j Pour chaque chute ultérieure < 0,5 × 109/l Interrompre le traitement par le pomalidomide
Retour des PN ≥ 1 × 109/l Reprendre le traitement par le pomalidomide à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure
Thrombopénie
Numération plaquettaire < 25 × 109/l Interrompre le traitement par le pomalidomide, contrôler la NFS 1 fois/sem.
Retour des plaquettes ≥ 50 × 109/l Reprendre le traitement par le pomalidomide à la dose de 3 mg/j Pour chaque chute ultérieure < 25 × 109/l Interrompre le traitement par le pomalidomide
Retour des plaquettes ≥ 50 × 109/l Reprendre le traitement par le pomalidomide à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure
PN : polynucléaires neutrophiles ; NFS : numération-formule sanguine.
Tableau III. Fréquence des affections hématologiques et du système lymphatique sous pomalidomide.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Effets indésirables de tout grade/fréquence Effets indésirables de grade 3-4/fréquence Très fréquents
Neutropénie Leucopénie Thrombopénie Anémie
Très fréquents Neutropénie Anémie Thrombopénie
Fréquents Neutropénie fébrile
Pancytopénie*
Fréquents
Neutropénie fébrile Pancytopénie*
Leucopénie
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Toxicités hématologiques des thérapies ciblées : pathologies hématologiques
DOSSIER
Soins de support
Tableau IV. Leucémie myéloïde chronique et tumeur stromale gastro-intestinale : adaptation de la dose d’imatinib en cas de neutropénie ou de thrombopénie sévères.
SHE/LCE (dose initiale
de 100 mg) PN < 1,0 × 109/l et/ou
plaquettes < 50 × 109/l 1. Arrêter l’imatinib jusqu’à ce que PN ≥ 1,5 × 109/l et plaquettes ≥ 75 × 109/l
2. Reprendre le traitement par imatinib à la dose antérieure (c’est-à-dire avant l’effet indésirable sévère) LMC en phase chronique,
SMD/SMP et GIST (dose initiale 400 mg), SHE/LCE (à la dose de 400 mg)
PN < 1,0 × 109/l et/ou
plaquettes < 50 × 109/l 1. Arrêter l’imatinib jusqu’à ce que PN ≥ 1,5 × 109/l et plaquettes ≥ 75 × 109/l
2. Reprendre le traitement par imatinib à la dose antérieure (c’est-à-dire avant l’effet indésirable sévère) 3. En cas de récidive de PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes < 50 × 109/l, répéter l’étape 1, puis reprendre
l’imatinib à la dose de 300 mg LMC en phase chronique
en pédiatrie
(à la dose de 340 mg/ m2)
PN < 1,0 × 109/l et/ou
plaquettes < 50 × 109/l 1. Arrêter l’imatinib jusqu’à ce que PN ≥ 1,5 × 109/l et plaquettes ≥ 75 × 109/l
2. Reprendre le traitement par imatinib à la dose antérieure (c’est-à-dire avant l’effet indésirable sévère) 3. En cas de récidive de PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes < 50 × 109/l, répéter l’étape 1, puis reprendre
l’imatinib à la dose de 260 mg/m2 LMC en phase accélérée
ou crise blastique et LAL Ph+
(dose initiale 600 mg)
aPN < 0,5 × 109/l et/ou
plaquettes < 10 × 109/l 1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire) 2. Si la cytopénie n’est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d’imatinib à 400 mg 3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 300 mg
4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n’est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter l’imatinib jusqu’à ce que PN ≥ 1 × 109/l et plaquettes ≥ 20 × 109/l, puis reprendre le traitement à 300 mg
LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie
(à la dose de 340 mg/m2)
aPN < 0,5 × 109/l et/ou
plaquettes < 10 × 109/l 1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire) 2. Si la cytopénie n’est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d’imatinib à 260 mg/m2 3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 200 mg/m2
4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n’est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter l’imatinib jusqu’à ce que PN ≥ 1 × 109/l et plaquettes ≥ 20 × 109/l, puis reprendre le traitement à 200 mg/m2 DFSP
(à la dose de 800 mg) PN < 1,0 × 109/l et/ou
plaquettes < 50 × 109/l 1. Arrêter l’imatinib jusqu’à ce que PN ≥ 1,5 × 109/l et plaquettes ≥ 75 × 109/l 2. Reprendre le traitement par imatinib à la dose de 600 mg
3. En cas de récidive de PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes < 50 × 109/l, répéter l’étape 1, puis reprendre l’imatinib à la dose réduite de 400 mg
PN : polynucléaires neutrophiles ; SHE/LCE : syndrome hyperéosinophilique/leucémie chronique à éosinophiles ; LMC : leucémie myéloïde chronique ; SMD/SMP : syndrome myélodysplasique/
myéloprolifératif ; DFSP : dermato-fibrosarcome protuberans ; LAL Ph+ : leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive.
a Survenant après au moins 1 mois de traitement.
Tableau V. Leucémie myéloïde chronique et tumeur stromale gastro-intestinale : adaptation de la dose de nilotinib en cas de toxicité hématologique non liée à la leucémie sous-jacente.
Leucémie myéloïde chronique en phase chronique
nouvellement diagnostiquée à la posologie de 300 mg × 2/j
PN < 1,0 × 109/l et/ou plaquettes
< 50 × 109/l
1. Le traitement doit être interrompu et l’hémogramme doit être surveillé
2. Le traitement doit être repris dans les 2 semaines à la dose initiale si PN > 1,0 × 109/l et/ou plaquettes > 50 × 109/l
3. Si les valeurs de l’hémogramme restent faibles, il pourra être nécessaire de réduire la posologie à 400 mg/j
Tableau VI. Leucémie myéloïde chronique et GIST : recommandations pour l’adaptation de la posologie du dasatinib.
Leucémie myéloïde chronique en phase chronique
(dose initiale 100 mg/j)
PN < 0,5 × 109/l et/ou
plaquettes < 50 × 109/l 1. Arrêt du traitement jusqu’à ce que PN ≥ 1,0 × 109/l et plaquettes ≥ 50 × 109/l 2. Reprendre le traitement à la dose initiale
3. Si les plaquettes sont < 25 × 109/l et/ou si récidive de PN < 0,5 × 109/l pendant une durée > 7 jours, recommencer à l’étape 1 et reprendre le traitement à une dose réduite de 80 mg/j pour le deuxième épisode.
Pour le troisième épisode, réduire encore la dose à 50 mg/j (pour les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêter (pour les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l’imatinib) Leucémie myéloïde
chronique en phase accélérée ou blastique et LAL Ph+
(dose initiale 140 mg/j)
PN < 0,5 × 109/l et/ou
plaquettes < 10 × 109/l 1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire)
2. Si la cytopénie n’est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu’à ce que PN ≥ 1,0 × 109/l et plaquettes ≥ 20 × 109/l et reprendre le traitement à la dose initiale
3. En cas de récidive de la cytopénie, recommencer à l’étape 1 et reprendre le traitement à la dose réduite de 100 mg/j (deuxième épisode) ou de 80 mg/j (troisième épisode)
4. Si la cytopénie est imputable à la leucémie, envisager une augmentation posologique à 180 mg/j PN : polynucléaires neutrophiles.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 10 - novembre 2016 | 543
DOSSIER
recommandations relatives aux adaptations de la posologie sont résumées dans le tableau VI.
Microangiopathie
thrombotique (revue des TAO, novembre 2013)
Le terme de microangiopathie thrombotique (MAT) désigne une lésion de l’endothélium des petites artérioles et des capillaires artériolaires entraî- nant la formation d’agrégats plaquettaires et de thromboses. La consommation des plaquettes et la fragmentation des hématies dans les vaisseaux lésés entraînent la thrombopénie et l’anémie hémo- lytique.
Cette affection est commune à 2 ensembles cliniques : le purpura thrombotique thrombocyto- pénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU) [1, 2]. Le PTT, plus fréquent chez l’adulte, associe une fièvre, un purpura et une
atteinte neurologique prédominante, alors que les signes rénaux sont inconstants.
Une MAT peut se développer au cours de nombreuses maladies, mais peut aussi être induite par des trai- tements (mitomycine C), et notamment certaines thérapies ciblées.
Des cas ont été rapportés avec les anticorps mono- clonaux et les inhibiteurs de tyrosine kinases.
Conclusion
Malgré leurs modes d’action spécifiques, les théra- pies ciblées peuvent entraîner des toxicités hémato- logiques notables. L’anémie est assez fréquente, tandis que les neutropénies ne deviennent fébriles qu’assez rarement. La vigilance reste néanmoins de mise devant ces effets indésirables.
Il serait utile de poursuivre la recherche clinique, en particulier concernant la prise en charge médi- camenteuse de l’anémie induite par les thérapies
ciblées. ■ D. Kamioner déclare
ne pas avoir de liens d’intérêts.
1. Menard S. Toxicités des théra- peutiques ciblées. 8es Échanges européens sur les soins onco- logiques de support. Paris, 21 novembre 2013.
2. Ciccolini J. Suivi thérapeutique des thérapies ciblées anti-angio- géniques : la pharmacocinétique est-elle le biomarqueur oublié ? VEGF actu 2013;31:12-6.
Références bibliographiques
APSR : Hôpital Sainte-Anne, Pavillon Piera Aulagnier, 1, rue Cabanis, 75014 Paris - Tél. : 01 45 65 87 50 - Email : apsrparis@yahoo.fr
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