French ccAFU guidelines — Update 2018—2020: Bladder cancer M. Rouprêt

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Recommandations franc ¸aises du Comité de Cancérologie de l’AFU — Actualisation

2018—2020 : tumeurs de la vessie

French ccAFU guidelines — Update 2018—2020: Bladder cancer M. Rouprêt

, Y. Neuzillet

, G. Pignot

, E. Compérat

, F. Audenet

, N. Houédé

, S. Larré

, A. Masson-Lecomte

, P. Colin

, S. Brunelle

, E. Xylinas

, M. Roumiguié

, A. Méjean

aComitédecancérologiedel’Associationfranc¸aised’urologie,groupevessie,maisonde l’urologie,11,rueViète,75017Paris,France

bGRCn^o5,ONCOTYPE-URO,hôpitalPitié-Salpêtrière,Sorbonneuniversité,AP—HP,75013 Paris,France

cServiced’urologie,hôpitalFoch,universitédeVersailles-Saint-Quentin-en-Yvelines,92150 Suresnes,France

dServicedechirurgieoncologique2,institutPaoli-Calmettes,13008Marseille,France

eServiced’anatomiepathologique,GRCn^o5,ONCOTYPE-URO,hôpitalTenon,HUEP,Sorbonne université,AP-HP,75020Paris,France

fServiced’urologie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,universitéParisDescartes,AP—HP, 75015Paris,France

gDépartementd’oncologiemédicale,CHUCaremaux,Montpellieruniversité,30000Nîmes, France

hServiced’urologie,CHUdeReims,Reims,51100France

iServiced’urologie,hôpitalSaint-Louis,universitéParis-Diderot,AP—HP,75010Paris,France

jServiced’urologie,hôpitalprivédelaLouvière,59800Lille,France

kServicederadiologie,institutPaoli-Calmettes,13008Marseille,France

lServiced’urologiedel’hôpitalBichat-Claude-Bernard,universitéParis-Descartes,AP—HP, 75018Paris,France

mDépartementd’urologie,CHURangueil,Toulouse,31000France

Rec¸ule23juillet2018 ;acceptéle30juillet2018 DisponiblesurInternetle23août2019

DOIsdesarticlesoriginaux:

https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.02.011, https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.07.283.

∗Auteurcorrespondant.HôpitaldelaPitié-Salpêtrière,Assistancepublique—HôpitauxdeParis,83,boulevarddel’Hôpital,75013Paris, France.

Adressee-mail:morgan.roupret@aphp.fr(M.Rouprêt).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.01.006

1166-7087/©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

peutêtreunealternative.Lacystectomieassociéeàuncurageganglionnaireétenduestletrai- tementderéférencedesTVIMnonmétastatiques.Elledoitêtreprécédéed’unechimiothérapie néoadjuvanteàbasedeselsdeplatinechezlespatientsenbonétatgénéralavecunefonction rénalesatisfaisante.Uneentérocystoplastieestproposéechezl’hommeetlafemmeenl’absence decontre-indicationsetlorsquelarecoupeurétraleestnégativeàl’examenextemporané;sinon l’urétérostomiecutanéetransiléaleestlemodededérivationurinairerecommandé.L’inclusion detous les patients dans unprotocole deRAAC (récupération amélioréeaprès chirurgie)est recommandée. Pourles TVIMmétastatiques, une premièrelignedechimiothérapieàbasede selsdeplatine(GCouMVAC)estrecommandée,sil’étatgénéral(PS>1)etlafonctionrénale (clairance>60mL/min)l’autorisent(50%seulementdescas).Endeuxièmelignedetraitement, l’immunothérapieparpembrolizumabadémontréunbénéficeensurvieglobale.

Conclusion.—Cetteactualisationdesrecommandationsfranc¸aisesdoitcontribueràaméliorernon seulementlapriseenchargedespatients,maisaussilediagnosticetladécisionthérapeutique desTVNIMetTVIM.

©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS

Urothelialcarcinoma;

Bladder;

Cytology;

Bladderneoplams;

Cancer;

BCG;

Cystectomy;

Survival

Summary

Objective.—ToproposeupdatedFrenchguidelinesfornon-muscleinvasive(NMIBC)andmuscle- invasive(MIBC)bladdercancers.

Methods.—AMedlinesearchwasachievedbetween2015and2018,asregardsdiagnosis,options oftreatmentand follow-upofbladder cancer,toevaluatedifferentreferenceswith levelsof evidence.

Results.—DiagnosisofNMIBC(Ta,T1,CIS)isbasedonacompletedeepresectionofthetumor.

Theuseoffluorescenceandasecond-lookindicationareessentialtoimproveinitialdiagnosis.

RisksofbothrecurrenceandprogressioncanbeestimatedusingtheEORTCscore.Astratifica- tionofpatientsintolow,intermediateandhighriskgroupsispivotalforrecommendingadjuvant treatment:instillationofchemotherapy(immediatepost-operative,standardschedule)orintra- vesicalBCG(standardscheduleandmaintenance).CystectomyisrecommendedinBCG-refractory patients.ExtensionevaluationofMIBCisbasedoncontrast-enhancedpelvic-abdominalandtho- racicCT-scan.MultiparametricMRIcanbeanalternative.Cystectomyassociatedwithextended lymphnodesdissection isconsideredthe gold standardfor non-metastaticMIBC. Itshouldbe precededbycisplatin-basedneoadjuvantchemotherapyineligiblepatients.Anorthotopicblad- dersubstitutionshouldbeproposedtobothmaleandfemalepatientswithnocontraindication andin casesof negativefrozen urethralsamples;otherwisetransileal ureterostomyisrecom- mendedasurinarydiversion.AllpatientsshouldbeincludedinanEarlyRecoveryAfterSurgery (ERAS)protocol.FormetastaticMIBC,first-linechemotherapyusingplatinisrecommended(GC orMVAC),whenperformansstatus(PS<1)andrenalfunction(creatinineclearance>60mL/min) allowit(onlyin50%ofcases).Insecondlinetreatment,immunotherapywithpembrolizumab demonstratedasignificantimprovementinoverallsurvival.

Conclusion.—TheseupdatedFrenchguidelineswillcontributetoincreasethelevelofurological careforthediagnosisandtreatmentforNMIBCandMIBC.

©2018ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Préambule

Les grades des niveaux de preuve des recommandations sont désormais symbolisés par un code couleur comme expliquéci-dessous:

Introduction

La dénomination TVNIM est utilisée pour les tumeurs de vessie(TV)n’infiltrantpaslemuscleetcelledeTVIMencas d’infiltration tumorale du detrusor. La classification TNM 2017faitréférence(Tableau1)[1].

Tableau1 ClassificationTNMdestumeursdelavessie.

StadeT Description Dénomination

pTa Tumeurpapillairedegradevariablesansinfiltrationdelalaminapropria TVNIM pTis Tumeurplanedehautgradesansinfiltration-carcinomeinsitu

pT1 Tumeurpapillairedegradevariableavecinfiltrationdelalaminapropria maissansinfiltrationdumuscle

pT2 Tumeurenvahissantlamusculeuse TVIM

pT2a Tumeurenvahissantlamusculeusesuperficielle(moitiéinterne) pT2b Tumeurenvahissantlamusculeuseprofonde(moitiéexterne) pT3 Tumeurenvahissantletissupéri-vésical

pT3a Atteintemicroscopique

pT3b Atteintemacroscopique(masseextra-vésicale)

pT4 Tumeurenvahissantl’uneoul’autredesstructuressuivantes:prostate, vésiculesséminales,utérus,vagin,paroipelvienneouparoiabdominale T4a Prostate,vésiculesséminales,vaginouutérus

T4b Paroipelvienneouparoiabdominale

N:ganglionslymphatiquesrégionaux;Nx:renseignementsinsuffisantspourclasserl’atteintedesganglionslymphatiquesrégionaux; N0: pas d’atteinte des ganglionslymphatiques régionaux ; N1 : atteinte d’un seul ganglion lymphatiquepelvien (hypogastrique, obturateur,iliaque externe ou pré-sacré); N2: atteinte de multiplesganglionslymphatiques pelviens(hypogastrique,obturateur, iliaqueexterneoupré-sacré); N3:atteinted’un (ouplusieurs)ganglion(s)lymphatique(s)iliaque(s)primitif(s) ;M :métastasesà distance;M0:absencedemétastaseàdistance;M1:métastase(s)àdistance.

Tumeur de vessie n’infiltrant pas le muscle (TVNIM)

Primo diagnostic

Modalités diagnostiques

Épidémiologie—facteursderisque

Une TVest diagnostiquéeou traitée dans le monde chez 2,7millionsdepersonneschaqueannéeetellesapparaîssent après60ansdanslamajoritédescas[2,3].EnFrance,cette pathologie,avec12305nouveauxcasestimésen2015dont 80%chezl’homme,occupela4^e placeenincidenceet7^e rangdesdécèstouscancersconfondus(InVs2015)etconsti- tuelesecondcancerurologiqueaprèsceluidelaprostate.

LesTVsontresponsablesde3%desdécèsparcancer.Leur incidenceestenaugmentationd’environ 1%paran,avec une croissance plus importante chez la femme que chez l’homme.

Laprévention des TVrepose sur lalutte active contre son principal facteur de risque, l’intoxication tabagique [4—6]. La sédentarité, le syndrome métabolique et des apports hydriquessupérieurà 2litres/jour ontégalement été associés à une augmentation du risque de TV [7—9].

DansunepopulationàrisquedeTVdufaitd’uneexposition professionnelleantérieuremotivantundépistageciblé,les recommandations delaSociété franc¸aisedemédecine du travail,encollaborationaveclaSociétéfranc¸aiseducancer etl’Associationfranc¸aised’urologiepréconisentdemettre enplace lesexamens de dépistage20 ans aprèsle début de l’exposition au cancérogène vésical. Le protocole de surveillancemédicaleproposéestrésumédansl’algorithme delaFig.1.

Figure1. StratégiedesurveillancemédicalepourlesprofessionnelsàrisquedeTV.

Symptômes

L’hématuriemacroscopique,souventterminale,estlesigne clinique le plus fréquent. Des signes d’irritation vésicale (pollakiurie,impériositémictionnelle,brûlureurinaire),en l’absenced’infectionurinaire,sontobservésdans4à20% descas[1,10](niveaudepreuve4).

Bilan d’extension

Lacystoscopiediagnostiqueesthabituellementréaliséepar fibroscopiesousanesthésielocale.Ilestpossiblededépister ettraiter oudenepasdépister lesbactériuriesavant une cystoscopie diagnostique (niveaude preuve3) [11].Cette endoscopieestindiquéeencasdesuspiciondetumeurvési- cale,lorsquel’échographieestnégative.Sasensibilité est alorsde 71 %et saspécificitéde 72% [1].La fibroscopie permet de préciser le nombre, la taille, la topographie, l’aspect delatumeuret delamuqueuse vésicale(niveau depreuve3).Lorsquelepatientestadresséavecuneécho- graphiedécrivantuneTV,lacystoscopiediagnostiqueavant larésection endoscopiqueest optionnelle.L’utilisation de la fluorescence vésicale en lumière bleue par hexamino- lévulinate ou de l’imagerie en bandes spectrales étroites (Narrow-BandImaging)lorsdelacystoscopiediagnostique améliore significativement la détection de lésions tumo- rales(Ta,T1)etplusparticulièrementducarcinomeinsitu [12—14].Danslecasdelafluorescence,legainestcepen- dantmoindrelorsd’unefibroscopiequ’avec l’emploid’un endoscope rigide (niveau de preuve 3). L’intérêt de son

utilisation au cours de l’endoscopie diagnostique initiale n’est pasdémontré dans la mesureoù larésection endo- scopiquedetumeurdevessie(RTUV)seraelle-mêmefaite enfluorescence.

Échographiedel’appareilurinaire

L’échographie de l’appareil urinaire est réalisée avec une sonde abdominale de type curviligne (2—5MHz). Elle est principalement réalisée dans le cadre d’un bilan d’hématurieetdanscetteindicationuneétudeportantsur 1007patientsamontréuneSe=63%etuneSp=99%pour la détection des tumeurs urothéliales vésicales [15]. Les performancesdecetexamendépendantdumorphotypedu patient,del’étatdelaréplétionvésicaleetdel’expérience de l’opérateur, une échographie normale ne permet pas d’éliminerle diagnosticetincite àcompléterlebilanpar unecystoscopie(niveaudepreuve3).

Examentomodensitométrique(TDM):uro-TDM Il étudie l’ensemble de l’appareil urinaire par plusieurs acquisitions réalisées avant et après injection de produit decontraste etcomporteobligatoirement une étudeà la phaseexcrétoiredel’éliminationduproduitdecontraste.

Il n’y a actuellement pas de consensus sur les proto- colesd’acquisitionnotammentsurlaquestiondeladouble injectiondeproduit decontraste (splitbolus) quipermet de diminuer le nombre d’acquisitions et par conséquent l’irradiationdel’examen.

Il est indiqué dans les bilans d’hématurie et dans les bilans detumeur urothéliale avérée présentant unrisque

ouune suspiciond’infiltrationmusculaire et/ou un risque significatif d’atteinte des voies excrétrices supérieures : localisation trigonale [16], cytologie de haut grade, atteinte vésicale volumineuse ou multifocale (niveau de preuve2).

Les performances de l’uro-TDM pour la détection des lésionsurothélialesvésicalesvarientselonlesétudes avec desSe=64—95%etSp=83—99%[17—23].

Imagerie par résonnance magnétique (IRM) : uro- IRM

L’uro-IRM est une alternative intéressante à l’uro-TDM notammentencasdecontre-indicationdans lamesureoù ellepermetégalementd’étudier l’ensemble del’appareil excrétoireurinaire.Idéalementréaliséeavanttouterésec- tion,sonintérêtparticulierrésidedanslacontributiondes séquencesd’imagerie fonctionnelle deperfusion (DCE) et dediffusion(DWI)quiaméliorentdefac¸onsignificativeles performances del’examen [24—28] (niveau depreuve 3).

Une méta-analyse a montré que la séquence DWI à elle seuleprésentedesperformancesdiagnostiquesdeSe=95% et Sp=85 % pour la détection des lésions vésicales [29].

Concernant la stadification locale (T) : 2 méta-analyses récentes ont montré des Se de 90 et 92 % et des Sp de 87 et 88 % pour faire la différence entre TVNIMet TVIM [30,31].

Cytologieurinaire

Lacytologieurinaireest,aveclacystoscopie,undesexa- mensderéférencepourladétectionetlasurveillancedes TVNIM,notamment dehaut grade.Lacytologie urinairea unesensibilitéélevéepourladétectiondescellulestumo- ralesde hautgrade (avecune sensibilité deplus de90 % dans la détection du CIS [1] mais a une faible sensibi- lité pour les tumeurs debas grade (niveau de preuve 2).

Une cytologie urinaire positive peut indiquer la présence d’unetumeurn’importeoùdanslavoieexcrétriceurinaire [32].Unecytologienégativen’exclutpaslaprésenced’une tumeur.

DepuisDécembre2015,unenouvelleclassificationmon- dialedecytologieurinaireaétépubliée[33].Lanécessité d’uneterminologieconsensuellepourlesrésultatsdecyto- logie urinaire était devenue indispensable, notamment car les termes de cytologie positive ou négative sont insuffisants. La terminologie suivante doit être employée (classificationdePARISsystème2015):

• matérielsatisfaisantounonsatisfaisantpourévaluation (préciserlacause);

• cytologienégative(négativepourlecarcinomeurothélial dehautgrade);

• présencedecellulesurothélialesatypiques;

• présencedecellulesurothélialessuspectesdecarcinome urothélialdehautgrade;

• carcinomeurothélialdehautgrade;

• néoplasieurothélialedebasgrade;

• autrescatégories (cancersprimitifsetmétastatiques et autreslésions).

Marqueursurinaires

Aucunmarqueur urinaire n’est actuellement recommandé pouruneutilisationdiagnostiqueenpratiqueclinique[34].

demuscle sur lescopeaux derésectionest associée à un risque significativement plus élevé de maladie résiduelle et de récidive précoce en cas de tumeur pT1 et/ou de hautgrade[1].LaRTUVdoitêtrefaiteenmonobloc,dans lamesure dupossible,emportant du détrusorsous-jacent pour permettreunemeilleure analyse tumoraleetpoten- tiellement,améliorerlaqualitédelarésection(niveaude preuve 3) [35]. Deux méta-analyses récentes ont évalué l’intérêt de la résection monobloc. La première, portant sur 7études dont 1 prospective etrandomisée, a montré uneréductiondela duréedesondageetd’hospitalisation etuneréductiondurisquederécidiveà2ansassociésàla résectionmonobloc[36].Lasecondeméta-analyse,incluant 22étudesdont2prospectivesetrandomisées,amontréque pourdestumeurs≤3cm,larésectionmonoblocaméliorait laqualitéduprélèvementchirurgicaletpourraitaméliorer l’exhaustivitédelarésection,sansenmodifierlamorbidité [37]. Le bénéfice attendu sur la réduction du risque de récidive tumorale n’a pas pu être démontré au travers des résultats disponibles dans cette méta-analyse(niveau depreuve 2). Latechniquede résectionderéférence est l’électrocoagulation monopolaire [38] (niveau de preuve 3).Lesbiopsiesrandomiséesdela muqueuseoptiquement saine nesont plus réaliséesen routine,car laprobabilité dedétecterdeslésionsdecarcinomeinsituassociéesttrès faible(<2%)(niveaudepreuve2).Ellessontenrevanche indiquées encasde cytologieurinairepositive sanslésion visibleouencasdezonesoptiquementanormalesévoquant un carcinome in situ. Une étude de phase III comparant uneirrigationcontinue desérumphysiologiqueàundébit de 2000mL/h la première heure puis 1000mL/h pendant 2heures et 500mL/h jusqu’à la 18^e heureà une IPOP de MMC n’a pas mis en évidence de différence de l’effet prophylactiquevis-à-visdelarécidivedesTVNIMderisque faibleetintermédiaire[39](niveaudepreuve2).

Utilisationdelaluminofluorescencevésicale Deux méta-analyses des données globales de respective- ment 14essaisde phaseII et4 essaisdephase IIIet une étuderétrospective ontété rapporté parChouetal. [40]

etGakisetal.[41]etontétépooléesparTranetal.pour lesautoritésdesantéCanadienne[42].Ellesmontrentune réductionsignificativede38 %,24% et25% durisquede récidiveà3,12moisetau-delàde12moisrespectivement avecl’hexaminolévulinate.Leniveaudepreuveétaitfaible enraison des biais de performancedes publications. Une réductionde49 %durisquedeprogressionversune TVIM aétérapportéeavecunniveaudepreuve modéré(niveau de preuve 2). Ces méta-analyses nepermettaient pas de

de haut gradeet la cystoscopie enlumière blanche ne révèlepasdelésionpapillaire)(niveaudepreuve2).

Lorsqu’elle est disponible, la luminofluorescence vési- caleparhexaminolévulinateestdoncrecommandéelorsde lapremièrerésection(outildiagnostique)deTVNIMpourla recherchedeCISprimitif(niveaudepreuve2).Uneétudede coût-efficacitéappliquéeausystèmefranc¸aisamisenévi- denceungainQALY(indicateuréconomiquevisantàestimer lavaleurdelavie)àl’utilisationdelaluminofluorescence vésicalepar hexaminolévulinate dès lapremière RTUVde touteTVNIM[44].

Utilisationdu Narrow-BandImaging(NBI)pendant laRTUV

Laméta-analysedes résultats de6étudessur l’utilisation delamagnificationoptiqueparNBIlorsdelaRTUVamon- tréunbénéficepourréduirelerisquederécidivetumorale à3mois,1et2ans[45](niveau depreuve 2).Laqualité desdonnéesissuesdecesétudesnepermettaitpasdedéfi- nirquelspatientsbénéficientdelarésectionavecNBIetla méthodologiedes 5essaisrandomisésinclusdans laméta- analyseinduitdesbiaisenfaveurd’unemeilleuredétection tumoraledanslesbrastraitésavecNBI.

Instillationpostopératoireprécocedemitomycine C(IPOP)

AprèslaRTUV,IPOPdeMitomycineC(MMC)estuneoption thérapeutique,enrespectantsystématiquementlescontre- indications(hématurie etperforation vésicale)(niveau de preuve2)[46].Comptetenudecomplicationsgraves,mais rares(nécrose vésicale),ilconvientde toujoursbienéva- luerlabalancebénéfice-risquespourlepatient.L’IPOPdoit être réaliséeidéalement dans les 2 premières heures ou, auplustard,dansles24heuresquisuiventlaRTUV(niveau depreuve2).Unealcalinisationurinaireestnécessaire.Elle diminueraitainsi le risque de récidive tumorale à 1 et 5 ansde35%et14%respectivement[47].Laméta-analyse desdonnéesindividuellesde2278patientsinclusdansdes étudessurl’utilisationd’IPOP(deMMC,gemcitabineoupira- rubicine) a montré un bénéfice en réduction de 32 % du risquederécidiveultérieureaprèslapremièrerésectionde primodiagnosticdeTVNIMdontlescoreEORTCest<5,soit [47]:

• aumaximum7tumeurs,<3cmetsupposémentpTaG≤2ou T1G1;

• une tumeur unique3cm et supposément pTaG≤2 ou T1G1;

• uneIPOPdemitomycineCestrecommandéeaprèslapre- mièrerésectiondeprimo-diagnosticdeTVNIM,lorsquela

cytologieurinairepréopératoireaéliminéunetumeurde hautgrade(niveaudepreuve1).

RTUV de réévaluation

UneRTUVderéévaluationsystématique(ditede«second look»)dansundélaide2à6semainesestrecommandéeen cas:

• detumeurdestadepT1;

• de tumeur volumineuse et/ou multifocale (résection incomplète);

• oud’absencedemuscleidentifiésurlapiècederésection initiale(saufencasdepTadebasgrade).

L’objectifdecetteréévaluationendoscopiqueethisto- logiqueestdepermettreunestadification plusprécisede latumeur,d’améliorerlasélection(etdonclaréponse)des patientsautraitementendovésical,deréduirelafréquence des récidives et de retarder la progression de la tumeur (niveaudepreuve2)[48,49].

Tableau2 Formesanatomopathologiquesagressives.

Carcinomesurothéliauxmicropapillaires, microkystiques,àdifférentiationtrophoblastique Carcinomesépidermoïdesouadénocarcinomespurs oumajoritaires^a

Formesennids,plasmocytoïde,sarcomatoïde, rhabdoïde,lymphoépithéliomatoïde,àgrande cellules,indifférenciées

Carcinomesneuroendocrines(àpetitescellules)

a À distinguer des carcinomes urothéliaux à différentiation épidermoïde ou glandulaire minoritaires qui sontdes formes mixtes depronosticassimilable auxformesurothéliales pures lorsqueleurprésenceest<95%.

Compte rendu anatomopathologique

LediagnosticdeTVNIMimposel’examendelatotalitédes copeauxderésection.Lesélémentssuivantsdoiventfigurer danslecompte-renduanatomopathologique:

• macroscopie:matérieladressé,description,tailledela tumeur;

• histologie:typehistologique (Tableau 2),stade,grade, présence de carcinome in situ, envahissement lympho- vasculaire,présencedelamusculeuse,nécrosetumorale, variant histologique, lésions associés (lésions planes, inflammatoires).

Le grade cellulaire et le stade tumoral sont les deux critères fondamentaux dans laprise encharge ultérieure.

Concernant le stade, l’OMS 2016 recommande de sous- stratifier le stade des carcinomes urothéliaux pT1, sans indiquer quelle méthode àemployer [50]. Le ICCR(Inter- nationalCollaborationonCancerReporting)arecommandé 3méthodes:

• extensionenmillimètresenlargeuret/ou;

• extensionenprofondeurou;

• pT1a/b,infiltrationtumoraleau-dessus(a)ouendessous (b)delamuscularismucosae.

Concernantle grade,laréférenceactuellepour legra- dingdestumeursurothélialesdemeurelaclassificationOMS 2016.Celle-cimajorelaproportiondecarcinomesdehaut gradeparrapportàlaclassificationOMS73(Fig.2).

Danslanouvelleclassification,ondistinguelesTVNIMde basgradeetdehautgrade.

En pratique, la classification OMS 2016 (niveau de preuve3):

• paraîtplusenadéquationaveclesmarqueurstumoraux vésicaux;

• décritdefac¸onexhaustivelesdifférents«variants»des tumeursurothélialesinfiltrantes.

Cescontingentsvariantspouvantmodifierlapriseencharge diagnostiqueetthérapeutique[50].Lessoustypesreconnus sont:

• lecarcinomeurothélialavecdifférentiationépidermoïde, glandulaireettrophoblastique;

• leCUennid,quiaétéenrichiparunsous-groupelecar- cinomeurothélialàgrandsnids;

• leCUmicrocystique;

Figure2. CorrespondanceentredugradetumoralentreclassificationOMS1973et2016.

• leCUmicropapillaire;

• leCUlymphoépithélioma-like,quiaétémisdanslemême groupe quelecarcinomeurothélialplasmocytoïde.Dans cegroupesetrouveaussinouvellementlecarcinomeuro- thélial en bague à châtons, qui figurait avant dans les adénocarcinomes. Ils’y associe le carcinomeurothélial diffus;

• leCUricheenlipide;

• le CUà cellules claires, qui nedoit pas être considéré commeuncarcinomedetypeMüllerien;

• leCUàcellulesgéantes;

• leCUsarcomatoïde;

• leCUpeudifférencié;

• une entitédestumeurs detypeMüllerienneaétéajou- téecomportantl’adénocarcinomeàcellulesclairesetle carcinomeendométroïde.

L’évaluation du stade tumoral (TNM) sera également réaliséesur le matériel de résection,maisavec quelques réserves:

• nepermetpasdestatuersurlaprofondeurdel’infiltration dumuscle,c’est-à-diredeséparerlesT2adesT2b(don- néeobtenueuniquementlorsdel’analysedelapiècede cystectomie);

• larésectionnepermetpasd’allerau-delàdustade«pT2 aumoins».Eneffet,laprésenced’îlotsdetissuadipeux nesignifie pasque laséreuse soitinfiltrée,cardutissu adipeuxpeutêtreprésentauseindelamusculeuseetdu chorion;

• laprésenced’embolesvasculairesnemodifiepaslestade, mais doit être précisée car sa valeur pronostique est reconnue(niveaudepreuve3)[51].

Ladescriptionendoscopiquede(s)tumeur(s)etl’analyse des prélèvements issus de la RTUV, complétée par une secondeRTUVderéévaluationselonlesindicationsmention- néesci-dessus,permettent dedifférencierTVNIM/TVIMet de classer la tumeur dans un des trois groupes de risque évolutif(Fig.3).

Classification pronostique et traitement adjuvant

Classification pronostique

LetraitementdesTVNIMdépenddurisquederécidive,de progressionet d’échecdu traitement de la tumeur après résectioncomplèteinitialeenunouplusieurstemps.Lare- résectionestindispensablepourlestumeursprésentantun hautrisqueouplus.Ellepermetl’évaluationdurisquepeut êtreréaliséeàl’aidedestablesdel’EORTC[52]ouduCUETO [53]maisaucunen’estunanimementacceptéecarellessur- évaluentlerisquedeprogressionparrapportauxpratiques actuellesetleur utilisationestpeu adaptéeà lapratique clinique.Unestratificationactualiséeaétéétabliedansle Tableau3.

Tumeursdefaiblerisque

Elles correspondent aux tumeurs urothéliales pTa de bas grade,unifocales etdemoinsde3cmsans antécédentde tumeur de vessie. Elles ont un risque de récidive et de progressionquiest faible.Outre une IPOP, ellenenéces- siteaucuntraitementcomplémentaire(niveaudepreuve2) [47].

Tumeursderisqueintermédiaire

Ellescorrespondentàtouteslesautrestumeursurothéliales pTadebasgradequineprésentent aucundes critèresde haut risque ou très élevé. Ces tumeurs ont un risque de progressionfaible mais un risquede récidive élevé. Leur traitementfaitappelauxinstillationsendovésicalesparchi- miothérapie[1]ouàlaBCG-thérapieavecunentretiende 1an [54]pour diminuerlerisque derécidive.Le BCGest plus efficacesur le risque derécidive, maisson profilde toléranceétantmoinsbonetlerisquedeprogressionétant faible,onproposehabituellementlaMMCenpremièreinten- tionetleBCGencasd’échec[1].

Tumeursdehautrisque

Ellesontaumoinsundesfacteursderisquesuivant:stade pT1,gradeélevé,présencedecarcinomeinsitu(CIS).Ces

tumeursontunrisquederécidiveetdeprogressionélevé.

Leurtraitementfaitappelauxinstillationsendovésicalespar BCG-thérapieavecunentretiende3ans[1,54].

Tumeursdetrèshautrisque

Elles ont unrisque de progression très élevé etprécoce, soitparcequelaprobabilitéd’éradicationcomplèteavant traitement est faible,soit parcequ’elles sont très agres- sives,qu’ellesprésententunrisqued’échecdutraitement endovésicalélevéouqu’ilexisteunrisqued’envahissement ganglionnairedèslestadepT1.

Ils’agitdestumeurscombinantl’ensembledesfacteurs derisque(pT1dehautgradeavecCis), destumeurs avec envahissement lymphovasculaire et des tumeurs non uro- thélialesou présentant des formes anatomopathologiques agressives (Tableau 2).Sont égalementconsidéréesà très haut risque les tumeurs de haut risque non re-réséquées ou persistantes après le traitement de première ligne (inductionparBCG).On peutrecouriràlacystectomiede premièreintentionpourlestraiteraprèsavoirdiscutédela morbiditédel’interventionaveclepatient.

Traitements endovésicaux adjuvants

Letraitementadjuvantviseàréduirelerisquederécidive pourlestumeursintermédiaires,etdeprogressionpourles tumeursàhautrisque.Lecaractèreincompletdelarésec- tionestlefacteurderisqued’échecleplusimportant.C’est plussouventlecaslorsquelemusclen’apasétévu,quela tailletumoraleest>3cmouquelatumeurestmultifocale.

Acontrario,letauxderécidiveoudeprogressionaprèstrai- tementendovésicalestminimallorsquelaRTUVde‘‘second look’’nemetpasenévidencedetumeurouseulementdes lésionspTadebasgrade[1,55].

Chimiothérapieendovésicale Mitomycine(MMC)

Letraitementclassiqueestde8instillationsde40mg(ins- tillation hebdomadaire) dans 40mL (1mg/mL), suivies ou nond’instillationsmensuellespendant1anmaximum(trai- tementd’entretien).LaMMCavecentretienréduitlerisque derécidivede30%parrapportauxinstillationsdeBCGsans entretien.

L’efficacitédelaMMCdépenddesonmoded’utilisation etdesaconcentration.Lesinstillationsàladosede2mg/mL sontplusefficacesmaismoinsbientoléréeetneserontpas proposéeenpremièreintention.Ilestrecommandédefaire (niveaudepreuve2)[1,56]:

• uneréductiondeladiurèse8heuresavantl’instillation;

• unealcalinisationdesurines(pH>6).

Aprèsl’instillation,pourchaquemictionsurvenantdans les6heures,ilestnécessairedeneutraliser lesurinespar 200mLd’eau deJavel prêteà l’emploi[56].La première mictionaprèsl’instillation,danslesdeuxpremièresheures, seferasurlelieumêmedel’instillation.Lesautresmictions peuventraisonnablementavoirlieuaudomiciledupatient.

Autresdrogues

L’épirubicine, la doxorubicine et le thiotepa ont égale- ment l’AMMen Francepour lesinstillations endovésicales et ont fait la preuve de leur efficacité. Toutefois elles ont été moins étudiées, n’ont pas été comparées et leur tolérance est moins bonne que la MMC. Les doses sont similaires à celles de la MMC (50mg dans 40 ou 50mL)[1].

Pourlespatientsderisqueintermédiaire,lagemcitabine endovésicaleestplusefficacequelaMMCavecunmeilleur profildetoléranceetd’uneefficacitécomparableauBCG.

Pour lespatients de haut risque,la gemcitabine apparaît moins efficace sauf pour les patients réfractaires au BCG [57](niveaudepreuve2).Lagemcitabinen’atoutefoispas d’AMMenFrancepourcesindications.

Thermochimiothérapie

La thermochimiothérapie est un traitement en cours d’évaluation. Cette modalité de traitement fait appel à un dispositif maintenant la MMC à 40—44^◦C pendant la touteladuréedel’instillation(1heure).Lapénétrationet l’efficacitédelaMMCenestamélioréeavecunetolérance satisfaisante. Deux dispositifs sont commercialisés. Le dispositif d’échauffement vésical par micro-onde délivré au moyenducathétervésical(Synergo^®,Amstelveen,The Netherlands)adémontréuneefficacitésupérieureàlaMMC seuleavecunediminutionde59%durisquederécidiveet uneefficacitééquivalenteauBCGassociéeàunemorbidité supérieureauBCGdansuneétuderandomiséedephaseIII incluantdesTVNIMderisquesintermédiaireetélevé[58].

Ledispositifd’échauffementextravésicaletdecirculation en circuit fermé de la solution de MMC (HIVEC^®, Whea- thampstead, United Kingdom) a démontré une efficacité dansuneétuderandomiséedephaseIIincluantdesTVNIM de risque intermédiaire [59]. Lorsqu’elle est disponible, cette modalité peut être proposée pour les TVNIM de

Figure3. AlgorithmedepriseenchargedesTVNIM.

risque intermédiaire (niveau de preuve 2) après échec de la MMC et du BCG, ou pour les TVNIM de haut risque en l’absence de disponibilité du BCG ou d’intolérance lorsqu’un traitement conservateur est retenu (niveau de preuve4).

ImmunothérapieendovésicaleparBCG Modalitésd’administration

Le BCG ne sera débuté qu’après cicatrisation vésicale, généralement 2 à 4 semaines après la résection et au

plustardau bout de6semaines etenl’absencede toute tumeur résiduelle. Le traitement d’induction comporte 6 instillations intravésicales hebdomadaires d’idéalement 2heures.Le traitement d’entretienestrecommandé dans tous les cas et comporte 3 instillations hebdomadaires à 3,6et12moisdelarésectionpourlestumeursderisque intermédiaire (entretien d’un an) poursuivies tous les 6moisjusqu’au36èmemoispourlestumeursàhautrisque (entretiende3ans)(niveaudepreuve1)[1,54].

Contre-indications

LeBCGnedoitpasêtreadministrédanslescassuivants.

Contre-indicationsformelles Ellessont:

• antécédent de réaction systémique au BCG (infection d’organeousepticémieàBCG);

• déficitimmunitairesévère;

• cystiteradiquesévère;

• tuberculoseactive.

Contre-indicationsrelatives Ellessont:

Tableau3 StratificationettraitementdesTVNIM.

Risque Critères Traitement

Faible TumeururothélialepTadebasgrade,demoinsde 3cm,unifocale,sansantécédentdetumeurde vessie,incluantlestumeursàfaiblepotentielde malignité

IPOP

Intermédiaire TumeururothélialepTadebasgradequine présententaucundescritèresdehautoutrès hautrisque

Instillationsendovésicales MitomycineCou

BCG-thérapieavecentretiend’unan Hautrisque Tumeururothélialeprésentantaumoinsundes

critèressuivants: pT1

Hautgrade(G3) PrésencedeCIS

Instillationsendovésicales

BCG-thérapieavecentretiende3ans

Latumeurdoitavoirétéreréséquéeaumoins unefoisavecprésencededétrusor.

Trèshautrisque pT1G3+CIS^a pT1G3multifocal^a pT1G3>3cm^a

pT1G3+envahissementlympho-vasculaire^a pT1G3del’urètreprostatique

pT1deformesanatomopathologiquesagressives

Proposerunecystectomieaveccurage

aCestumeurspeuventêtrereclasséesàhautrisquesiladernièrere-résectionest<pT1etquelemuscleestvu.Lacystectomieest alorsoptionnelle.

• persistanced’effetssecondairesliésàlaprécédenteins- tillationaumomentdelanouvelleinstillation(stade3);

• infectiondesvoiesurinairessymptomatique;

• absence ou incertitude de l’intégrité de l’urothélium (hématuriemacroscopique,sondagetraumatique,les2à 4semaines quisuiventungeste surle basappareil uri- naire).

Des études avecdepetits échantillonsde patientsont rapportél’absenced’augmentationdes effets secondaires etuneefficacitémaintenueencasd’antécédentderadio- thérapie de l’aire vésicale sans cystite radique, ou en cas de déficit immunitaire modéré (traitement immuno- suppresseur, HIV avec charge virale bien contrôlée). En l’absenced’alternativethérapeutique,il estrecommandé d’y associer des mesures prophylactiques maximales qui pourront être ajustée à la tolérance observée (stade 2) (niveau de preuve 3) [56]. L’hématurie microscopique, la leucocyturie etla bactériurie asymptomatique ne sont pasdescontre-indications àla réalisationdesinstillations

de BCG et ne nécessitent pas de traitement (niveau de preuve3)[60].

Recommandations de bonne pratique des traite- mentsendovésicaux

Préventionetpriseenchargedeseffetssecondaires Lapriseenchargedeseffetssecondairesestbaséesurdes avis degroupesexperts (IBCG, CCAFU)etdoit être adap- téeàleursévérité[56].Ondistingue(Tableau4)leseffets secondaires mineurspourlesquels lapoursuiteduBCGest possiblesousréservedelamiseenplacedemesuressympto- matiques,prophylactiquesoud’uneinterruptiontemporaire duBCG,deseffetssecondairesmajeurspourlesquelsl’arrêt duBCGestleplussouventdéfinitif.Outrel’interrogatoire, ilestrecommandéd’utiliserunecheck-listouunautoques- tionnaire avant chaque instillation pour l’évaluation des effetssecondaires.

Leseffetssecondairesmineurs(Tableau5)peuventêtre classés en3 stadesdesévérité dont dépend leurprise en charge.

Tableau4 Classificationetpropositionsdepriseenchargedeseffetssecondairesmineurs.

Duréedeseffets secondaires

Sévérité Traitement Mesuressymptomatiques/

prophylactiques

>2het<48h StadeI PoursuiteduBCG Mesures

symptomatiques

AINS Paracétamol

≥48het<7jours StadeII PoursuiteduBCG Mesures

prophylactiques

Ofloxacine200mgà6het18h Réductiondedoseà1/3 Tempsdecontactréduità1h

≥7joursou suspicion d’infection

StadeIII Interruptiondu BCG≥1s

Mesuresthérapeutiques

Ofloxacine400mg/j Corticoïdes0.5—1mg/j Isoniazideetrifampicine

Majeurs

Détresserespiratoireoucirculatoire Septicémieouinfectiond’organe(prostate, poumon,épididyme,testicule,rein,foie, articulation)

Insuffisancehépatique

Réactionallergique(rashcutané,arthralgies)

Leseffetssecondairesmajeurscorrespondentauxeffets secondaires destade4 desévérité. Ilssont généralement secondairesàunpassagesystémiqueduBCG.Laprésence de symptômes faisant évoquer ces affections doit faire interromprelesinstillationsetenvisagerunehospitalisation etunepriseenchargespécialisée.Letraitementcomprend généralementuntraitementparcorticoïdesàfortedoseet uneantibiothérapieantituberculeuse.

Autresaspects

Lapersistanced’unehématurieoudesignesurinairesisolés résistants au traitement doit faire suspecterune récidive tumorale ou une complication et envisager la réalisation d’une cystoscopie (niveau de preuve 4).Lorsqu’une dimi- nutiondedoseestenvisagée,ellenedoitpasêtreréalisée à moins d’1/3 de la dose normale car le BCG est alors très peu efficace, sans diminution des effets secondaires (niveaudepreuve1).Lescorticoïdes(0,5—1mg/jour)sont généralement administrés sur une période de moins de 15jours, jusqu’à la disparition des symptômes (niveau de preuve 4). Les instillations de BCG sont inefficaces en cas de résection incomplète macroscopiquement. Les différentes souches de BCG ne sont pas similaires sur le

Tableau6 ModalitésdesuividesTVNIM.

Cystoscopie Cytologie Uro-TDM

Risquefaible 3^eet12^emoispuis annuellependant5ans

Non Non

systématique^a Risque

intermédiaire

3^eet6^emoispuis

tousles6moispendant5anspuis annuellependantaumoins10ans

Oui

Hautrisque 3^eet6^emoispuis

tousles3moispendant2anspuis tousles6moisjusqu’à5ans puistouslesansàvie

Oui

a Laréalisationrégulièred’unscannerpourlestumeursàhautrisqueresteuneoptionàapprécieraucasparcas.

Surveillance des TVNIM

La surveillance des TVNIM est indispensable car le risque de récidive est élevé. Les modalités de surveillance sont basées surdes études rétrospectives et des avisd’expert (Tableau6)[52].

TVNIMdefaiblerisque:lesrécidivesdanscegroupesont presquetoujoursdestumeursdebasgradedontlerisquede progressionestquasimentnul.

TVNIMderisqueintermédiaire:cegroupeestcaractérisé parunfortrisquederécidivemaisunfaiblerisquedepro- gression.Lesfacteursassociésauxrécidivessontparordre décroissantd’importance:lamultifocalité,untauxderéci- dive>1paranetlataille>3cm.Lerisquepeutêtrecalculé àl’aidedestablesdel’EORTC[52].

TVNIM de haut risque : le risque de progression est particulièrementimportant lesdeux premières années où lasurveillance doit être trimestrielle. Le rythme diminue ensuiteprogressivement.

Modalités

Cystoscopieetbiopsies

La surveillance est principalement basée sur la cystosco- piequinepeutêtreremplacéeparaucuneautremodalité de diagnostic. La cystoscopie à 3 mois est indispensable etaunrôlepronostiqueimportant afindenepas mécon- naître une tumeur résistante au traitement. Des biopsies systématiques couplées à la cystoscopie sont recomman- dées à 3 mois lorsque du Cis était présent au diagnostic afin de vérifier l’efficacité du traitement par BCG. Elles serontégalementréaliséesencasde lésionssuspectes en cystoscopie,saufencasdetumeurdefaiblerisqueoùune électrofulguration estpossible.Après 5ans,les récidives desTVNIM defaiblerisquesont rares oupeu menac¸antes etla surveillance par cystoscopie peut être interrompue.

Les TVNIM de risque intermédiaire progressent rarement après 10 ans et leur surveillance peut être interrompue oufaire appel à des modalités moins invasives telles que l’échographie. La surveillance est poursuivie à vie pour les TVNIMde haut risque,ou lorsque l’intoxicationtaba- gique est maintenue. La Fig. 4 résume le calendrier de suivi en fonction du risque. Une étude de phase 3 por- tantsur304patientsa évaluéle gaindiagnosticassociéà l’utilisation de la fluorescence vésicale en lumière bleue aprèsinstillation d’hexaminolévulinate [61], montrant un gaindediagnosticchez20,6%despatients,dontunedétec- tiondeCISdans61%descas.Letauxdefauxpositifrapporté àl’utilisationdelafluorescencevésicaleenlumièrebleuea étéde9,1%etétaitcomparableàceluirapportéàlalumière blanche.Lamorbiditéassociéeàl’utilisationdelafluores- cence vésicale enlumière bleue a été de 2%, consistant endes dysurieset douleurs urétralede grade1—2. Cette étude isolée ne permetpas derecommander l’utilisation delafluorescencevésicaleenlumièrebleue pourlafibro- scopiede suivides patients atteints deTVNIM(niveau de preuve3).

Cytologieurinaireetmarqueurs

Lacytologieurinaireestutilepourlediagnosticdestumeurs de haut grade. Les TVNIM de faible risque progressent rarement vers ces tumeurs. La surveillance par cytologie est donc inutile dans ce groupe. Pour les autres groupes enrevanche elleest systématiquement associée àla cys- toscopie. Une cytologie urinaire positive isolée doit faire rechercher un carcinome in situ ou une tumeur du haut appareil urinaire. Aucun autre marqueur urinaire n’est aujourd’huirecommandépourlasurveillance[1].

Uro-TDM

La plupartdes tumeursde la voie excrétrice(TVES) chez lespatientssuivispouruneTVsontdiagnostiquéesàcause de symptômes et pas sur l’imagerie réalisée de fac¸on systématique.Globalementenvirons5%despatientsseront concernés au cours de leur suivi. Les facteurs de risque principaux sont lestumeurs dehaut gradeetles tumeurs multifocales,enparticuliercellestouchantletrigone[1].

Figure4. CalendrierdetraitementendovésicaletdesuividesTVNIMenfonctiondeleurgroupederisque.

Traitement des récidives de TVNIM

Récidive d’une TVNIM initialement classée comme de faible risque

Principestechniques

Placedelasurveillanceactive

Lasurveillanceactived’unerécidive d’uneTVNIMinitiale- ment classée comme de faible risque ou intermédiaire a étéévaluéedanslecadrededeuxétudesprospectives.Les critères d’inclusions etde maintien dans le protocole de surveillance étaient unnombre maximal de 5 tumeurs et unetailletumoralemaximumde1cm,associéàunecytolo- gieurinairenégativepouruncarcinomeurothélialdehaut grade.Lasurveillanceconsistaitenunecytologieurinaireet unecystoscopietrimestriellelapremièreannéepuissemes- trielleensuite.LaRTUVaété évitéedansl’année suivant l’inclusionchez55 %et 60% despatients respectivement dansl’étudeespagnole[62]etitalienne[63]sanscompro- mettrelepronosticcarcinologiquedes patientssurveillés.

Eu égard à ces données, la surveillance active peut être

proposéeenoptionauxpatientsrépondantprésentantune récidiveaprèsplusd’unandesuivid’uneTVNIMpTadebas grade,d’aumaximum5tumeurs,detaille≤1cm,ayantune cytologieurinairenormaleetacceptantlasurveillanceplus rapprochée(niveaudepreuve3).

Placedelafulguration

LetraitementchirurgicalderéférenceestlaRTUV.Elledoit êtreassociéeàunsecond lookencasderésectionincom- plète,d’absencedemuscle (saufTabasgradeouG1),de pT1. Enl’absence d’essaicontrôlé randomisé, la fulgura- tionpeutêtreproposéecommeuneoptionchirurgicalepour le traitement des récidives papillaires des TVNIM de bas risque(moinsde5tumeurs;taille<0,5cm)permettantde diminuerles risques périopératoires(niveau de preuve 3) [64].

Placedelaluminofluorescence

Laluminofluorescencevésicaleparhexaminolévulinateest recommandéelorsdelaRTUVdesrécidivesdeTVNIMinitia- lementdebasrisque.L’utilisationdelaluminofluorescence associée à la lumière blanche améliore la détection des

récidivesdesTVNIMpourlesstadesTa.Cettetechniqueper- metuneaméliorationdelasurviesansrécidive(niveaude preuve2)[43].

InstillationpostopératoireprécocedemitomycineC EllepeutêtrerecommandéeaprèslaRTUVdesrécidivesde TVNIMinitialementdebasrisque,souscertainesconditions.

Laméta-analysedesdonnéesindividuellesde2278patients inclusdansdesétudessurl’utilisationd’IPOP(demitomy- cine,gemcitabineoupirarubicine)amontréunbénéficeen réductiondurisque derécidive ultérieure uniquement en casderécidive(niveaudepreuve1)[47]:

• unique;

• taille<3cm;

• supposément Ta bas grade ou G1-2 (cytologie urinaire négative);

• aprèsunanderémission(délaisansrécidivesupérieurà 1an);

• etl’absence decontre-indication (perforation vésicale, hématuriemacroscopique,résectionétendue).

Traitementadjuvantàlarésection

Letraitementadjuvantdépendradustadeetdugradedela récidive.

Récidive sous laformed’une TVNIMde risqueinter- médiaire

Lestraitementsadjuvantsdisponiblessont:

• lachimiothérapieendovésicale(8instillationshebdoma- daires)avectraitementd’entretien(niveaudepreuve1).

Lesmodalitésidéales dutraitement d’entretiennesont pasclairementdéfinies,ilsemblequ’uneduréedetrai- tementsupérieureàunannesoitpasjustifiée(niveaude preuve3)[1];

• les instillations deBCG avec untraitement d’entretien pendant 1 an (induction 6 hebdomadaires+entretien 3 hebdomadaires à 3, 6 et12 mois) (niveau de preuve 1)[1,54].

Récidivesouslaformed’uneTVNIMdehautrisque Danscetteformederécidive,lesinstillationsendovésicales de BCG sont recommandées (6 instillations hebdoma- daires et 3 hebdomadaires à 3, 6, 12, tous les 6 mois pendant3ans)[1,54].

Récidive sous la forme d’une TVNIM de très haut risque

Enprésence de critères d’agressivitéclassant cette réci- dive dans le groupe des TVNIM de très haut risque, une cystectomieprécocepeut êtreproposée.Plusieurs études rétrospectives ont montré un gain de survie spécifique lorsquelacystectomieétaitréaliséeprécocement(<3mois aprèslaRTUV)vsdifférée(80%vs69%à5ans;76—78%vs 51—1%à10ans)[65].

Récidive d’une TVNIM initialement classée comme de risque intermédiaire

Principestechniques

Utilisationdelaluminofluorescence

Ellen’estpasrecommandéedefac¸onsystématiquelorsde laRTUVdesrécidivesdeTVNIMinitialementderisqueinter- médiaire.

La luminofluorescence a amélioré la détection des lésions Ta ainsi que la survie sans récidive dans le groupe des TVNIM de bas risque (voir intertitre Instilla- tion postopératoire précocede mitomycine C). Ainsi, son utilisation est recommandée uniquement pour les réci- dives de taille<3cm et présumées de stade Ta et de Bas Grade/G1 (cytologie urinaire négative) (niveau de preuve2)[43].

InstillationpostopératoireprécocedemitomycineC Ellen’estpasrecommandéedefac¸onsystématiqueaprèsla RTUVdesrécidivesdeTVNIMinitialementderisqueinter- médiaire.

D’après la dernière méta-analyse [47], l’IPOP a béné- ficeentermesderéductiondurisquederécidiveultérieur uniquementencasderécidive(niveaudepreuve1):

• unique;

• taille<3cm;

• supposément Ta bas grade ou G1-2 (cytologie urinaire négative);

• aprèsunanderémission(délaisansrécidivesupérieurà 1an);

• etl’absencede contre-indication (perforation vésicale, hématuriemacroscopique,résectionétendue).

Traitementadjuvantàlarésection

Letraitementadjuvantdépendradustadeetdugradedela récidive.

Récidive sous laformed’une TVNIMde risqueinter- médiaire

Lestraitementsadjuvantsdisponiblessont:

• la chimiothérapie endovésicale avec traitement d’entretien en l’absence de prescription antérieure (niveau de preuve 1). Les modalités idéales du traite- mentd’entretiennesontpasclairementdéfinies,maisil semblequeladuréenedoitpasdépasser1an(niveaude preuve3)[1];

• lesinstillations de BCG avecun traitement d’entretien pendant 1 an (induction 6 hebdomadaires+entretien 3hebdomadaires à3,6et12mois)(niveaudepreuve1) [1,56].

Récidivesouslaformed’uneTVNIMdehautrisque Enl’absence decritères d’agressivité(stade pT1 deHaut Grade/G3+CIS,variant histologiquedemauvaispronostic) pouvant indiquerune cystectomie précoce, le traitement par instillations endovésicales de BCG est recommandé (6hebdomadaireset3hebdomadairesà3,6,12ettousles 6moispendant3ans)(niveaudepreuve1)[1,56].

InstillationpostopératoireprécocedemitomycineC Elle n’estpasrecommandée lorsdelaRTUVdes récidives deTVNIMinitialementdehautrisque(niveaudepreuve1) [47].

Traitementadjuvantàlarésection

Letraitementd’unerécidived’uneTVNIMinitialementclas- sée comme de haut risque et traitée par BCG thérapie adjuvantedoitêtredistinguéeenfonctiondesaprécocité etdugradehistologiquedelarécidive:

Récidive précoce (≤12 premiers mois après RTUV) souslaformed’uneTVNIMdebasgrade

Unerécidive debasgraden’estpasconsidéréecommeun échec duBCG. Une étuderétrospective a montréque les récidivesdebasgradeà3moisd’untraitementd’induction par BCGavaientun risquefaible deprogression. Ainsi un traitementconservateurpeutêtreenvisagéparunnouveau cycled’instillationsendovésicalesdeBCGoudechimiothé- rapie(niveaudepreuve3)[66].

Récidive précoce (≤12 premiers mois après RTUV) souslaformed’uneTVNIMdehautgrade

Selonlamêmeétuderétrospective,larécidivedelésionsde hautgrade(pTa,pT1)à3moisd’untraitementd’induction par BCG avait un risque de récidive et de progression à 1ande62%et17%.Bienquecesdonnéessoientrappor- téesenl’absencedetraitementd’entretiendeBCGet/ou de 2^e cycle d’induction, le traitement conservateur n’est pasrecommandédanslesrécidivesprécocesdehautgrade (niveaudepreuve3)[66].Danscessituations,lacystecto- mietotalepermetunesurvieà5anscompriseentre80et 90%.Lorsqueletraitementradicalestdécidé,ildoitêtre réalisésansdélai(avanttroismois),carlerisquedeprogres- siondelamaladievésicaleestimportant(niveaudepreuve 2).Lestraitementsconservateursparinstillationsendové- sicalessontconsidéréscommedesalternativespossiblesen

êtreproposéeà condition quela RTUVdesecond lookne retrouvepasdetumeurouuniquementdeslésionsdebas grade(niveaudepreuve3).Lacystectomietotaledoitêtre proposée aux patients lors d’une récidive de haut grade tardive.

Cas particulier du carcinome in situ (CIS) isolé

Laluminofluorescenceestrecommandéepouraméliorerla détectiondeslésionsdeCISrécidivant.Letauxdedétection duCIS(91—97%vs23—68%)etlasurviesansrécidiveontété améliorésparl’utilisationdelalumièrebleuevslalumière blancheseule(niveaudepreuve1)[43].

TraitementduCISisolérécidivant

LetraitementendoscopiqueduCISdoitêtrecomplétépar des instillations endovésicales de BCG. L’étude du SWOG 8507a montréquele taux deréponse complète à6 mois étaitmeilleurqu’à3mois(BCGtraitementd’induction68% vs55%;BCGtraitementinduction+entretien84%vs57%) [67].

Il est donc recommandé de faire une réévaluation endoscopique à 3 mois avec des biopsies sensibilisées par luminofluorescence. Si des lésions de CIS persistent, il est recommandé de faire un 2^e cycle d’induction de BCG puis une nouvelle réévaluation endoscopique à 3 mois avec des biopsies sensibilisées par luminofluores- cence. Si après ces deux cycles d’induction du CIS est retrouvésurlesbiopsiesvésicales,ils’agirad’unéchecdu BCG.

LaréponseauxinstillationsendovésicaledeBCGestun facteurpronosticimportant, 10—20 %des patients répon- deursau BCGauront uneprogression versla TVIM contre environ66%despatientsnonrépondeurs(niveaudepreuve 2)[1].Unerécidiveaprèsunanderémissionestunfacteur prédictifindépendantdemeilleureréponseautraitement.

En cas de récidive, il est recommandé d’éliminer une lésiondel’urètreet/ouduhautappareilurinaire.Uneétude rétrospectiverapportaitplusde50%delésionsurétérales ouurétrales associées aux récidives de TVNIM après BCG (niveaudepreuve4)[68].

LacystectomiepourCISrésistantauxtraitementsconser- vateurspermetune survieglobaleà5 anscomprise entre 75 et 89 % [69]. Lorsque la cystectomie est décidée elle doit être réalisée sans délai (3 mois). En cas de refusoud’inéligibilitéàlacystectomie,unnouveaucycle d’inductiondeBCGoul’inclusiondansunessaicliniquepeut êtreproposé.

absencedemuscleidentifiésurla résectioninitiale

Traitements endovésicaux

Faireuneirrigationpostopératoire continuesystématiquedesérum physiologiquependantles18h suivantlaRTUVdesTVNIMde risquefaibleouintermédiaire (niveaudepreuve2)

Tumeurs de vessie infiltrant le muscle (TVIM)

Diagnostic

Signes cliniques

Lemode deprésentationlocaldesTVIMest comparableà celui des TVNIM. L’hématurie macroscopique est le signe cliniquerévélateurleplusfréquent.Peuvents’associerdes troublesurinairesdubasappareil,desdouleurspelviennes oudessignes enrapportavecl’obstructionduhaut appa- reilurinaire.Lestoucherspelvienspermettentd’apprécier ledegréd’extensionlocaleencasdeTVIM.

Principes de la résection transurétrale de la vessie (RTUV)

Lesprincipes dela RTUV sont lesmêmes que ceux d’une TVNIMet sont décrits dans cechapitre. Laréalisation de biopsiesdel’urètreprostatiquen’estplusrecommandéeen pratique courante car ellene conditionne pas le type de dérivationurinairechoisi[70].

Anatomopathologie

Dansuncompte-renduanatomopathologiquedoiventfigurer lesélémentssuivants[71]:

• macroscopie;

• matérieladressé,description,taille;

• typehistologique, stade,grade,présencedecarcinome in situ,envahissementlymphovasculaire,nécrosetumo- rale±lésionsassociées(lésionsplanes,inflammatoires);

• présencedelamusculeusesurlescopeauxderésection;

• lesvariantsdecarcinomesurothéliauxetnonurothéliaux (généralementdeplusmauvaispronostic).

Examens recommandés

Uro-scannercoupléauscannerthoracique

L’uro-TDMavec injectionde produit de contraste iodé et tempstardif excrétoire couplé au scanner thoracique est l’examenderéférencedubiland’extensiondesTVIM(niveau depreuve2).Bienquel’uro-TDMnepermettepasd’étudier les différentes couches de la paroi vésicale, il participe néanmoinsàlastadificationlocale(T)enrecherchantune atteintedelagraissepérivésicaleet/oudes organesadja- cents.L’efficacitédel’uro-TDMpourlastadificationlocale varieselonlesétudesentre55et92%[23,74—78].Lesper- formancesdel’examendanscetteindicationdépendentdu délaiaveclarésectiontransurétrale:ainsidansuneétude prospectivesur67patientsKimetal.retrouvedesSeetSp quipassentrespectivementde89à92%etde95à98%selon quel’intervalleentrelarésectionetlescannerestinférieur ousupérieurà7jours[76].

Lastadification ganglionnaire (N) parl’uro-TDM repose uniquementsurdescritèresmorphologiques,notammentde petitaxeganglionnaireetnepermetpaslediagnosticdes micro-métastases.DanslesétudeslesplusrécenteslesSe etSppourladétectiondesN+varientrespectivemententre 30et53%etentre68et100%[79—82].

Examens optionnels

IRMpelviennemultiparamétrique

L’IRMestrecommandéeencasdecontre-indicationauscan- neravecinjectiondeproduitdecontrasteiodé.Elle peut s’envisageren1^eintentionouencomplémentduscanner, notammentencasdelésionvolumineusepouraméliorerle biland’extensionlocaleetganglionnaire,sicelaneretarde paslapriseenchargethérapeutique(niveaudepreuve3).

Elle semble permettre une meilleure stadification locale quele scanner(exactitude majorée de19% enmoyenne) [83]. Ellepeut être proposéelorsqu’untraitement radical estenvisagéetenparticulierchezlafemmeencasdepré- servationgénitale[84].

Les séquences d’imagerie fonctionnelle de diffusion (DWI)permettentdegénérerdesmesuresquantitativesdu phénomènederestrictiondediffusionsouslaformedecoef- ficientsADC.Denombreusesétudesconcordantesmontrent unecorrélationentrelecoefficient ADCetlegradecellu- lairedes lésions[85—90]ouentrelecoefficient ADCetla réponsetumoraleàlaradio-chimiothérapie[91—94].

Pourlastadificationganglionnaire(N),uneméta-analyse récenteretrouveuneSpde94%etuneSede56%traduisant lesdifficultésdel’imagerie àdiagnostiquerlesmétastases dans des ganglions de petitetaille [95]. Plusieurs études montrentuneaméliorationdelastadificationganglionnaire et notamment de la Se de l’examen par l’utilisation des séquencesDWI[96—100].

Scintigraphieosseuseetscannercérébral

La scintigraphie osseuse et le scanner cérébral ne sont recommandésqu’encasdepointd’appelclinique.

Examens non recommandés en pratique courante

TEP(tomographieparémissionsdepositons) La TEP-TDM au FDG n’a pas démontré de supério- ritésignificative par rapport à l’imagerie conventionnelle notamment pour la stadification ganglionnaire avec, dans une méta-analyse récente, des Se=57 % et Sp=95 % pour la détection des ganglions chez les TVIM avant cystectomie[101].

Chezcertainspatientsàrisquemétastatiquesignificatif, la TEP-TDM au FDG peut être envisagée après valida- tion en RCP avec, dans une méta-analyse récente, des Se=82 % et Sp=89 % pour la détection des métastases à distance[102].

Marqueursmoléculaires

Il n’y a pas de place actuellement pour l’utilisation de marqueursmoléculaires dans le diagnostic ou la prise en chargedesTVIM.

TVIM localisées (T2-T3 N0 M0) Traitement standard recommandé

Lachimiothérapienéoadjuvanteapourobjectifs[103]:

• d’éradiquerlesmicro-métastasesetéviterl’implantation decellulestumoralescirculantesaumomentdelachirur- gie;

• deréduirelatailledelatumeuretfaciliterlegestechi- rurgical;

• deprolongerlasurviedupatient.

La dernière méta-analyse publiée portant sur 3285 patients dans 15 études randomisés, confirme l’intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, quel que soit le stade initial de la TVIM [104]

(niveaudepreuve1).LeMVAC(méthotrexate,vinblastine, doxorubicine, cisplatine) ou le MVAC HD (intensifié) sont les deux protocoles référencés dans cette indication. Le nombre optimal de cycles de chimiothérapie n’a jamais été déterminéprécisément, etvarie de4à 6cycles pour le protocole MVAC HD et de 3 à 4 cycles pour le MVAC.

Le protocolegemcitabine-cisplatine n’a jamaisété validé dans le cadre d’un essai prospectif. Il est actuellement à l’étude dans le protocole national VESPER (inclusions terminées),maisnepeut êtreàcejourrecommandéhors essai thérapeutique. Le carboplatine n’a jamais fait la preuve desonintérêtoudeson équivalenceau cisplatine danscetteindication.

Uneréévaluationpar TDMTAPest recommandéeaprès la dernière cure de chimiothérapie néoadjuvante afin de s’assurer de l’absence de progression et de valider l’indication de cystectomie (avis d’experts). En cas de tumeur T3-T4, il est possible de proposer une évaluation tomodensitométriqueaprèslesdeuxpremièrescuresdechi- miothérapie.

Après chimiothérapie néoadjuvante, 20—40 % des patients ont une réponse complète (pT0) ce qui est associé à une amélioration de la survie globale [105,106]. Plusieurs biomarqueurs de réponse à la chi- miothérapie sont actuellement en cours d’évaluation, incluant certaines mutations [107—110] ou les sous-types moléculaires[73].

Lachimiothérapienéoadjuvanteestrecommandéepour lespatients pouvantrecevoir unecombinaisondedrogues à base de sels de platine, avec une fonction rénale satisfaisante (clairance de la créatinine supérieure à 60mL/minselonlaformuleCKD-EPI)etunbonétatgénéral (PS≤1).

Pourdespatientsayantunefonctionrénaleentre50et 60mL/min l’indicationdelachimiothérapiepeut êtredis- cutéeaucasparcasenRCP.

Traitementchirurgical:cystectomie Indicationsetdélai

Encas de TVIM nonmétastatique, la cystectomie, précé- déed’une chimiothérapienéoadjuvante à basedesels de platine en l’absence de contre-indication, est le traite- mentcuratifderéférence[71].Lorsqu’unechimiothérapie néo-adjuvante n’a pasété réalisée (patient «unfit »), la cystectomiedoitêtreréaliséedansles3moisquisuiventle diagnostic[111].Lorsqu’unechimiothérapienéo-adjuvante a été effectuée,la prise encharge chirurgicale doitêtre réaliséedans les12semainespost-chimiothérapie (niveau depreuve4)[112].

Aspectstechniques

Voie d’abord. La cystectomie peut être réalisée par voie ouverte,parvoiecoelioscopiqueouparvoierobot-assistée, en fonction de l’expérience du chirurgien, bien que la voiemini-invasiveresteencoursd’évaluation[113].Surle plancarcinologique,lesdonnéesdelalittératuresemblent enfaveurd’uneéquivalence desdifférentesvoies d’abord (niveaudepreuve4)[114].Ilexisteunavantageàlavoie

recommandée[117].

Techniquechezlafemme.Unepelvectomieantérieure, emportant utérus et ovaires est recommandée chez la femmeménopausée[71].Chezlafemmejeunenonméno- pausée,unecystectomieseulepeut êtreréaliséepourles tumeurssituéesàdistanceducol,dutrigoneoudelaface postérieure(niveaudepreuve4)[118].

Examens extemporanés. En cas de tumeur multifocale oudeCIS associé,unexamenextemporanédela recoupe urétraleestrecommandélorsqu’uneentérocystoplastieest envisagée.Unexamenextemporanédesrecoupesurétérales est recommandé encas de tumeur multifocale oude CIS associé.

Urètre. Une urétrectomie complémentaire est recom- mandée en cas de marges urétrales positives, en cas d’envahissement massif de l’urètre prostatique chez l’homme, en cas d’envahissement du col vésical ou de l’urètrechezlafemme.Ellepeutêtreréaliséedanslemême tempsoudemanièredifférée.

Curageganglionnaire

Uncurageganglionnairepelvienétendu,incluantlesrégions obturatrices,iliaquesexternes,iliaquesinternesetiliaques primitives distalesen remontant jusqu’au croisement des uretères, est recommandé lors de la cystectomie en l’absencede difficulté technique (radiothérapie, pontage vasculaire)(niveaudepreuve2)[119,120].Deuxessaisran- domisésévaluentactuellementlerôledel’étenduducurage ganglionnairesurlasurviesansrécidive(SWOGS1011,LEA AUOAB25/2).

Dérivationurinaire

Lechoix dumode dedérivation urinaire doitêtre prisen accordaveclepatientcorrectementinformé.Uneentéro- cystoplastiederemplacementestàprivilégier,enl’absence decontre-indication[71]. Chezla femme,une entérocys- toplastiederemplacement peut égalementêtreproposée en l’absence de contre-indication ; dans ce cas, la pré- servation des structures de soutien postérieur (utérus et paroi antérieure du vagin) est particulièrement indiquée carellepermetd’optimiser lesrésultatsfonctionnels. Les contre-indicationsformellesàla confectiond’uneentéro- cystoplastiesont:

• unenvahissementdel’urètre(ouducolvésicalchezla femme);

• une altération des fonctions cognitives et des troubles psychiatriques;

• unepathologieinflammatoiredel’intestin;

• desantécédentsd’irradiationpelvienneàfortesdoses;

• la présence d’une insuffisance rénale avancée (<50mL/min)

• uneespérancedevielimitéedupatient.

Àcelas’ajoutentdescontre-indicationsrelatives:

• âge>75ans(enraisondesmauvaisrésultatsentermesde continence);

• difficultés prévisibles de compliance ou de gestion de l’entérocystoplastie;

• difficultésd’ordreanatomique.

En cas de contre-indication à l’entérocystoplastie du fait d’un envahissement tumoral de l’urètre, une dériva- tionexterne continente pourra être discutée,chez un(e) patient(e)capabledes’auto-sonder.Unedérivationurinaire noncontinente(urétérostomiecutanéetransiléaledetype Bricker)seraproposéedanslesautrescas.L’urétérostomie cutanéebilatéraledoitêtreévitéeetréservéeauxcystecto- miespalliativesoulorsquel’étatdupatientnepermetpas unautre modededérivation. Lesdérivationsrectosigmoï- diennesont été abandonnées enraison des complications infectieusesetdurisquededévelopperuncancercolorectal àlongterme.

Optimisationpériopératoire

L’inclusiondetouslespatientsdansunprotocoledeRAAC (récupérationamélioréeaprèschirurgie)estrecommandée (niveaudepreuve 2).DesrecommandationsAFU-HASsont enfind’élaboration. Cecicomprenduneoptimisationpré, per-etpostopératoire.

Évaluationpréopératoire.Lechoixdutraitementdépend des comorbidités, qui peuvent être évaluées à l’aide de scores, comme le score de Charlson, le score ASA ou le score ECOG-PS [121,122]. Une évaluation oncogériatrique estrecommandéepourlespatientsdontlescoreG8est≤14 [123].Unepriseenchargenutritionnelleestégalementsou- haitable à la recherche d’une dénutrition, la sarcopénie majorantlerisquedecomplicationspost-opératoires[124].

LeTableau7présentelesitemsspécifiquesausujetâgé.La fonctionrénalepréopératoiredoitêtreévaluéesoigneuse-

Tableau7 Critères d’évaluation pour la cystectomie chezlesujetâgé>75ans.

Casparticulierdusujetâgé Évaluerlescomorbidités

CalculerlescoreG8etprévoiruneconsultation oncogériatriquesi≤14

Évaluerlerisquenutritionnelenpréopératoire(IMC, albuminémie)

Préférerunedérivationurinairenoncontinente (Bricker)

Discuterd’unevoied’abordmini-invasive

Favoriserleconceptderécupérationamélioréeaprès chirurgie

ment(aveccalculdelaclairanceselonlaformuleCKD-EPI) etdoitguiderlechoixdeladérivationurinaire.Undosage préopératoireduPSAsériqueestsouhaitablechezl’homme.

Préparation.Lapréparationintestinalepréopératoirepar lavement n’est pas recommandée [125]. Un régime sans résidupeut être proposé 3joursavant l’intervention.Une immunonutritionoralelasemaineprécédantl’intervention contribueàoptimiserlacicatrisation,notammentauniveau intestinal(niveaudepreuve4)[126].

Récupération améliorée après chirurgie. La mise en place d’un programme de réhabilitation précoce (« fast track»)estsouhaitable[125].Celapermetdediminuerla durée d’hospitalisation, d’accélérer la reprise du transit etdediminuerletaux decomplicationaprèscystectomie [127,128]. Ilrepose sur uneprise en charge multidiscipli- nairepré,per-etpostopératoire(Tableau8)[129].

Traitementsadjuvants

Facteurshistopronostiquespostcystectomie

Sur le compte rendu anatomopathologique standard, doiventfigurerlesélémentssuivants[71]:

• macroscopie:matérieladressé,description,taille;