French ccAFU guidelines – update 2020-2022: upper urinary tract urothelial carcinoma

(1)

*Corresponding author.

E-mail address: morgan.roupret@aphp.fr (M. Rouprêt).

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

M. Rouprêt

^a,b,

*, F. Audenet

^a,c

, M. Roumiguié

^a,d

, G. Pignot

^a,e

, A. Masson-Lecomte

^a,f

, E. Compérat

^a,g

, N. Houédé

^a,h

, S. Larré

^a,i

, S. Brunelle

^a,j

, E. Xylinas

^a,k

, Y. Neuzillet

^a,l

, A. Méjean

^a,b

a Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie, groupe vessie, Maison de l’urologie, 11, rue Viète, 75017 Paris, France

b Sorbonne Université, GRC n° 5, Predictive onco-urology, AP-HP, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France

c Service d’urologie, hôpital européen Georges-Pompidou, AP-HP, université Paris-Descartes, Paris, France

d Département d’urologie, CHU Rangueil, Toulouse, France

e Service d’urologie, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France

f Service d’urologie, hôpital Saint-Louis, université Paris-Diderot, Paris, France

g Service d’anatomie pathologique, hôpital Tenon, HUEP, Sorbonne Université, GRC n° 5, ONCOTYPE-URO, Paris, France

h Département d’oncologie médicale, CHU Carémeau, Nîmes, Montpellier Université, France

i Service d’urologie, CHU de Reims, Reims, France

j Service de radiologie, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France

k Service d’urologie de l’hôpital Bichat-Claude-Bernard, AP-HP, université Paris-Descartes, Paris, France

l Service d’urologie, hôpital Foch, université de Versailles – Saint-Quentin-en-Yvelines, Suresnes, France

French ccAFU guidelines – update 2020-2022:

upper urinary tract urothelial carcinoma

Recommandations françaises du Comité de cancérologie de l’AFU – actualisation

2020-2022 : tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure

(2)

English version

Epidemiology – Risk factors Epidemiology

It is estimated that 5% of all urothelial carcinomas are upper urinary tract urothelial carcinomas (UTUC) and the incidence is approximately 1/100,000 inhabitants/year [1,2]. Although UTUC has the same pathological features as bladder cancer (BC), there are a number of special epidemiological, clinical and prognostic features. The peak incidence of UTUCs is between 70 and 90 years of age, with a male/female ratio close to 2:1 [2]. UTUCs are diagnosed at an invasive stage in 60% of

cases [2] and the disease is immediately metastatic in 7% of the cases [3]. The lesion is pyelocaliceal in 60% of cases, ureteral in 30% of cases and multifocal in 10% of cases [2]. 15-30% of patients have a history of bladder lesions. Bladder cancer recurrences after radical treatment of UTUC are frequent (30 to 50%) [4] while the incidence of UTUC after a BC is low (2-5%).

Risk factors and genetic factors Common risk factors with BC

Smoking is a major risk factor (increase in relative risk from 2.5 to 7). This risk varies according to smoking intensity and decreases after smoking cessation. Continued use after diagnosis is a poor prognostic factor [2,5].

Summary

Introduction. – The purpose was to propose an update of the French guidelines from the national committee ccAFU on upper tract urothelial carcinomas (UTUC).

Methods. – A systematic Medline search was performed between 2018 and 2020, as regards diagnosis, options of treatment and follow-up of UTUC, to evaluate different references with levels of evidence.

Results. – The diagnosis of this rare pathology is based on CT-scan acquisition during excretion and ureteroscopy with histological biopsies. Radical nephroureterectomy (RNU) remains the gold standard for surgical treatment, nevertheless a conservative endoscopic approach can be proposed for low risk lesion: unifocal tumor, possible complete resection and low grade and absence of invasion on CT-scan. Close monitoring with endoscopic follow-up (flexible ureteroscopy) in compliant patients is therefore necessary. After RNU, bladder instillation of chemotherapy is recommended to reduce risk of bladder recurrence.

A systemic chemotherapy is recommended after RNU in pT2-T4 N0-3 M0 disease.

Conclusion. – These updated guidelines will contribute to increase the level of urological care for diagnosis and treatment for UTUC.

Résumé

Introduction. – L’objectif était de proposer une mise à jour des recommandations du Comité de cancérologie de l’Association française d’urologie (AFU) pour la prise en charge des tumeurs de la voie excrétrice supérieure (TVES).

Méthodes. – Une revue systématique de la littérature (Medline) a été effectuée de 2018 à 2020 sur les éléments du diagnostic, les options de traitement et la surveillance des TVES en évaluant les références avec leur niveau de preuve.

Résultats. – Le diagnostic de cette pathologie rare repose sur l’uro-TDM avec acquisition au temps excréteur et l’urétérorénoscopie souple avec prélèvements biopsiques. Le traitement chirurgical de référence est la néphro-urétérectomie totale (NUT), mais un traitement conservateur peut être discuté pour les lésions dites « à bas risque » : tumeur de bas grade, sans infiltration sur l’imagerie, unifocale < 2 cm, accessible à un traitement complet et nécessitant alors une surveillance endoscopique rapprochée par urétéroscopie souple chez un patient compliant. Une instillation postopératoire de chimiothérapie est recommandée et permet de diminuer le risque de récidive vésicale après NUT. La chimiothérapie adjuvante a démontré son bénéfice clinique comparée à la surveillance après NUT pour les tumeurs (pT2-T4 N0-3 M0).

Conclusion. – Ces nouvelles recommandations doivent contribuer à améliorer non seulement la prise en charge des patients, mais aussi le diagnostic et la décision thérapeutique des TVES.

KEYwoRdS (MESH)

Urothelial carcinoma;

Urinary cytology;

Ureter;

Renal pelvis;

Kidney;

Cancer;

Ureteroscopy;

Survival

MotS-CLéS (MESH)

Carcinome urothélial ; Cytologie urinaire ; Uretère ;

Bassinet ; Rein ; Cancer ; Urétéroscopie ; Survie

(3)

Occupational exposure to aromatic amines, polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) and chlorinated solvents is also a risk factor for UTUC [2].

Chronic exposure to acrolein (an active metabolite of cyclophosphamide) is a risk factor for UTUC [2]. This type of chemotherapy should be avoided if there is a history of urothelial carcinoma or should be combined with urothelial protection (MESNA or sodium 2-mercaptoethane sulfonate).

Chronic infections and inflammations (lithiasis) are risk factors of epidermoid or adenocarcinomatous type UTUC [2].

Specific UTUC risk factors

Aristolochic acid (AA) is the active principle of the aristolo- chiaceae family of herbaceous plants. Accidental ingestion or use in traditional pharmacopoeia is associated with a higher incidence of UTUC in the Balkans and on the Asian continent (Balkan Endemic Nephropathy, Chinese Herb Nephropathy) [6,7]. A panel of experts has developed diagnostic criteria for AA nephropathy [8]. Two recent studies report that UTUC associated with AA are more common but have a better prognosis in women [9,10].

Regular and prolonged consumption of phenacetin contained in various analgesic preparations has been ques- tioned as a risk factor for UTUC from as early as 1965. The use of this molecule as an analgesic has been banned since the 1970s [2].

A particularly high incidence of UTUC (20 to 26.6% of all urothelial carcinomas) is also found on the south west coast of the island of Taiwan [11] associated with peripheral vascu- litis called “black foot disease”, related to the concentration of arsenic in the water [12].

Genetic predisposition

Lynch syndrome predisposes to several cancers transmitted by autosomal dominant inheritance. It is caused by the constitutional mutation of one of the genes of the DNA mis- match repair system (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). UTUC is the third most common in terms of localisation (about 5%) on the spectrum of Lynch Syndrome tumours, after colorectal and endometrial localisations [13]. The relative risk of developing a UTUC in case of Lynch syndrome ranges from 14 to 22. The MSH2 mutation is more commonly associated with the risk of UTUC [14]. Using the Amsterdam criteria, practitioners can consider the possibility of UTUC associated with Lynch syndrome (10-20% of UTUCs) but a positive diagnosis requires molecular confirmation [15] (Figure 1).

Pathology

The WHO 2016 histological classification and tumour grade for UTUC are identical to those for BC treated in another chapter of the guidelines [16]. These tumours are urothelial carcinomas in more than 95% of cases [17]. UTUCs are non-invasive lesions (papillary exophytic proliferation of the urothelium with three distinct entities defined by the WHO 2016 classification to reflect the variable potential for progression) or invasive lesions (lesion that cross the

basement membrane and reach at least the lamina propria).

The presence of “variant” components is found in approximately 25% of cases and is a poor prognostic factor [18,19].

The UIIC 2017 TNM classification of tumour infiltration is shown in Figure 2.

diagnosis and evaluation of UtUC Imaging examination: CtU & MRU

Ct urography (CTU) is the reference imaging modality for the diagnostic workup of UTUC in patients with creatinine clearance > 30 ml/min [20–22]. It examines the entire urinary system through several acquisitions taken before and after the injection of contrast media and should include a study in the excretory phase of contrast medium elimination. The use of a protocol with furosemide (Lasilix®) injection and a double injection of contrast media (split bolus) is recommended to improve the performance of the examination and reduce patient irradiation [23]. The effectiveness of CTU for the diagnosis of UTUC is high (>90%) with pooled Sensitivity = 92% and pooled Specificity = 95% [24–27]. The diagnostic performance of CTU decreases with flat lesions or lesions smaller than 5 mm.

Magnetic Resonance Urography (MRU) also makes it possible to study the entire urinary system and is an interesting alternative to CTU, especially if CTU is contraindicated [20,28–31]

Endoscopic and histological assessment Cytology – Biomarkers

Urinary cytology is used to analyse cells from natural desquamation of the urothelial lining of the urinary tract. Cytology is recommended in the diagnosis of UTUC, although it is less sensitive and specific than in BC, including high-grade lesions.

It should ideally be performed in situ (selective, during an Suspicion of hereditary UTUC

Age < 60 years Personal history

Family history – 1^st degree < 50 years 2 incidents in the family

Conÿrmation of the diagnosis by genetic testing

− colorectal cancer

− endometrial cancer

− stomach cancer

− small intestine cancer

− gallbladder cancer

− contralateral UTUC

− glioblastoma Lynch syndrome spectrum of cancers

Figure 1. Clinical criteria for suspicion of hereditary UTUC.

(4)

endoscopic examination) and before any contrast medium is injected [17,32,33]. Positive urinary cytology predicts high- grade tumour with a 56% sensitivity and infiltrating tumour with a 62% sensitivity [34].

Since December 2015, a new world classification for urine cytology has been published [35]. As with BC, table 1 summarises the course of action to be taken in urology based on the results according to this classification.

T Primary tumour

Tx Primary tumour cannot be assessed T0 No evidence of primary tumour Ta Non-invasive papillary carcinoma Tis Carcinoma in situ

T1 Tumour invades subepithelial connective tissue T2 Tumour invades muscularis

T3 Pelvis and calyces: tumour invades beyond muscularis into peripelvic fat or renal parenchyma

T4 Tumour invades adjacent organs or extends through the kidney to perinephric fat

N Regional lymph nodes

Nx Nodes cannot be assessed N0 No regional lymph node metastases

N1 Metastasis in a single lymph node ˜ 2 cm (in the gr eatest dimension) N2 Metastasis in a single lymph node ˜ 2 cm and < 5 cm or Metastases

in multiple lymph nodes < 5 cm N3 Metastasis in a lymph node > 5 cm

M Distant metastases M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis(es)

Figure 2. TNM UIIC 2017 classification of UTUC.

table 1. action based on urine cytology results.

Cytology results Action

Material unsatisfactory for assessment (specify cause) Repeat urine cytology under better conditions Negative cytology (negative for high-grade urothelial carcinoma) No change in management

Presence of atypical urothelial cells Eliminate one cause (e.g. polyomavirus infection, inflammation) and repeat urine cytology in 1 month.

Presence of urothelial cells suggestive of high-grade urothelial

carcinoma Continue the usual examinations to detect

urothelial carcinoma High-grade urothelial carcinoma

Low-grade urothelial neoplasia

(5)

At present, no identification of biological markers is recommended systematically in UTUC.

Cystoscopy and retrograde pyelography

Cystoscopy is recommended as part of the routine evaluation of UTUC because of the risk of synchronous bladder injury in 8 to 13% of cases [32,33]. A normal cystoscopic examination associated with suspicious cytology for high-grade carcinoma is suggestive of high-grade UTUC.

Retrograde pyelography (RP) can be performed in an emergency setting or when optimal upper urinary tract imaging has not been achieved. Under optimal conditions, PR has a sensitivity of 97% and a specificity of 93% for the detection of UTUC [24,33].

Flexible ureterorenoscopy (URS)

URS has improved the preoperative evaluation of UTUC by allowing macroscopic exploration of more than 95% of the entire upper system (including the lower calyces) [32,33].

It provides information on the macroscopic aspect, the number of lesions (7 to 23% multifocal lesions) and allows the performance of biopsies and in situ cytologies [2].

Biopsies establish the diagnosis of urothelial carcinoma with a sensitivity of 89 to 95% [32]. The reliability of a biopsy in predicting the tumour stage is low with a high rate of underestimation (45% of Ta lesions are actually infiltrating tumours) [32,33]. On the other hand, the biopsy grade is consistent with the final tumour grade in 69 to 91% of the cases.

There is also an association between biopsy grade and final tumour stage. Biopsies revealing low-grade lesions correspond to a non-invasive tumour (≤ pT1) in 68 to 100% of the cases.

Biopsies that identify high-grade lesions correspond to an infiltrating tumour (≥ pT2) in 62 to 100% of the cases [32,36].

URS should be systematically performed:

• in case of a doubtful diagnosis:

◦ positive urinary cytologies without lesions established by cystoscopy and cross-sectional imaging.

◦ benign lesion suspected on imaging (cystic ureteritis, fibroepithelial polyp, etc.)

• when conservative treatment is being considered.

However, the value of diagnostic URS has not been demonstrated in infiltrating or locally advanced lesions for which the reference treatment remains nephroureterectomy. In addition, recent data from the literature including 2 meta-analyses [37–40] showed an increased risk of bladder cancer recurrence after RNU when patients had a diagnostic URS.

The use of a catheter during the URS procedure to assess UTUC remains controversial, given the risk of seeding and the risk of not viewing lesions masked by the catheter. It is recommended to use low pressures when exploring the UUT.

Detection sensitivity can be improved by various opti- cal techniques. Oral 5-ALA used in a prospective study of 31 UTUCs improved the detection of carcinoma lesions in situ [41]. Other detection tools (Narrow Band Imaging [NBI], Storz Professional Image Enhancement System [SPIES]) are being developed [42].

Additional examinations

In the event of an infiltrating lesion, a chest Ct completes the staging of distant metastasis. The classic localisations for metastasis are the lungs (52%), liver (33%) and bone (26%) [32]. If there are clinical signs suggestive of metastatic lesions, a bone scintigraphy or brain scan may be performed [43]. A PET scan (with FDG or labelled Choline) is not recommended as part of the staging of the UTUC (table recommendation 1) [33,44].

table recommendation 1

UtUC: PRE-oPERAtIVE dIAGNoSIS

Do a urinary cytology (ideally in situ) Strong Perform cystoscopy to rule out any concomitant

bladder localisation Strong

Request a CT urography for the locoregional

assessment of UTUC Strong

Perform a flexible ureterorenoscopy with biopsies in case of positive cytology without visible lesions on cystoscopy and CTU, in case of a doubtful diagnosis or the possibility of conservative treatment

Strong

Perform retrograde pyelography in the absence of

an adequate quality of UUT cross-sectional imaging weak

Stratification of the risk of progression and prognostic factors

Preoperative prognostic factors

Several preoperative factors are associated with the risk of tumour progression (Figure 3). These are factors related to the patient (age, smoking, history of bladder lesions, altered general health, sarcopenia, biological criteria) or to the cha- racteristics of the tumour (tumour size, multifocality, urete- ral localisation, sessile architecture, hydronephrosis) [45–50].

time to surgical management > 3 months is associated with a poorer prognosis [51].

Preoperative nomograms based on these variables can predict the risk of locally advanced disease with an accuracy ranging from 77% to 82% [48,52,53].

Stratification of the risk of progression

Preoperative stratification of the risk of progression of UTUC is essential if conservative treatment is to be envisaged for low-risk tumours and radical treatment for high-risk tumours [54,55] (table 2):

• Low-risk UtUC: low grade on biopsy, and low grade cytology, and non-invasive appearance on imaging, and unifocal disease and size < 2 cm with the possibility of complete conservative treatment.

• High-risk UtUC: high grade on biopsy, or high grade cytology, or invasive appearance on imaging, or presence of hydronephrosis, or multifocal disease, or potentially incomplete resection of conservative therapy. Active smoking as well as a history of bladder lesions expose to recurrence and lower disease-specific survival.

(6)

table 2. UTUC stratification.

Low-risk UtUC All the criteria are present:

Clinical criteria Low grade on URS biopsy Low grade on cytology

Non-muscle invasive lesion on imaging Unifocal lesion < 2 cm

Potential completeness of the conservative treatment Surveillance by endoscopy and imaging possible and accepted by the patient High-risk UtUC at least 1 criterion present:

Clinical criteria Hydronephrosis

High grade on URS biopsy High grade on cytology

Potentially incomplete resection in case of conservative treatment Muscle invasive lesion on imaging Multifocal lesions

Failure of conservative treatment Patient-related

criteria Smoking

History of bladder lesions and/or cystectomy

Postoperative prognostic factors

Disease-specific survival

The prognostic factors after radical treatment are essentially pathological [54,56,57].

• The stage and grade of the tumour are the main factors.

The prognosis for UTUC is poor when they invade the muscle wall with a specific survival at 5 years of < 50% for pT2/pT3 and < 10% for pT4. On the contrary, disease-specific survival for tumours < pT2 is very good, almost 90% [52,58].

• tumour emboli with lymphovascular invasion are a prerequisite for lymph node spread.

• Lymph node spread is a negative factor for survival (in case of pN+ status; specific survival at 5 years = 35-40%).

• the presence of a positive surgical margin is an unfavourable element after RNU. The pathologist should examine this factor in relation to the ureteral section, the bladder neck and the tissue surrounding the tumour.

• the presence of a sarcomatoid or micropapillary variant is a factor of poor prognosis [19].

• Other negative pathological prognostic factors: presence of concomitant CIS, presence of tumour necrosis, multifocality and ureteral localisation.

• Molecular markers: patients with high intratumoral microsatellite instability (High MSI status) have better specific survival.

No other marker is used in daily clinical practice at present.

Several nomograms to predict specific survival from these postoperative data have been proposed [54,59]. The nomogram by the French collaborative group has been externally validated [60,61].

Prognostic factors for UTUC related to disease-speciÿc survival

Related to the patient’s general health status

Age Smoking

History of bladder lesions Comorbidities score ASA>2 ECOG status

BMI

Biological data • NP/L Ratio>

• C RP elevation • h ypoalbuminaemia

Hydronephrosis Tumour size Multifocality Ureteral localisation Sessile architecture

Time to management > 3 months

Tumour stage Tumour grade

Lymphovascular emboli Lymph node spread Positive surgical margin Histological variant Related to tumour characteristics

preoperative postoperative

Figure 3. Prognostic factors for UTUC.

(7)

Bladder cancer recurrence

Factors for bladder cancer recurrence after radical treatment were confirmed in a meta-analysis [4].

Three categories of risk factors were identified:

• patient-dependent factors (male, history of bladder lesion, preoperative chronic renal failure)

• tumour-dependent factors (positive preoperative urinary cytology, ureteral localisation, stage ≥ pT2, necrosis)

• treatment-dependent factors (laparoscopic approach, extravesical bladder neck approach, positive surgical margin and a diagnostic URS before RNU) [37–40].

A nomogram incorporating these risk factors has been developed to predict the risk of intravesical recurrence but has not yet been externally validated [62].

treatment (Figure 4, 5) Low-risk localised UtUC

Conservative treatment of UTUC prevents the morbidity of radical therapy, including impaired renal function, without compromising the oncological outcomes [63]. Therefore, it should be routinely considered for low-risk tumours, even in the absence of contralateral kidney abnormalities.

Endoscopic approach

Flexible ureteroscopy allows exploration of the entire upper urinary tract and should be chosen over rigid ureteroscopy.

A laser generator and biopsy equipment are required for treatment [33]. Patients should be warned of the risk of recurrence and should agree to close surveillance [64].

Some authors recommend that there should be a systematic

“second look” within 60 days [65]. The only criterion associated with the risk of progression is the presence of a high tumour grade, irrespective of tumour size and the uni- or multifocal nature, provided that vaporisation of the lesion is complete [66]. The percutaneous approach is hardly ever used. It can be considered in case of lesions of the lower calyx inaccessible to treatment by URS [33,64].

Segmental ureterectomy

Segmental ureterectomy allows the tumour to be removed en bloc with precise determination of the stage and histological grade. Lymphadenectomy can be performed at the same time. Distal ureterectomy with ureterovesical reimplantation for lower ureteral lesions has a better success rate than segmental resection of the iliac or lumbar ureter [67]. Partial surgery of the pyelocaliceal cavities is difficult and hardly ever performed in practice.

Instillations of topical adjuvant agents

Instillations of BCG or mitomycin C in the upper urinary tract are feasible for the treatment of ICIS or as adjuvant therapy after conservative treatment of low-risk papillary tumours.

Anterograde administration by nephrostomy appears preferable to the retrograde approach by a ureteral catheter, which can be dangerous because of the risk of obstruction. Vesicoureteral reflux obtained by a double J stent has also been described but was not reproducible in all patients [68]. The effectiveness of these instillations is yet to be demonstrated [69]. A new topical hydrogel treatment containing mitomycin has been shown to be effective for the chemoablation of low-grade UTUC (table recommendation 2 and appendix 1) [70].

High-risk lesion(s) Radical nephroureterectomy

Radical nephroureterectomy OR

Segmental ureterectomy Segmental ureterectomy

OR

Endoscopic treatment High-risk lesion(s)

UTUC of the pyelocaliceal cavities

Lumbar or iliac ureter UTUC

Pelvic ureter UTUC

Low-risk lesion Endoscopic treatment

Low-risk lesion

Figure 4. Management algorithm for localised UTUC based on localisation.

(8)

UTUC

Diagnosis:

− Urine cytology

− Cystoscopy to eliminate synchronous BC

− CT urography

− ± Flexible ureterorenoscopy + biopsies

Conservative treatment:

− Flexible ureterorenoscopy + laser

− Distal ureterectomy with reimplantation

RNU Low-grade tumour (cytology and biopsy)

and non-invasive appearance on imaging, and unifocal < 2 cm and eligible

for conservative treatment and patient compliance for surveillance

RNU Close surveillance

Recurrence Adjuvant chemotherapy

in case of pT2-T4 N0-3 M0 Early postoperative

IVCT

Laparoscopic

± robot-assisted High-grade tumour

Or invasive aspect on imaging Or multifocal or > 2 cm Or not eligible for conservative treatment

Or refusal of conservative treatment

Figure 5. Management algorithm for localised UTUC based on risk stratification.

Recommendations for the conservative treatment of UtUC Endoscopic approach

Treat conservatively for any low-risk UTUC provided that the patient is informed and agrees to strict

surveillance Strong

Perform photovaporisation with laser during conservative endoscopic treatment Strong Choose flexible ureteroscopy over rigid ureteroscopy (completeness of the exploration) Strong Propose a percutaneous approach in case of low-risk UTUC not eligible for ureteroscopy weak Segmental ureterectomy

Perform a distal ureterectomy with bladder reimplantation if there is a pelvic ureteral tumour that is not

eligible for endoscopy Strong

Perform a segmental resection with ureteroureterostomy in case of tumours of the iliac or lumbar ureter not

eligible for endoscopy weak

(9)

High-risk localised UtUC Radical nephroureterectomy

(Approach

Open radical nephroureterectomy (RNU) with excision of the peri-meatic bladder cuff is the standard surgical treatment for UTUC, regardless of localisation [33,71]. Primary ligation of the ureter below the level of the tumour reduces the risk of bladder cancer recurrence [72].

Oncological outcomes of the minimally invasive laparoscopic approach appear to be equivalent with less morbidity [71,73,74]. Certain oncological principles should be respected during laparoscopy:

• no opening of the urinary tract

• no fragmentation of the tumour

• use of an endoscopic pouch for the extraction of the surgical specimen in one piece (en bloc)

• excision of the kidney, ureter and bladder cuff en bloc However, in case of locally advanced tumours (cT3/T4 and/or cN+), the laparoscopic approach is contraindicated because the oncological outcomes are poorer than with the open approach [73,74].

The robot-assisted laparoscopic approach seems to provide comparable results to the other approaches [75,76].

Excision of the intramural ureter and bladder cuff

Excision of the intramural portion of the ureter along with the ureteral meatus is recommended because of the high risk of local recurrence if a ureteral stump remains [4]. Several

surgical techniques have been described: endoscopic resection, extra-vesical dissection, trans-vesical dissection [77].

The extra-vesical technique, especially with laparoscopy, appears to be associated with a higher rate of bladder cancer recurrence [4,62].

Lymphadenectomy

Lymphatic drainage areas of the upper urinary tract are not clearly defined. However, lymphadenectomy in combina- tion with RNU enables better staging, guides therapeutic management (adjuvant chemotherapy) and could improve survival by reducing the risk of recurrence for tumours

≥ pT2 [71,78–80]. The extent of lymphadenectomy could have a greater prognostic value than the total number of lymph nodes removed [79]. Depending on the localisation of the tumour, lymphadenectomy may include primary, external and internal iliac and ileo-obturator areas in case of UTUC of the pelvic ureter, and in case of UTUC of the iliac/lumbar or pyelocaliceal ureter, the retroperitoneal area is included (internal limits on the right are the inferior vena cava and on the left, the aorta) (Figure 6).

distal ureterectomy with reimplantation

In case of isolated lesions of the lower ureter, distal ureterectomy with ureterovesical reimplantation allows the kidney to be preserved with good oncological control and the possibility of lymphadenectomy [63,81,82]. However, given the low level of evidence, this strategy can only be proposed to select high-risk UTUC cases.

Lymphatic drainage area in case of localised UTUC

pyelocaliceal In the upper 2/3

of the ureter In the lower 1/3 of the ureter

TUMOUR OF THE RIGHT PYELOCALICICEAL

CAVITIES

RIGHT RENAL HILAR, PARACAVAL AND RETROCAVAL

LYMPH NODES

COMMON, EXTERNAL AND INTERNAL ILIAC LYMPH NODES AND OBTURATOR LYMPH NODES

GANGLIONS ILIAQUES COMMUNS, EXTERNES,

INTERNES ET OBTURATEURS LEFT RENAL HILAR

AND PARA-AORTIC LYMPH NODES

LEFT RENAL HILAR AND PARA-AORTIC LYMPH NODES TUMOUR OF THE LEFT

PYELOCALICEAL CAVITIES

TUMOURS OF THE UPPER 2/3 OF

THE RIGHT URETER TUMOURS OF

THE UPPER 2/3 OF THE LEFT URETER

TUMOURS OF THE LOWER 1/3 OF THE RIGHT URETER

TUMOURS OF THE LOWER 1/3 OF THE LEFT URETER RIGHT RENAL HILAR,

PARACAVAL, RETROCAVAL AND INTERAORTOCAVAL

LYMPH NODES

Figure 6. Proposal of a lymphadenectomy zone according to the localisation of the tumour and the lymphatic drainage.

(10)

Essential conservative treatments

In case of a single functional or anatomical kidney, bilateral tumours or co-morbidities that prevent radical treatment, conservative treatment of necessity may be considered for high-risk UTUC. Endoscopic treatment is associated with a higher rate of progression for high-grade tumours [63].

Perioperative treatments

Adjuvant intravesical instillations

The bladder cancer recurrence rate after RNU is between 20 and 40% [4]. Two prospective randomised trials have demonstrated the benefit of early postoperative instillation of intravesical chemotherapy (IVCT) (mitomycin C or piraru- bicin) in reducing the risk of bladder cancer recurrence (11%

absolute risk reduction) [83,84].

After conservative treatment, early postoperative IVCT may also be beneficial [85].

Neoadjuvant/adjuvant therapies

Neoadjuvant platinum-based chemotherapy has the theoretical advantage of the possibility of being admi- nistered to the majority of patients, due to the risk of impaired renal function after RNU [86]. Several retrospective studies have shown a benefit of neoadjuvant chemotherapy in terms of pathological response after RNU, recurrence-free survival and disease-specific survival (table recommendation 3) [87,88].

Adjuvant chemotherapy allows the selection of patients on the basis of pathological findings. The randomised trial POUT showed that platinum-based chemotherapy started within 90 days of RNU with lymphadenectomy significantly improved disease-free survival in patients with ≥ pT2 or pN+

tumours [89].

Adjuvant radiotherapy might improve local disease control, but the effects on survival are controversial and it is currently not recommended [90].

Metastatic disease

For metastatic disease, platinum-based chemotherapy is the gold standard, with results comparable to those for bladder tumours [91]. Immunotherapy has shown promising first-line results in cisplatin ineligible patients [92,93] and several trials are under way for 2^nd line treatment.

Local treatment by surgery or radiotherapy is not indicated except for palliative care of symptoms. It can be discussed in case of a response to induction chemotherapy and several retrospective studies have shown a benefit in select patients [94,95].

RECoMMENdAtIoNS FoR tHE tREAtMENt oF UtUC RNU is the reference treatment for high-risk

UTUC regardless of the localisation Strong Perform a RNU in the following situations:

– Suspicion of invasive UTUC on imaging – High-grade UTUC (cytology or biopsy) – Low-risk tumour not eligible for conservative treatment

Strong Strong Strong Distal ureterectomy with ureterovesical

reimplantation should be chosen for low-risk cases of isolated lower ureteral UTUC or for select high-risk cases of UTUC

Strong

Intra-operative technical points

Make a bladder cuff during RNU Strong Perform lymphadenectomy in case of invasive

UTUC Strong

The laparoscopic approach is equivalent to the open approach in case of localised UTUC

Strong

A primary ureteral ligation may reduce the risk of bladder cancer recurrence in case of pyelocaliceal tumour

Strong

Perioperative treatments Instil intravesical chemotherapy postoperatively after RNU to decrease the risk of bladder cancer recurrence

Strong

Administer adjuvant chemotherapy in case of tumour (pT2-T4 N0-3 M0) after RNU within 90 days

Strong

Surveillance

After radical treatment

Post-treatment surveillance of UTUC is required in order to detect bladder cancer recurrence, locally or remotely [33,96].

After RNU, the risk of local recurrence is low, whereas the risk of metastatic recurrence is directly dependent on the prognostic factors. This risk of recurrence changes over time and tends to decrease during follow-up [97]. Surveillance is based on urinary cytology, cystoscopy and a Ct urography supplemented by a chest Ct scan if the lesion is invasive.

The frequency of surveillance after radical treatment is reported in table recommendation 4.

(11)

After conservative treatment

After conservative treatment, the ipsilateral urinary tract requires special monitoring because of the high risk of local recurrence. A «second look» by ureteroscopy at

6 weeks from the laser treatment is recommended by some experts [65]. Surveillance is based on urinary and in situ cytology, cystoscopy, ureteroscopy and CTU. The frequency of surveillance should be increased.

Recommendations for patient surveillance after treatment of UtUC (weak)

Imaging Endoscopy Duration

After RNU

High-risk localized UTUC – annual CTU – Cystoscopy – Cytology

At 3 months, then annually

A minimum of 5 years High-risk locally advanced

UTUC

– CTU

Semi-annually for 2 years, then annually

After conservative treatment

Low-risk UTUC – CTU

At 3 months, at 6 months, then annually

– Cystoscopy – Ureterorenoscopy – In situ cytology At 3 months, 6 months, then semi-annually for 2 years, then annually

A minimum of 5 years

(12)

Version française

épidémiologie – Facteurs de risque épidémiologie

on estime que 5 % des carcinomes urothéliaux sont des TVES et l’incidence est approximativement de 1/100 000 habi- tants/an [1,2]. Bien que les TVES aient le même aspect anatomopathologique que les tumeurs de la vessie (TV), elles présentent un certain nombre de particularités sur les plans épidémiologique, clinique et pronostique. Le pic d’incidence des TVES est compris entre 70 et 90 ans, avec un ratio homme/femme proche de 2 pour 1 [2]. Les TVES sont diagnostiquées à un stade invasif dans 60 % des cas [2] et la maladie est métastatique d’emblée dans 7 % des cas [3].

La lésion est pyélocalicielle dans 60 % des cas, urétérale dans 30 % des cas et multifocale dans 10 % des cas [2]. Un antécédent de lésion vésicale est retrouvé chez 15 à 30 % des patients. Les récidives vésicales après traitement radical d’une TVES sont fréquentes (30 à 50 %) alors que l’incidence des TVES après une TV est faible (2 à 5 %) [4].

Facteurs de risque et facteurs génétiques Facteurs de risque communs avec les tV

Le tabac constitue un facteur de risque majeur (augmentation du risque relatif de 2,5 à 7). Ce risque est modulé par l’intensité de la consommation tabagique et décroît après l’arrêt de l’exposition tabagique. La poursuite de la consommation après diagnostic constituerait un facteur pronostique défavorable [2,5].

L’exposition professionnelle aux amines aromatiques, hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) et sol- vants chlorés constitue également un facteur de risque de TVES [2].

L’exposition chronique à l’acroléine (métabolite actif du cyclophosphamide) est un facteur de risque de TVES [2].

Ce type de chimiothérapie est à éviter en cas d’antécédent de carcinome urothélial ou doit être associé à la prise d’un protecteur urothélial (MESNA ou sodium 2-mercaptoethane sulfate).

Les infections et les inflammations chroniques (maladie lithiasique) constituent des facteurs de risque de TVES de type épidermoïde ou adénocarcinomateux [2].

Facteurs de risque propres aux tVES

L’acide aristolochique (AA) est le principe actif des plantes herbacées aristoloches. Son ingestion accidentelle ou son utilisation en pharmacopée traditionnelle est associée à une surincidence des TVES dans les Balkans et sur le continent asiatique (néphropathie des Balkans, néphropathie aux herbes chinoises) [6,7]. Un panel d’experts a défini des critères diagnostiques de néphropathie aux AA [8]. Deux études récentes rapportent que les TVES associées à l’AA sont plus fréquentes mais de meilleur pronostic chez les femmes [9,10].

La consommation régulière et prolongée de phénacé- tine contenue dans diverses préparations antalgiques a été mise en cause comme facteur de risque de TVES dès 1965. L’utilisation de cette molécule comme antalgique est interdite depuis les années 1970 [2].

Une incidence particulièrement élevée de TVES (20 à 26,6 % de l’ensemble des carcinomes urothéliaux) est égale- ment retrouvée sur la côte sud-ouest de l’île de Taiwan [11], associée à une vascularite périphérique appelée « maladie du pied noir » ou blackfoot disease, en rapport avec la concentration d’arsenic dans l’eau [12].

Prédisposition génétique

Le syndrome de Lynch est un syndrome de prédisposition à plusieurs cancers, transmis sur un mode autosomique dominant. Il résulte de la mutation constitutionnelle d’un des gènes du système de réparation des mésappariements de l’ADN (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Les TVES sont la troisième localisation la plus fréquente (environ 5 %) du spectre des tumeurs associées au syndrome de Lynch, après les localisations colorectales et endométriales [13]. Le risque relatif de développer une TVES en cas de syndrome de Lynch varie de 14 à 22. La mutation du MSH2 est plus souvent associée au risque de TVES [14]. Les critères d’Amsterdam permettent aux praticiens de suspecter les TVES associées à un syndrome de Lynch (10 à 20 % des TVES), mais le diagnostic positif nécessite une confirmation moléculaire (Figure 1) [15].

Anatomopathologie

La classification histologique et le grade tumoral OMS 2016 des TVES sont identiques à ceux des TV traitées dans un autre chapitre des recommandations [16]. Ces tumeurs sont des carcinomes urothéliaux dans plus de 95 % des cas [17]. Les TVES sont des lésions non invasives (prolifération exophy- tique, papillaire de l’urothélium avec trois entités distinctes définies par la classification OMS 2016, afin de refléter le potentiel évolutif variable) ou des lésions invasives (lésion

Suspicion de TVES héréditaire Âge < 60 ans

Antécédent personnel

Antécédent familial 1^erdegré < 50 ans d’un cancer du spectre IINPCC 2 antécédents familiaux

Conÿrmation du diagnostic par analyses génétiques

− cancer colorectal

− cancer endomètre

− cancer estomac

− cancer du grêle

− cancer biliaire

− TVES controlatérale

− glioblastome Cancers du spectre du syndrome de Lynch :

Figure 1. Critères cliniques de suspicion d’une TVES héréditaire.

(13)

franchissant la membrane basale et atteignant la lamina pro- pria au minimum). La présence de contingents « variants » est retrouvée dans environ 25 % des cas, et constitue un facteur de mauvais pronostic [18,19]. La classification de l’infiltration tumorale TNM UIIC 2017 est exposée dans la Figure 2.

diagnostic et évaluation des tVES Bilan d’imagerie : uro-tdM, uro-IRM

L’uroscanner (uro-TDM) constitue la modalité d’imagerie de référence pour le bilan diagnostique des TVES chez les

patients avec une clairance de créatinine > 30 ml/min [20-22].

Il étudie l’ensemble de l’appareil urinaire par plusieurs acquisitions réalisées avant et après injection de produit de contraste et comporte obligatoirement une étude à la phase excrétoire de l’élimination du produit de contraste.

L’utilisation d’un protocole avec injection de furosémide (Lasilix^®) et double injection de produit de contraste (split bolus) est recommandée pour améliorer les performances de l’examen et diminuer l’irradiation des patients [23].

L’efficacité de l’uro-TDM pour le diagnostic des TVES est élevée (> 90 %) avec une sensibilité poolée = 92 % et une spécificité poolée = 95 % [24-27]. Les performances diagnostiques de l’uro-TDM diminuent en cas de lésions planes ou inférieures à 5 mm.

T Tumeur primitive

Tx Tumeur primitive ne peut pas être évaluée T0 Pas de signe de tumeur primitive Ta Carcinome papillaire non inÿltrant Tis Carcinone in situ

T1 Tumeur envahissant le tissu conjonctif sous-épithélial T2 Tumeur envahissant la musculeuse

T3 Bassinet et calices : tumeur s’étendant au-delà de la musculeuse envahissant la graisse péripelvienne ou le parenchyme rénal

Uretère : tumeur s’étendant au-delà de la musculeuse et envahissant la graisse périurétérale T4 Tumeur envahissant les organes adjacents ou étendu à travers le rein à la graisse périrénale

N Ganglions lymphatiques régionaux

Nx Les ganglions ne peuvent pas être évalués

N0 Pas d’atteinte des ganglions lymphatiques régionaux

N1 Atteinte d’un seul ganglion lymphatique ° 2cm (mesur er dans sa plus grande dimension) N2 Métastase dans un seul ganglion lymphatique > 2 cm et < 5 cm ou Métastases de ganglions

lymphatiques multiples < 5 cm

N3 Métastase dans un ganglion lymphatique > 5 cm

M Métastases à distance

M0 Absence de métastase à distance M1 Métastase(s) à distance

Figure 2. Classification TNM UIIC 2017 des TVES.

(14)

L’imagerie par résonance magnétique urinaire (uro-IRM) permet également d’étudier l’ensemble de l’appareil excrétoire urinaire et constitue une alternative intéressante à l’uro-TDM, notamment si celle-ci est contre-indiquée [20,28-31].

Bilan endoscopique et histologique Cytologie – Marqueurs biologiques

La cytologie urinaire permet d’analyser des cellules prove- nant de la desquamation naturelle du revêtement urothélial des voies urinaires. La cytologie est recommandée dans le diagnostic des TVES bien qu’elle soit moins sensible et spécifique que dans les cas de TV, y compris pour des lésions de haut grade. Elle doit idéalement être réalisée in situ (sélective, au cours d’un examen endoscopique) et avant toute injection de produit de contraste [17,32,33]. Une cytologie urinaire positive prédit une tumeur de haut grade avec une sensibilité de 56 % et une tumeur infiltrante avec une sensibilité de 62 % [34].

Depuis décembre 2015, une nouvelle classification mondiale pour la cytologie urinaire a été publiée [35].

Comme pour les TV, le tableau 1 résume la conduite à tenir en fonction des résultats de cette classification.

Aucune recherche de marqueur biologique n’est aujourd’hui recommandée de manière systématique dans les TVES.

tableau 1. Conduite à tenir en fonction du résultat de la cytologie urinaire.

Résultats de la cytologie Conduite à tenir Matériel non satisfaisant

pour évaluation (préciser la cause)

Faire pratiquer une nouvelle cytologie urinaire dans des meilleures conditions

Cytologie négative (négative pour

le carcinome urothélial de haut grade)

Absence de modification de la prise en charge

Présence de cellules urothéliales atypiques

Éliminer une cause (p. ex. infection à polyomavirus,

inflammation) et pratiquer une cytologie urinaire dans 1 mois

Présence de cellules urothéliales suspectes de carcinome urothélial de haut grade

Poursuite des investigations habituelles à la recherche d’une tumeur urothéliale

Carcinome urothélial de haut grade Néoplasie urothéliale de bas grade

Cystoscopie et urétéropyélographie rétrograde

La réalisation d’une cystoscopie est recommandée dans le bilan systématique d’une TVES en raison d’un risque de lésion vésicale synchrone dans 8 à 13 % des cas [32,33]. Un examen cystoscopique normal associé à des cytologies suspectes pour un carcinome de haut grade est évocateur d’une TVES de haut grade.

L’urétéropyélographie rétrograde (UPR) peut être réalisée dans un contexte d’urgence ou lorsqu’une imagerie optimale du haut appareil urinaire n’a pas pu être effectuée. Dans des conditions optimales, l’UPR a une sensibilité de 97 % et une spécificité de 93 % pour la détection des TVES [24,33].

Urétérorénoscopie souple (URSS)

L’URSS a amélioré l’évaluation préopératoire des TVES en permettant l’exploration macroscopique de plus 95 % de l’ensemble du haut appareil (y compris des calices infé- rieurs) [32,33]. Elle renseigne sur l’aspect macroscopique, le nombre de lésions (7 à 23 % de lésions multifocales) et permet la réalisation de biopsies et de cytologies in situ [2].

Les biopsies établissent le diagnostic de carcinome uro- thélial avec une sensibilité de 89 à 95 % [32]. La fiabilité de la biopsie dans la prédiction du stade tumoral est faible avec un taux de sous-évaluation important (45 % des lésions Ta sont en réalité des tumeurs infiltrantes) [32,33]. En revanche, le grade biopsique est concordant avec le grade tumoral défini- tif dans 69 à 91 % des cas. Il existe également une association entre le grade biopsique et le stade tumoral définitif. Les biopsies révélant des lésions de bas grade correspondent à une tumeur non infiltrante (≤ pT1) dans 68 à 100 % ; les biopsies trouvant du haut grade correspondent à une tumeur infiltrante (≥ pT2) dans 62 à 100 % des cas [32,36].

L’URSS doit être systématiquement réalisée :

• en cas de doute diagnostique :

◦ cytologies urinaires positives sans lésion objectivée en cystoscopie et imagerie en coupe,

◦ lésion bénigne suspectée en imagerie (urétérite kystique, polype fibroépithélial…) ;

• lorsqu’un traitement conservateur est envisagé.

En revanche, l’intérêt de l’URSS diagnostique n’a pas été démontré en cas de lésion infiltrante ou localement avancée pour laquelle le traitement de référence reste la néphrourétérectomie. De plus, les données récentes de la littérature dont deux méta-analyses [37-40] ont montré une augmentation du risque de récidive vésicale après NUt lorsque les patients avaient une URSS diagnostique.

L’utilisation d’une gaine d’accès lors du geste d’URSS pour bilan d’une TVES reste controversée, compte tenu du risque d’essaimage et du risque de ne pas visualiser des lésions masquées par la gaine. Il est recommandé d’utiliser de faibles pressions lors de l’exploration de la voie excrétrice urinaire supérieure (VES).

La sensibilité de détection peut être améliorée par différentes techniques optiques. Le 5-ALA utilisé par voie orale dans une étude prospective de 31 TVES permettait d’améliorer la détection des lésions de carcinome in situ (CIS) [41]. D’autres outils de détection (Narrow Band Imaging [NBI], Storz Professional Image Enhancement System [SPIES]) sont en cours de développement [42].

(15)

Examens supplémentaires

En cas de lésion infiltrante, un scanner thoracique complète le bilan d’extension à distance. Les localisations métasta- tiques classiques sont pulmonaires (52 %), hépatiques (33 %) et osseuses (26 %) [32]. En cas de signes cliniques évocateurs de lésions métastatiques, une scintigraphie osseuse ou un scanner cérébral peuvent être réalisés [43]. La réalisation d’un TEP-scanner (au FDG ou à la choline marquée) n’est pas recommandée dans le cadre du bilan d’extension des TVES (tableau de recommandation 1) [33,44].

tableau de recommandations 1 tVES : diagnostic préopératoire

Faire une cytologie urinaire (idéalement in situ) Forte Faire une cystoscopie pour éliminer

toute localisation vésicale concomitante Forte Demander une uro-TDM pour le bilan

locorégional des TVES Forte

Faire une URSS avec biopsies en cas de cytologie positive sans lésion visible en cystoscopie et uro-TDM, de doute diagnostique ou de possibilité de traitement conservateur

Forte

Faire une UPR en l’absence d’imagerie

de coupe des VES de qualité suffisante Faible

Stratification du risque évolutif et facteurs pronostiques

Facteurs pronostiques préopératoires

Plusieurs facteurs préopératoires sont associés au risque évolutif de la tumeur (Figure 3). Il s’agit de facteurs liés au patient (âge, tabagisme, antécédents de lésions vésicales, altération de l’état général, sarcopénie, critères biologiques) ou aux caractéristiques de la tumeur (taille tumorale, multifocalité, localisation urétérale, architecture sessile, hydronéphrose) [45-50].

Un délai de prise en charge chirurgicale > 3 mois est associé à un moins bon pronostic [51].

Des nomogrammes préopératoires construits à partir de ces variables permettent de prédire le risque de maladie localement avancée avec une précision allant de 77 à 82 % [48,52,53].

Stratification du risque évolutif

La stratification préopératoire du risque évolutif des TVES est essentielle afin d’envisager un traitement conservateur pour les tumeurs de bas risque et un traitement radical pour les tumeurs de haut risque [54,55] (tableau 2) :

• tVES à bas risque : faible grade sur biopsie, et faible grade cytologique, et aspect non infiltrant en imagerie, et maladie unifocale et taille < 2 cm avec possibilité d’un traitement conservateur complet ;

Facteurs pronostiques des TVES liés à la survie spéciÿque

Liés à l’état général du patient

Âge Tabagisme

Antécédents de lésions vésicale Comorbidités score ASA > 2 Statu ECOG

IMC

Données biologiques • ratio PNN/L >

• élévation CRP • hypoalbuminémie

Hydronéphrose Taille tumorale Multifocalité Localisation urétérale Architecture sessile

Délai de prise en charge > 3 mois

Stade tumoral Grade tumoral

Emboles lymphovasculaires Envahissement ganglionnaire Marge chirurgicale positive Variant histologique Liés aux caractéristiques de la tumeur

préopératoire postopératoire

Figure 3. Facteurs pronostiques des TVES.

(16)

tableau 2. Stratification des TVES.

tVES faible risque tous les critères sont présents Critères cliniques Bas grade sur biopsie en URSS

Bas grade cytologique

Lésion non infiltrante en imagerie Lésion unifocale < 2 cm

Caractère potentiellement complet du traitement conservateur

Suivi endoscopique et en imagerie possible et accepté par le patient tVES haut risque Au moins un critère présent Critères cliniques Hydronéphrose

Haut grade sur biopsie en URSS Haut grade cytologique Résection potentiellement incomplète en cas de traitement conservateur

Lésion infiltrante en imagerie Lésions multifocales

Échec du traitement conservateur Critères en rapport

avec le patient

Tabagisme

Antécédent de lésion vésicale et/ou de cystectomie

• tVES à haut risque : haut grade sur biopsie, ou haut grade cytologique, ou aspect infiltrant en imagerie, ou présence d’une hydronéphrose, ou maladie multifocale, ou résection potentiellement incomplète du traitement conservateur. Le tabagisme actif, de même que les anté- cédents de lésions vésicales exposent à des récidives et à une survie spécifique altérée.

Facteurs pronostiques postopératoires

Survie spécifique

Les facteurs pronostiques après traitement radical sont essentiellement anatomopathologiques [54,56,57].

• Le stade et le grade de la tumeur sont les facteurs principaux. Le pronostic des TVES est sombre lorsqu’elles infiltrent la paroi musculaire avec une survie spécifique à 5 ans < 50 % pour les pT2/pT3 et < 10 % pour les pT4. Au contraire, la survie spécifique des tumeurs < pT2 est très bonne, proche de 90 % [52,58].

• Les emboles lymphovasculaires tumoraux sont un préalable à l’envahissement ganglionnaire.

• L’envahissement ganglionnaire est un facteur péjoratif de survie (en cas de statut pN+ ; survie spécifique à 5 ans

= 35 à 40 %).

• La présence d’une marge chirurgicale positive est un élément défavorable après NUT. Le pathologiste doit

rapporter ce facteur au niveau de la section urétérale, de la collerette vésicale et du tissu au pourtour de la tumeur.

• La présence d’un variant sarcomatoïde ou micropapil- laire est un facteur de mauvais pronostic [19].

• Autres facteurs pronostiques anatomopathologiques péjoratifs : présence de CIS concomitant, présence d’une nécrose tumorale, multifocalité et localisation urétérale.

• Marqueurs moléculaires : les patients avec une forte instabilité intratumorale des microsatellites (statut MSI High) ont une meilleure survie spécifique.

Aucun autre marqueur n’est aujourd’hui utilisé en pratique clinique quotidienne.

Plusieurs nomogrammes permettant de prédire la survie spécifique à partir de ces données postopératoires ont été proposés [54,59]. Le nomogramme du groupe collaboratif français a bénéficié d’une validation externe [60,61].

Récidive vésicale

Les facteurs de récidive vésicale après traitement radical ont été confirmés dans une méta-analyse [4].

Trois catégories de facteurs de risque ont été identifiées :

• facteurs dépendant du patient (sexe masculin, antécé- dent de lésion vésicale, insuffisance rénale chronique préopératoire) ;

• facteurs dépendant de la tumeur (cytologie urinaire positive préopératoire, localisation urétérale, stade

≥ pT2, nécrose) ;

• facteurs dépendant du traitement (approche laparoscopique, abord extravésical de la collerette vésicale, marge chirurgicale positive et réalisation d’une URSS diagnostique avant la NUT) [37-40].

Un nomogramme intégrant ces facteurs de risque a été développé pour prédire le risque de récidive intravé- sicale, mais n’a pas bénéficié d’une validation externe à ce jour [62].

traitement (Figures 4, 5) tVES localisée à faible risque

Le traitement conservateur des TVES permet d’éviter la morbidité d’un traitement radical, notamment la dégrada- tion de la fonction rénale, sans compromettre les résultats carcinologiques [63]. Par conséquent, il doit être systéma- tiquement envisagé en cas de tumeur à faible risque, même en l’absence d’anomalie du rein controlatéral.

Approche endoscopique

L’urétéroscopie souple permet d’explorer l’ensemble de la VES et doit être préférée à l’urétéroscopie rigide. Un géné- rateur laser et du matériel pour biopsie sont nécessaires au traitement [33]. Les patients doivent être prévenus du risque de récidive et accepter une surveillance rapprochée [64].

Certains auteurs recommandent la réalisation systématique d’un « second look » dans les 60 jours [65]. Le seul critère associé au risque de progression est la présence de haut grade tumoral, indépendamment de la taille tumorale et du

(17)

Lésion(s) à haut risque NUT

NUT Ou

Urétérectomie segmentaire Urétérectomie segmentaire

Ou

Traitement endoscopique Lésion(s) à haut risque

TVES des cavités pyélocalicielles

TVES de l’uretère lombaire ou iliaque

TVES de l’uretère pelvien

Lésion à bas risque T raitement endoscopique

Lésion à bas risque

Figure 4. Algorithme de prise en charge des TVES localisées en fonction de la localisation.

TVES

Diagnostic :

− cytologie urinaire

− cystoscopie pour éliminer une TV synchrone

− uro-TDM

− ± urétérorénoscopie souple + biopsies

T raitement conservateur :

− urétérorénoscopie souple + laser

− urétérectomie terminale avec réimplantation

NUT Tumeur de bas grade (cytologie et biopsie)

et aspect non infiltrant en imagerie et unifocale < 2 cm

et accessible à un traitement conservateur et compliance du patient pour la surveillance

Ouverte Surveillance rapprochée

Récidive Chimiothérapie adjuvante

si ° pT2 ou pN+

IPOP

Laparoscopique ± robot-assistée Tumeur de haut grade

Ou aspect infiltrant en imagerie Ou multifocale ou > 2 cm

Ou non accessible à un traitement conservateur Ou refus d’un traitement conservateur

Figure 5. Algorithme de prise en charge des TVES localisées en fonction de la stratification du risque.

(18)

caractère uni- ou multifocal, sous réserve que la vaporisation de la lésion soit complète [66]. L’approche percutanée est très peu utilisée. Elle est envisageable en cas de lésion du calice inférieur, inaccessible au traitement par URSS [33,64].

Urétérectomie segmentaire

L’urétérectomie segmentaire permet l’exérèse en monobloc de la tumeur avec une détermination précise du stade et du grade histologique. Un curage ganglionnaire peut être réalisé dans le même temps. L’urétérectomie terminale avec réimplantation urétéro-vésicale pour lésion du bas uretère présente un meilleur taux de succès que la résection segmentaire de l’uretère iliaque ou lombaire [67]. La chirurgie partielle des cavités pyélocalicielles est difficile et très peu réalisée en pratique.

Instillations d’agents topiques adjuvants

Les instillations du bacille de Calmette et Guérin (BCG) ou mitomycine C dans la VES sont faisables, pour le traitement du CIS, ou en adjuvant après traitement conservateur de lésions papillaires à faible risque. L’administration antérograde par une néphrostomie semble préférable à la voie rétrograde par une sonde urétérale qui peut être dangereuse en raison du risque d’obstruction. Le reflux vésico-urétéral obtenu par une sonde JJ a également été décrit mais n’est pas reproductible chez tous les patients [68]. L’efficacité de ces instillations reste à démontrer [69]. Un nouveau traitement topique par hydrogel contenant de la mitomycine a montré son efficacité pour la chimio-ablation des TVES de bas grade (tableau de recommandation 2) (annexe 1) [70].

tableau de recommandation 2

Recommandations pour le traitement conservateur des tVES

Voie endoscopique

Faire un traitement conservateur pour toute TVES de faible risque à la condition que le patient soit informé et accepte la surveillance stricte

Forte

Faire une photovaporisation laser au cours

du traitement conservateur endoscopique Forte Préférer l’URSS à l’urétéroscopie rigide

(exhaustivité de l’exploration) Forte Proposer une approche percutanée en cas

de TVES à faible risque inaccessible à l’urétéroscopie

Faible

Urétérectomie segmentaire Faire une urétérectomie distale

avec réimplantation vésicale en cas de tumeur de l’uretère pelvien non accessible à l’endoscopie

Forte

Faire une résection segmentaire avec urétéro- urétérostomie en cas de tumeur de l’uretère iliaque ou lombaire non accessible à l’endoscopie

Faible

tVES localisée à haut risque

traitement radical par néphrourétérectomie totale

Voie d’abord

La NUt par voie ouverte avec excision d’une collerette vési- cale périméatique est le traitement chirurgical de référence des TVES, quelle que soit la localisation [33,71]. La ligature première de l’uretère sous le niveau de la tumeur permet de diminuer le risque de récidive vésicale [72].

Les résultats oncologiques de la voie mini-invasive par laparoscopie semblent équivalents avec une morbidité moindre [71,73,74]. Certains principes oncologiques doivent être respectés lors de la laparoscopie :

• pas d’ouverture de la voie excrétrice ;

• pas de morcellation de la tumeur ;

• utilisation d’un sac endoscopique pour l’extraction de la pièce opératoire en monobloc ;

• exérèse du rein, de l’uretère et de la collerette vésicale en bloc.

Cependant, en cas de tumeur localement avancée (cT3/

T4 et/ou cN+), la voie laparoscopique est contre-indiquée car les résultats carcinologiques sont moins bons que la voie ouverte [73,74].

La voie laparoscopique robot-assistée semble donner des résultats comparables aux autres voies d’abord [75,76].

Exérèse de l’uretère intramural et de la collerette vésicale

L’exérèse de la portion intramurale de l’uretère emportant le méat urétéral est recommandée en raison du risque important de récidive locale en cas de persistance d’un moignon urétéral [4]. Plusieurs techniques chirurgicales ont été décrites : résection endoscopique, dissection extravésicale, dissection transvésicale [77]. La technique extravésicale, notamment en laparoscopie, semble associée à un taux plus élevé de récidive vésicale [4,62].

Curage ganglionnaire

Les aires de drainage lymphatique de la VES ne sont pas clai- rement définies. Cependant, le curage ganglionnaire associé à la NUT permet une meilleure stadification, guide la prise en charge thérapeutique (chimiothérapie adjuvante) et pourrait améliorer la survie en diminuant le risque de récidive pour les tumeurs ≥ pT2 [71,78-80]. L’étendue du curage ganglionnaire aurait une valeur pronostique plus importante que le nombre total de ganglions prélevés [79]. En fonction de la localisation tumorale, le curage peut inclure un curage iliaque primitif, externe, interne et ilio-obturateur en cas de TVES de l’uretère pelvien ; un curage rétropéritonéal en cas de TVES de l’uretère iliaque/lombaire ou pyélocalicielle (limites internes à droite la veine cave inférieure et à gauche l’aorte) (Figure 6).

Urétérectomie terminale avec réimplantation

En cas de lésion isolée du bas uretère, l’urétérectomie terminale avec réimplantation urétéro-vésicale permet de

(19)

conserver le rein avec un bon contrôle carcinologique et la possibilité de réaliser un curage ganglionnaire [63,81,82].

Cependant, compte tenu du faible niveau de preuve, cette stratégie ne peut être proposée qu’à des cas sélectionnés de TVES à haut risque.

Cas particulier des traitements conservateurs impératifs

En cas de rein unique fonctionnel ou anatomique, de tumeurs bilatérales ou de comorbidités empêchant un traitement radical, un traitement conservateur de nécessité peut être envisagé pour une TVES à haut risque. Le traitement endoscopique est associé à un taux de progression plus important pour les tumeurs de haut grade [63].

traitements périopératoires

Instillations intravésicales adjuvantes

Le taux de récidive vésicale après NUT est compris entre 20 et 40 % [4]. Deux essais prospectifs randomisés ont démontré le bénéfice d’une instillation postopératoire précoce (IPOP) de chimiothérapie intravésicale (mitomycine C ou pirarubicine) pour la diminution du risque de récidive vésicale (diminution absolue du risque de 11 %) [83,84].

Après un traitement conservateur, l’IPOP pourrait égale- ment être bénéfique [85].

Traitements néo-adjuvants/adjuvants

La chimiothérapie néo-adjuvante à base de sels de platine présente l’avantage théorique de pouvoir être

administrée à un plus grand nombre de patients, en raison du risque de dégradation de la fonction rénale après NUT [86]. Plusieurs études rétrospectives ont montré un bénéfice de la chimiothérapie néo-adjuvante en termes de réponse pathologique après NUT, de survie sans récidive et de survie spécifique (tableau de recommandations 3) [87,88].

La chimiothérapie adjuvante permet de sélection- ner les patients sur la base des résultats anatomopathologiques. L’essai randomisé POUT a montré qu’une chimiothérapie à base de sels de platine débutée dans les 90 jours suivant la NUT avec curage améliorait signi- ficativement la survie sans récidive en cas de tumeur

≥ pT2 ou pN+ [89].

La radiothérapie adjuvante pourrait améliorer le contrôle local de la maladie, mais ses effets sur la survie sont controversés et elle est actuellement non recommandée [90].

Maladie métastatique

En cas de maladie métastatique, la chimiothérapie à base de sels de platine est le traitement de référence, avec des résultats comparables aux TV [91]. L’immunothérapie a montré des résultats prometteurs en première ligne chez les patients inéligibles au cisplatine et plusieurs essais sont en cours en deuxième ligne [92,93].

Le traitement local par chirurgie ou radiothérapie n’est pas indiqué en dehors du contexte palliatif symptomatique. Il peut être discuté en cas de réponse à une chimiothérapie d’induction et plusieurs études rétrospectives ont montré un bénéfice chez des patients sélectionnés [94,95].

Zone de drainage lymphatique en cas de TVES de localisation

Pyélocalicielle Dans les 2/3 supérieurs

de l’uretère Dans le 1/3 inférieur de l’uretère

TUMEUR DES CAVITÉS PYÉLOCALICIELLES

DROITES

GANGLIONS DU HILE RÉNAL DROIT, PARACAVES

ET RÉTROCAVES

GANGLIONS DU HILE RÉNAL DROIT, PARACAVES,

RÉTROCAVES ET INTERAORTICO-CAVES

INTERNES ET OBTURATEURS

INTERNES ET OBTURATEURS GANGLIONS DU HILE

RÉNAL GAUCHE ET PARA-AORTIQUES