French ccAFU guidelines — Update 2018—2020: Testicular germ cell tumors

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Recommandations franc ¸aises du Comité de Cancérologie de l’AFU — Actualisation

2018—2020 : tumeurs germinales du testicule

French ccAFU guidelines — Update 2018—2020: Testicular germ cell tumors

T. Murez

, A. Fléchon

, P.-H. Savoie

, L. Rocher

, P. Camparo

, N. Morel-Journel

, L. Ferretti

, P. Sèbe

, A. Méjean

aComitédecancérologiedel’Associationfranc¸aised’urologie,groupeorganesgénitaux externes,maisondel’urologie,11,rueViète,75017Paris,France

bServiced’urologie,CHRUdeMontpellier,371,avenueduDoyen-Gaston-Giraud,34295 Montpelliercedex5,France

cServiced’oncologiemédicale,centreLéon-Bérard,28,rueLaennec,69008Lyon,France

dServiced’urologie,hôpitald’instructiondesarméesSainte-Anne,BP600,83800Toulon cedex09,France

eServicederadiologie,CHUParisSud,siteKremlin-Bicêtre,AP—HP,94270Le Kremlin-Bicêtre,France

fCentredepathologie,51,ruedeJeanne-D’Arc,80000Amiens,France

gServiced’urologie,centrehospitalierLyonSud(PierreBénite),HCLgroupementhospitalier duSud,69495PierreBénitecedex,France

hServiced’urologie,MSPdeBordeaux-Bagatelle,203,routedeToulouse,BP50048,33401 Talencecedex,France

iServiced’urologie,groupehospitalierDiaconessesCroixSaint-Simon,125,rued’Avron, 75020Paris,France

jServiced’urologie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,universitéParisDescartes,AP—HP, 75015Paris,France

Rec¸ule7aoˆut2018 ;acceptéle8aoˆut2018 DisponiblesurInternetle23août2019

DOIsdesarticlesoriginaux:

https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.08.002, https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.02.011.

∗Auteur correspondant.Service d’urologieet transplantation rénale, CHULapeyronie, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpelliercedex5,France.

Adressee-mail:t-murez@chu-montpellier.fr(T.Murez).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.01.009 1166-7087/©2019Publi´eparElsevierMassonSAS.

MOTSCLÉS Cancerdutesticule; Orchidectomie; Radiothérapie; Chimiothérapie; BEP;

Curageganglionnaire rétropéritonéal

Résumé

Objectif.—Miseàjourdesrecommandationsdepriseenchargedestumeurs germinalesdu testicule.

Matérieletméthodes.—Revue exhaustive de la littérature effectuée sur Pubmed depuis 2016concernantlediagnostic,letraitementetlesuividestumeursgerminalesdutesticule (TGT),etlatolérancedestraitements.Leniveaudepreuvedesréférencesaétéévalué.

Résultats.—Lebilaninitiald’unpatientatteintd’unetumeurgerminaledutesticulerepose surunbilanclinique,biologiqueparledosagedemarqueurssériques(AFP,hCGtotale,LDH) et radiologique (échographie scrotale et tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne).

L’orchidectomietotaleparvoieinguinaleestlapremièreétapethérapeutique:ellepermetle diagnostichistologique,définitlestadelocaletlesfacteursderisqueévolutifspourlesstadesI.

Pourlespatientsatteintsd’unséminomepurdestadeI,lefaiblerisqueévolutifcomprisentre 15et20%faitprivilégierlasurveillancechezdespatientscompliants;lachimiothérapieadju- vanteparcarboplatineAUC7estuneoption;lesindicationsderadiothérapielomboaortiques sontlimitées.Pourlespatientsatteintsd’uneTGNSdestadeI,différentesoptionssontenvi- sageablesentreunesurveillanceouunestratégieadaptéeaurisque(surveillanceou1cycle deBEP enfonctionde laprésence ounond’embolesvasculaires auseinde latumeur).Le curageganglionnairerétropéritonéaldestadificationauneplacetrèslimitée.Letraitement desTGTmétastatiquesestunechimiothérapieparBEPenl’absencedecontre-indicationàla bléomycinedontlenombredecyclesestdéfiniselonlesgroupespronostiquesdel’IGCCCG.La radiothérapielomboaortiqueestencoreunstandarddanslesstadesIIAdestumeursgerminales séminomateuses.Àl’issuedelachimiothérapie,l’évaluationdelatailledesmassesrésiduelles doitêtreréaliséepar unscannerTAP pourlesTGNS :uncurage ganglionnairerétropérito- néalestrecommandépourtoutemasse résiduellesupérieureà1cmdepetitaxe,ainsique l’exérèsedetouslesautressitesmétastatiques.PourlesTGS,uneréévaluationparTEP-18FDG estnécessairepourlesmassesrésiduelles>3cmpourpréciserounonl’indicationchirurgicale.

Lachirurgieresteraredanscessituations.

Conclusion.—LerespectdesrecommandationsdepriseenchargedesTGTpermetd’obtenir untauxdesurvie spécifiqueexcellentde 99%pourlesstades Iet de85 %pourlesstades métastatiques.

©2019Publi´eparElsevierMassonSAS.

KEYWORDS

Testicularneoplasms;

Orchiectomy;

Radiotherapy;

PEBchemotherapy;

Retroperitoneal lymphadenectomy

Summary

Objective.—ToupdateFrenchguidelinesconcerningtesticulargermcellcancer.

Methods.—ComprehensiveMedlinesearchbetween2016and2018upondiagnosis,treatment andfollow-upoftesticulargermcellcancerandtreatmentstoxicities.Levelofevidencewas evaluated.

Results.—TesticularGermcelltumordiagnosisisbasedonphysicalexamination,biologytests (serumtumormarkersAFP,hCGt,LDH)andradiologicalassessment(scrotalultrasoundandchest, abdomenandpelviscomputerizedtomography).Totalinguinalorchiectomyisthefirst-linetreat- mentallowingcharacterizationofthehistologicaltype,localstagingandidentificationofrisk factorsformicrometastases.Incaseofseveraltherapeuticoptions,onemustinformhispatient balancingrisksandbenefits.SurveillanceisusuallychoseninstageIseminomacompliantpatients astheevolutionrateislowbetween15to20%.CarboplatinAUC7isanalternativeoption.Radio- therapyindicationshouldbeavoided.InstageInon-seminomatouspatients,eithersurveillance orrisk-adaptedstrategycanbeapplied.Stagingretroperitoneallymphadenectomyhasrestric- tedindications.MetastaticgermcelltumorsareusuallytreatedbyPEBchemotherapyaccording toIGCCCGprognosticclassification.Lombo-aorticradiotherapyisstillastandardtreatmentfor stageIIA.Residualmassesshouldbeevaluatedbybiologicalandradiologicalassessment3to4 weeksaftertheendofchemotherapy.Retroperitoneallymphadenectomyisadvocatedforevery non-seminomatousresidualmassmorethanonecm.18FDGuptakeshouldbeevaluatedforeach seminomaresidualmassmorethan3cm.

Conclusions.—Arigoroususeofclassificationsismandatorytodefinestagingsinceinitialdiag- nosis.Applyingtreatmentsbasedontheseclassificationsleadstoexcellentsurvivalrates(99%

inCSI,85%inCSII+).

©2019PublishedbyElsevierMassonSAS.

Abréviations

TGT tumeurgerminaletesticulaire TGS tumeurgerminaleséminomateuse TGNS tumeurgerminalenonséminomateuse TGm tumeurgerminalemétastatique NGIS néoplasiegerminaleinsitu TDM tomodensitométrie

IRM imagerieparrésonancemagnétique AFP alphafoetoprotéine

LDH lactico-deshydrogénase

hCGt gonadotrophinechorioniquehumainetotale TEP-18FDG tomographieàémissiondepositonsau18-fluoro

desoxyglucose

IGCCCG international germ cell collaborative consensus group

Préambule

Lesgradesdesniveauxdepreuvedesrecommandationssont désormaissymbolisésparuncodecouleurcommeexpliqué ci-dessous:

Introduction Épidémiologie

Lestumeursmalignesdutesticulesontdans98%descasdes tumeurs germinales (TG),réparties enTGséminomateuse pure(TGS)etTGnonséminomateuse(TGNS)dans55et45% descas[1].

Lestumeursgerminales (TG)sontrares avec2317 nou- veaux cas en France en 2012 [2]. Une augmentation supplémentaireestiméede28%estattendued’ici2025[3].

Le pic d’incidence se situe entre30 et 34 ans[2], les séminomes se déclarant plus tardivement, vers 39ans en moyenne.

Facteurs de risque

Certains facteurs de risque de TG sont consensuels [4] : syndrome dedysgénésie testiculaire(cryptorchidie, hypo- spadias, hypo- ou infertilité), antécédent personnel ou familial(1^er degré)de TG,atrophietesticulaire(<12mL).

D’autressontdiscutéscommelaconsommationintensede cannabis[5],lespesticides,lessolvantsorganiques,lamor- phométrie.

Lesmicrolithiasestesticulairesnedoiventpasêtreconsi- déréescommeunfacteurderisque,maisleurassociation à des facteurs de risque connus peut conduire à une surveillance échographique semestrielle ou annuelle et aboutirà une confrontation histologique encas de lésion focale[6].

Diagnostic et évaluation pré-thérapeutique

Symptômes et contexte clinique

Les TG sont le plus souvent diagnostiquées devant des symptômeslocaux:palpationd’unemasse scrotale,dure, asymptomatique,parfoisau décoursd’un épisode doulou- reux. Il n’y a pas de latéralité préférentielle. L’atteinte bilatérale synchrone est exceptionnelle. La maladie est localiséedans60—70%descas.

Dans moins de 5 % des cas, le diagnostic sera évoqué devant des symptômes régionaux ou généraux : douleur oumasseabdominale,détresserespiratoire,gynécomastie, gangliondeTroisier[7].

Examens paracliniques

Marqueurs tumoraux sériques

Le dosage de 3 marqueurs sériques est recommandé sys- tématiquement avant et après orchidectomie pour leurs valeurs respectivement diagnostique et pronostique. Des marqueursnégatifsn’éliminentpaslediagnostic.C’estleur valeurpostopératoirequi est à la base des classifications pronostiques.

L’interprétationdeleurcinétique nécessite laconnais- sancedeleurdemi-vie:

• l’alpha-foeto-protéine (AFP) est principalement pro- duite par les tumeurs vitellines et le carcinome embryonnaire. Elle n’est passécrétée parle séminome oulechoriocarcinome.Sademi-vieestde5—7jours.Elle n’estpasspécifiqueetpeutêtreretrouvéeenoncologie digestive (carcinome hépatocellulaire, pancréas, esto- mac)etdanscertaineshépatopathiesnontumorales;

• lagonadotrophine chorionique humainetotale (hCGt) est systématiquement sécrétée par le choriocarcinome mais peut être retrouvée dans certains carcinomes embryonnairesetdans10—20%desséminomes.Sademi- vie est de 24—36heures. Son dosage peut apparaître élevé en cas d’élévation de la sous-unité ␤ de la LH oudeproduction pituitairede␤hCG. Lesclassifications pronostiques reposentsur la valeur dudosage des hCG totales;

• leslactatesdéshydrogénases(LDH)sontnonspécifiques etcorréléesauturn-overcellulaireetauvolumetumoral.

La persistance de marqueurs élevés après orchidec- tomie sans lésion décelable au scanner peut indiquer la présence d’une maladie micro-métastatique et néces- site une évaluation de la cinétique des marqueurs et une réévaluation scannographique avant décision d’une chimiothérapie.

Lorsqu’unechimiothérapieestindiquéepourmétastase, l’évaluationdesmarqueursendébutdetraitementestindis- pensableàuneclassificationpréciseselonl’IGCCCG.

Autres examens biologiques

Suivantlecontexte,desdosageshormonaux(dontlatesto- stéronémie,l’estradiolémie,lesdosagessériquesdeFSHet LH)peuventêtreproposés.

De nouveaux biomarqueurs prometteurs sont en cours d’évaluation, comme les dosages sériques de micro-ARN (notammentmiR-371a-3p[8])lorsqueleplateautechnique s’yprête(PCR).

Imagerie scrotale

L’échographie scrotale est recommandée systématique- ment, permettant de distinguer les lésions intra- et extra-testiculaires,etd’évoquercertaineslésionsbénignes, avecunesensibilité>95%lorsqu’elleestcoupléeàl’examen clinique[9].L’aspectéchographiquepeutêtreévocateurde TGNS,volontiersplushétérogènequelesTGS[10].

L’IRMscrotalepeutêtreutiledanslescasd’échographie équivoque,pouraiderà déterminerla malignitéavecune sensibilité,spécificité,précisionrespectivementde100%, 87,5%,92,8%.Ils’agithabituellementd’une lésionhypo- intenseenT2avecunisosignalT1[11].

Imagerie abdomino-pelvienne et thoracique

Lescannerabdomino-pelvienestsystématiquementrecom- mandé pour l’évaluation du stade ganglionnaire rétro- péritonéal. Sa sensibilité est de 70—80 % pour une cible seuildéfinieà8—10mm.Ilpermetégalementladétection d’éventuellesmétastasesviscérales[9,11].

L’IRM abdominale peut être réalisée pour l’évaluation ganglionnaire en cas de contre-indication au scanner injecté ou de refus du patient de l’irradiation [12], avec un résultat équivalent au scanner dans une équipe entraînée.

Lescannerthoraciqueestl’examenleplussensiblepour ladétectiondes métastases pulmonaires oudesadénopa- thies médiastinales.Sa spécificitéest réduite par le taux defauxpositifs(micronodulespulmonairesnonspécifiques) [11].

Autres modalités d’imagerie

L’imageriecérébrale(TDMouIRM)estrecommandéeencas desymptômes neurologiques etchezles sujetsà risque: choriocarcinome, mauvais pronostic selon l’IGCCCG (10 % delésions cérébrales), métastases pulmonaires étendues, tumeur non séminomateuse primitive du médiastin anté- rieur.Seuls1—2%despatientsprésenterontdesmétastases cérébralesmaisellessontidentifiéeschez40%despatients décédantd’unemaladieévolutive[13].

La TEP-18FDG n’est pas recommandée dans le bilan de stadification initiale des TG. Ses faux-négatifs comprennent le tératome mature et les adénopathies infra-centimétriques[10,11].

Les autres examens d’imagerie (scintigraphie osseuse, échographiehépatique...) serontproposés enfonctiondu contexteclinique.

Diagnostic anatomo-pathologique

Place des biopsies testiculaires

LabiopsiepercutanéedesTGdutesticuleestproscrite.

Encasdedoutediagnostic,uneorchidectomiepartielle parvoieinguinalepourraêtrediscutée,notammentencas de tumeur de petite taille et/ou non palpable. L’analyse extemporanéepeutalorséviterl’orchidectomietotalepour tumeurbénigne[14].

Les biopsies du testicule controlatéral à la TG (réa- lisées par voie inguinale) ne sont pas systématiquement recommandéesdufaitdeleurbalancebénéfice-risque.La morbiditéest del’ordre de3%.Elles peuventêtrediscu- tées pour les patients à risqueà savoir les sujets jeunes porteursde microlithiasesetprésentant au moinsunfac- teur derisque deTG(cf Introduction/Facteursderisque) [15].

Aspects chirurgicaux — orchidectomie

L’orchidectomieélargieparvoieinguinaleestletraitement localde référencedes TGdutesticule. Encas devolume métastatique important et/ou symptomatique, la chimio- thérapieseralepremiertraitement.L’orchidectomiedevra êtreréaliséeensuite,révélantlapersistancedeTGtesticu- laireviabledans51,4%descas,composéedans30,4%des casdetératome[16].

L’abordinguinalestimpératifpourrespecterledrainage lymphatique etpermettre la ligaturepremière du cordon àl’orificeinguinalinterne.Unesuturenonrésorbableper- mettra son identification en cas de curage ganglionnaire rétropéritonéaldontilestlalimiteinférieure.

Uneprothèsetesticulairepourraêtre proposéedans le mêmetempsouàdistance.

Enl’absencededoutediagnosticdeTG,l’orchidectomie partielleparvoieinguinaleneserarecommandéequ’encas detesticuleuniqueoudetumeursbilatérales synchrones.

Ses indications sont restrictives: fonction endocrine nor- male,volumetumoral<30%duvolumegonadique,diamètre delatumeur<2cm.Desbiopsiesdepulpeenterritoiresain seront pratiquées à la recherche de néoplasie germinale insitu(NGIS).

Analyse et compte-rendu histo-pathologique

Le diagnostic définitif repose sur l’analyse de la pièce d’orchidectomie.

Les caractéristiques macroscopiques doivent y figu- rer : côté, taille du testicule, plus grand axe tumoral, aspect del’épididyme, ducordon etde la vaginale,mul- tifocalité. L’échantillonnage doit porter sur : toutes les zones macroscopiquement suspectes (unprélèvement par cm de lésion si elle est homogène), comportant égale- mentduparenchymesain,lehiletesticulaire,l’albuginée, l’épididyme,ainsiquedessectionsproximalesetdistalesdu cordon.

L’analyse microscopique doit définir le type his- tologique selon la classification OMS 2016 [17] et préciser l’infiltration lympho-vasculaire ; l’atteinte de l’albuginée,dela vaginale,duretetestis,del’épididyme et du cordon spermatique ; la présence de NGIS.

L’analyseimmunohistochimiqueestrecommandéeencasde doute.

Stadification

Classification TNM et des marqueurs tumoraux sériques

LaclassificationTNMestétablieàpartirdel’analysehisto- logiqueetdubiland’extension. Elle aétémise àjouren 2017[18](Tableau1).

Laclassificationdesmarqueursreposesurledosagepost- opératoire dans les formes localisées et à J1 du premier cycledanslesformesmétastatiques(Tableau2).

Classification AJCC

LaclassificationAJCC[19]estuneagrégationdelaclassifi- cation2009delaTNMS.Sadéfinitionestindispensableàla priseenchargethérapeutique(Tableau3).

Classifications pronostiques

Dans les stades localisés, les facteurs pronostiques sont utilisés pour définir la stratégie thérapeutique adjuvante adaptéeaurisque.

DanslesTGS,legrandaxetumoral>4cmetl’invasiondu retetestisontétéconsidéréscommefacteursderisquede récidive[20]maisseulelatailletumoraleaétéconfirmée significativelorsd’uneanalyseultérieure.Iln’existaitpasde seuilmaisunrisqueproportionnelàlataille delatumeur, variant de 9% pour 1cm à 26 %pour 9cm[21]. D’autres étudesprospectivesontrécemmentretenulesdeuxcritères historiques, ne permettant pas d’éliminer définitivement l’atteinteduretetestis[22].

Dans lesTGNS, l’invasion lymphovasculaire (ILV) est le seulfacteurprédictifderécidive(jusqu’à50%)enanalyse multivariée. Le pourcentage élevé (>50 %) de carcinome embryonnaireetl’indexdeproliférationpeuventêtreconsi- déréscommefacteursderisqueadditionnels[23].

Stadesmétastatiques

Danslesformesmétastatiques,legroupecollaboratifinter- national sur lestumeurs germinales (IGCCCG) a établien 1997 une classification fondée sur les caractéristiquesdu siteprimitifdelatumeur,letauxdesmarqueursetlessites métastatiques[24].Laclassificationdéfinitivefaitappelau dosagedes marqueurs àJ1 du premiercycle etdéfinit le nombredecyclesdechimiothérapie.

Une nouvelle classification devrait être publiée d’ici quelques mois par le groupe collaboratif international (Tableau4).

Prise en charge thérapeutique Préservation de la fertilité

Seuls 50 % des patients se présentant pour cryoconser- vation dans un contexte de tumeur germinale ont une concentrationdespermatozoïdesnormale[25].Différentes hypothèsesétiologiques sont proposées parmi: syndrome de dysgénésie testiculaire, effets systémiques, endocri- niens, immuns, troubles du développement testiculaire [26].

Le nombre de cycles de chimiothérapie et la réali- sation d’un curage rétropéritonéal seraient des facteurs péjoratifs pour la fertilité post-thérapeutique. Le taux d’éjaculationrétrograderapportéétantrespectivementde 1—9%, 11—29 % et 75 % respectivement aprèscurage de stadification,demassesrésiduellesavecetsans préserva- tionnerveuse [26]. Une étude prospective menée auprès des CECOS rapporte une altération de la numération et de la motilité spermatocytaire associée à un taux plus élevéd’aneuploïdiechez lespatients traités parTG pen- dant1anaprèsradiothérapieet2ansaprèschimiothérapie [27].

LacryoconservationdespermeauCECOSestrecomman- dée,idéalementavantl’orchidectomieetimpérativement avant toute chimiothérapie, radiothérapie, ou chirurgie rétro-péritonéale.Elleaunevaleurmédico-légale.

Concertation pluridisciplinaire

La présentation des dossiers de TG est recommandée de fac¸on systématique aprèsorchidectomie,etdans certains casdouteuxavantchirurgie.

Traitement des TG testiculaires de stade I

Néoplastie germinale in situ

Le traitement de la NGIS isolée chez un patient pos- sédant un testicule controlatéral fonctionnel et sain est l’orchidectomie[28].

Si l’orchidectomie ne peut être considérée (patient monorchide)parlaRCP,laradiothérapiescrotalepar16à 20Gy en fractions de 2Gy permet de l’éradiquer [28].

Tableau1 ClassificationTNM2017.

pT—tumeurprimitive(suffixemencasdetumeursmultiplessynchrones)

pTx Nonévaluable

pT0 Pasdetumeurprimitiveidentifiée pTis Néoplasiegerminaleinsitu

pT1 Tumeurlimitéeautesticule(ycomprisenvahissementduretetestis)sansinvasionlymphovasculaire pT1a^a <3cm

pT1b^a ≥3cm

pT2 Tumeurlimitéeautesticule(ycomprisenvahissementduretetestis)avecinvasionlymphovasculaireau seindutesticuleouducordonOU

Tumeurenvahissantlestissusmousduhileoul’épididymeoupénétrantlefeuilletviscéraldela vaginalesurl’albuginéeavecousansinvasionlymphovasculaire

pT3 Tumeurenvahissantlecordonspermatiqueparcontinuité(unenvahissementdiscontinuserait considéréd’originelymphovasculaireetrelèveraitd’unstadeM1)

pT4 Tumeurenvahissantlescrotumavecousansinvasionlymphovasculaire

Ganglionsrétropéritonéaux—classificationcliniquecN(suffixesnencasd’identificationparsentinelle oufencasd’identificationparcytoponction/biopsie)

cNx Nonévaluables

cN0 Pasdeganglionpathologique

cN1 Ganglionpathologiqueuniqueoumultiples,tous≤2cmdegrandaxe

cN2 Ganglionpathologiqueuniqueoumultiples,unaumoins>2cmmaisaucun≤5cm cN3 Ganglionpathologique>5cmdegrandaxe

Ganglionsrétropéritonéaux—classificationanatomopathologiquepN(suffixesnencasd’identification parsentinelleoufencasd’identificationparcytoponction/biopsie)

pNx Nonévaluables

pN0 Pasdeganglionpathologique

pN1 Ganglionpathologiqueunique≤2cmdegrandaxeOU≤5ganglionstous≤5cm

pN2 Ganglionpathologiqueunique>2cmmais≤5cmOU>5ganglionstous≤5cmOUextension extra-ganglionnaire

pN3 Ganglionpathologique>5cmdegrandaxe Métastasesàdistance

Mx Nonévaluables

M0 Absencedemétastase

M1a Métastasespulmonairesetganglionsendehorsdurétropéritoine M1b Autressitesmétastatiques

aLasubdivisionT1a/bnes’appliquequ’auxTGS.

Tableau2 Stadificationdesmarqueurstumorauxsériques.

Sx Nonévaluables

S0 Dansleslimitesdelanormale

LDH(UI/L) hCGt(UI/L) AFP(ng/mL)

S1 <1,5N ET <5000 ET <1000

S2 1,5—10N OU 5000—50000 OU 1000—10000

S3 >10N OU >50000 OU >10000

Tableau3 ClassificationAJCC2009.

Stade0 pTis N0 M0 S0

StadeI—formesmacroscopiquementlocalisées

StadeIA pT1 N0 M0 S0

StadeIB pT2—pT4 N0 M0 S0

StadeIS TouspT N0 M0 S1—S3

StadeII—atteinteganglionnairerétropéritonéale

StadeIIA TouspT N1 M0 S0—1

StadeIIB TouspT N2 M0 S0—1

StadeIIC TouspT N3 M0 S0—1

StadeIII—atteintemétastatique

StadeIII TouspT Nx M1 Sx

StadeIIIA TouspT Nx M1a S0—1

StadeIIIB TouspT N1—N3 M0 S2

TouspT Nx M1a S2

StadeIIIC TouspT N1—N3 M0 S3

TouspT Nx M1a S3

TouspT Nx M1b Sx

Tableau4 ClassificationpronostiqueIGCCCGdesformesmétastatiques.

Groupedebonpronostic

TGNS Primitiftesticulaireourétropéritonéal ET

Absencedemétastasesviscéralesnonpulmonaires ET

S1

56%descasdeTGNS SSPà5ans89% SGà5ans92%

TGS Toutprimitifgerminal

ET

Absencedemétastasesviscéralesnonpulmonaires ET

AFPnormale,quelquesoitletauxd’hCGtetdeLDH

90%descasdeTGS SSPà5ans82% SGà5ans86%

Groupedepronosticintermédiaire

TGNS Primitiftesticulaireourétropéritonéal ET

Absencedemétastasesviscéralesnonpulmonaire ET

S2

28%descasdeTGNS SSPà5ans75% SGà5ans80%

TGS Toutprimitifgerminal

ET

Atteintemétastatiqueviscéraleautrequepulmonaire ET

AFPnormale,tousniveauxd’hCGtetdeLDH

10%descasdeTGS SSPà5ans67% SGà5ans72%

Groupedemauvaispronostic

TGNS Primitifmédiastinal

OU

Atteintemétastatiqueviscéraleautrequepulmonaire OU

S3

16%descasdeTGNS SSPà5ans41% SGà5ans48%

TGS Nonapplicable

Unedoseminimalede18Gyapuêtrerecommandée[29].

Elle induit une infertilité et parfois un hypogonadisme [28].

En l’absence de traitement de la NGIS (totalisation d’orchidectomie ou radiothérapie scrotale), le risque de nouvelle TG à 5 ans est de l’ordre de 50 % [28]. Une présentation claire du risque encouru à moyen terme permettraaupatientdepeserlabalanceentrelebénéfice d’un traitement complémentaire différé pour désir de paternitéetlerisquedes’exposeràunenouvellelésion.

TGS de stade I (IA/IB)

LesTGS destade I sont caractérisées par une normalisa- tion des marqueurs tumoraux sériques (hCGt, AFP, LDH) aprèsl’orchidectomieetparunscannerTAPnemettantpas en évidence de lésion secondaire. Le scanner est parfois douteux pour des éléments ganglionnaires évoquant un stadeII:larépétitiondel’examenaprès6—8semainesaide alorsauchoixdutraitementadjuvant.

Surveillance

Lesétudesdesurveillancesystématiquedesséminomesde stadeIobjectivent untaux derécidive à5 ansde 17,7% [30].Les récidivessont très majoritairement debon pro- nostic,ensituationsous-diaphragmatique.Jusqu’à70%des récidivessontdefaiblevolumeetpeuventêtretraitéespar radiothérapieseuleplutôtqueparchimiothérapieadaptée augroupepronostiqueIGCCCG[31].

Le taux de récidive des séminomes de faible risque (cf Diagnostic/Stadification/Classifications pronostiques/

Stadeslocalisés)estdel’ordrede6%.Lasurveillancesemble doncdepremièreindication,sousréserved’unecompliance parfaitedupatient[32].Lasurviespécifiqueetglobaledes TGSdestadeIsurveillésdansdescentresexpertsest>99% [33].

Chimiothérapieadjuvanteparcarboplatine La chimiothérapie adjuvante repose sur un cycle unique decarboplatine AUC7(pas d’AMM dans cette indication).

Un cycle de carboplatine AUC7 n’est pas inférieur à une radiothérapieadjuvante(20Gy,lombo-aortique),entermes de taux de récidive (5 % vs 4 %), de délai de réci- dive et de survie spécifique avec un recul médian de 5ans[34].

Silatoxicitéaiguëesttrèsfaible,leseffetssecondaires àlong terme de cettechimiothérapie nesont pas encore connus.

Radiothérapie

Le protocole recommandé est une irradiation lombo- aortiqueexclusive àla dose de20Gy. Ilréduitle tauxde récidiveà4%[35].Laréductionduchampenpara-aortique exclusifpermetunediminutiondelatoxicitéaiguëetdes troubleséjaculatoires,auprixd’unefaibleaugmentationdu risquederécidiveiliaque.

Le tauxd’effets secondaires àlong terme (<2%) etle risque de second cancer doivent limiter les indications à descasparticulier[36].Laradiothérapieadjuvantenedoit pas être proposée en première intention chez les jeunes patients.

Indication

Uneattitudedesurveillancedetouslespatientstraitéspour uneTGSdestadeIseraitlicitedevantunrisqueglobalde rechuteganglionnairede17,7%.

Cependant,cerisquepeutaugmenterjusqu’à26%selon latailledelatumeurinitiale[21].Unestratégieadaptéeau risquepeutalorsêtreadoptée,discutantuncycleadjuvant decarboplatineAUC7danslesTGSdehautrisque.

Quelleque soit la stratégieretenue, le taux de survie spécifiqueetglobaleestprochede100%.

La stratégiethérapeutique sera discutée en RCP et le patientdevrarecevoirl’informationconcernantl’ensemble des options thérapeutiques en présentant leur balance bénéfice-risque. Il s’agit d’une décision partagée avec le patient.

TGNS de stade I (IA/IB)

La surveillance systématique des TGNS de stade I s’accompagne d’un taux de survie spécifiqueà 15 ans de 99,1%[37].

Néanmoinselleexposeàunrisquederécidiveglobalde 19%, variantde14 à44%selon l’absenceoula présence del’ILV[38].Cesrechutesnécessitentunechimiothérapie associéeàuncuragedemassesrésiduelles.L’évolutionsur- vientdans80%descaslapremièreannée,12%laseconde, 6 %la troisième,1 % laquatrième etcinquième. Ils’agit d’uneformedebonpronosticIGCCCGdans94%descas.

Chimiothérapieadjuvante

Lachimiothérapieadjuvantepar2cyclesdeBEP,introduite dans les années 90, avait montré une réduction du taux derécidiveàmoinsde3% (suivimoyen7,9ans)pour des TGNS destadeI dehaut risque[39].La toxicité àmoyen termeestfaibleetlafertilitédespatientspeualtérée.Les toxicitésàtrès longterme nesont pasrapportéesdans la littérature.

UncycleuniquedeBEPaprouvésasupérioritéparrap- portaucuragedestadificationentermesderéductiondes récidivesdansunecohortedeTGNSdestadeIcomprenant

43%dehautrisque(Surviesansprogressionà2ans99,4% vs 91,8 % ; HR 7,9) [40]. Les données du SWENOTECA rapportent un taux de récidive des TGNS de stade I de haut risque après 1 BEP de 3,4 % après un suivi médian de8,1ans [41].Lesdonnéesàlong termemanquent mais leseffetssecondaires dose-dépendantssontlimitéscequi augmentele rapportbénéfice risquedela chimiothérapie adjuvante.

En cas de décision d’une chimiothérapie adjuvante un cycledeBEPsembleêtrelameilleureoption.

Curagerétropéritonéaldestadification

Vingtà30%despatientsporteursd’uneTGNSstadeIpré- sententenfaituneatteinterétropéritonéalepathologique (stadeII)parmilesquels30%environrécidiverontsanschi- miothérapieadjuvante.Dixpourcentdespatientsdestade Ipathologiqueaurontuneévolutionmétastatiqueàdistance [42].

Lescritèresderisquederécidiveaprèscurage,etdonc lesindicationsdechimiothérapie,sontaujourd’huimaldéfi- nis(emboles,carcinomeembryonnairedominant,effraction capsulaireétendue)etpeuapplicablesenpratiqueclinique.

L’infériorité du curage exclusif face à un cycle unique de BEP appelle à la réduction des indications (tératome pur, contingent extra-gonadique associé).Encas deréali- sation de celui-ci, la limitation de la morbidité implique l’expertise du curage rétropéritonéal, des limites du ter- ritoiredecuragemodifié,delapréservationdes branches nerveusessympathiquesdonnantnaissanceauplexushypo- gastriquesupérieur.

Indication

LasurveillancesystématiquedesTGNSdestadeIpeutêtre appliquéesousréservedel’informationcomplètedupatient vis-à-visdurisquederécidive(jusqu’à44%danslesformes dehautrisque)motivant destraitement complémentaires de rattrapage plus morbides que le traitement adjuvant [37].

Àl’inverse,lastratégiepeutêtreadaptéeaurisqueliéà laprésencedel’ILV(Fig.1):

• en cas deTGNS destade Ide faiblerisque, le taux de récidive de 14 % fait de la surveillance une option de choix;

• encasdeTGNSdestadeIdehautrisque,letauxderéci- divede44%faitprivilégierlachimiothérapieadjuvante par1BEP.

Quelle que soit la stratégieretenue, le taux de survie spécifiqueetglobaleestprochede99%[37,41].

La stratégie thérapeutique sera discutée en RCP etle patientdevrarecevoirl’informationconcernantl’ensemble des options thérapeutiques en présentant leur balance bénéfice-risque.

Traitement des TG testiculaires de stade métastatique

StadeIS

LestadeIScorrespondauxpatientssanslésiondécelableau scannerTAP,dontletauxdemarqueursnediminuepasselon lademi-vieouaugmenteaprèsl’orchidectomie.

Cette situation est évocatrice de maladie micro- métastatique,siletesticulecontrolatéralestsainetqu’il n’existe pas de diagnostic différentiel à l’élévation non spécifique du marqueur. La littérature des curages systé- matiquesdestadificationrapporteunstadeIIpathologique dans87%decescas.

Letraitementestceluid’uneTGmdebonpronostic.

TGS métastatiques (TGSm)

TGSmdefaiblevolume(IIA—IIB<3cm)

Lediagnosticd’uneformemétastatiquedefaiblevolumede séminome(notammentstadeIIA,≤2cm)estdifficile,sur- toutdansuncontextedemarqueurstumorauxnormaux.Le traitementnedoitêtreinitiéqu’encasdecertitudediagnos- tique,cequipeutimpliqueruneréévaluationparscannerà 6—8semainesouunebiopsie.

Desétudesdecombinaisonsthérapeutiquessontencours pourlimiterlamorbiditédanscecontexte.

Laradiothérapieestrecommandéepour:

• pourlesstadesIIA:30Gyencrossedehockey;

• pourlesstadesIIB:30Gyencrossedehockeyintégrantles adénopathiespathologiquesavecunemargedesécurité de1—1,5cm,etunboostde6Gysurlazonepathologique.

Le taux de survie sans récidive est respectivementde 92et90%[43].

La chimiothérapie (3 BEP ou 4 EP en cas de contre- indication à la Bléomycine) est une alternative, avec un profildetoxicitédifférente.

Une méta-analyse de qualité évoquait une efficacité comparableavecdavantage detoxicitésaiguësaprèschi- miothérapie et tardives après radiothérapie (digestive, secondscancers)[44].Lestoxicités semblaientdavantage défavorablesàlaradiothérapiedanslesstadesIIBdehaut volume.Aucuneétuderandomiséen’acomparéchimiothé- rapieetradiothérapiedanscetteindication.

TGSmavancées(IIB≥3cm—IIC—III)

Lesdonnéesdelalittératureconcernantleséminomeméta- statiqueontdeslimites.

Lespatientstraitéspour TGSmavancéedu groupebon pronosticIGCCCGdoiventrecevoir unechimiothérapiepar 3BEPou4EP(encasdecontre-indicationàlabléomycine).

Letauxdesurviespécifiquerapportéaprès4EPdanscette situationestprochede100%[45].

Les patients traités pour TGSm avancée du groupe pronosticintermédiaire IGCCCG doivent recevoir unechi- miothérapie par 4 BEP, par extrapolation de la pratique desTGNSm,alorsqu’aucunessairandomisén’aciblécette

population.Letaux desurviesans récidiverapportéaprès 4VIPdanscettesituationestde83%[45].

TGNS métastatiques (TGNSm)

TGNSmdugroupeIGCCCGbonpronostic

LetraitementrecommandédesTGNSmdugroupebonpro- nostic IGCCCG repose sur 3 cycles de BEP ou 4 cycles d’EP encasde contre-indicationà labléomycine[46]. Le moded’administrationduBEPreposesuruncycletousles 21jours:

(B)Bléomycine 30mg J1—J8—J15

(E)Etoposide 100mg/m² J1àJ5 (P)Cisplatine 20mg/m² J1àJ5

Dansle cas particulier des TGNSm du groupe bon pro- nosticIGCCCGdestadeIIA,uncurageganglionnaireouune surveillancepeuventêtrediscutéss’ilexisteundoutedia- gnostic(absenced’élévationdesmarqueurs).

Encasde surveillance,la biologieetl’imagerie seront répétées à 6 semaines. La stabilité ou la croissance des cibles,associéeàdesmarqueurstoujoursnormauxorientera versletératome etindiquerauncurage [47].Ilnefaudra pasméconnaîtrel’exceptionnellepossibilitéd’uncarcinome embryonnairepurdontl’évolutionrapidenécessiteunechi- miothérapiepremière.

Encasdecurageganglionnaire,unechimiothérapieadju- vante par 2 BEP [48] doit être discutée en présence de critères histopronostiques défavorables (nombre de gan- glions envahis, rupture capsulaire). Le taux de rémission complèteestde98%[48].

Figure1. StratégiedepriseenchargedesTGNSdestade1adaptéeaurisque.

Danslecasparticulierdessuspicionsderécidivedestade IIA àmarqueursnégatifs après2ans dudiagnosticinitial, unebiopsieradio-guidéedoitêtreconsidéréepouraffirmer lediagnostic.

TGNSmdugroupeIGCCCGpronosticintermédiaire Letraitement recommandédesTGNSmdugroupe IGCCCG pronosticintermédiairereposesur4cyclesdeBEP.

Encasdecontre-indicationàlabléomycine,lespatients seronttraitéspar4cyclesdeVIPtousles21jours:

(V)Etoposide 75mg/m² J1àJ5

(I)Ifosfamide 1,2g/m² J1àJ5

(P)Cisplatine 20mg/m² J1àJ5

Mesna 1,5g/m² J1àJ5

TGNSmdugroupeIGCCCGmauvaispronostic Les patients atteints d’une TGNSm de mauvais pronostic selon l’IGCCCGdoivent recevoir unpremier cycle deBEP.

Ladécroissancedesmarqueursselonleurdemi-viedoitêtre évaluée entre le J18 et le J21 du 1^er cycle. En cas de décroissance insuffisante, la survie est diminuée [49]. Un outil dédié au calcul de la décroissance est disponible : https://www.gustaveroussy.fr/calculation-tumor/.

En cas de décroissance favorable, lespatients doivent recevoir3cyclesdechimiothérapiesupplémentaireparBEP, soit4autotal,suivisd’uneéventuellechirurgiedesmasses résiduelles.

Encasdedécroissancedéfavorable,lespatientsdoivent recevoirleprotocoleintensifiéselonlesrésultatsdel’étude GETUG13[50].Cetteétudeamontréuneaméliorationsigni- ficativedelasurviesansprogression(59%vs48%,HR0,66 [0,44—1,00],p=0,05)entrelebrasintensifiéet4BEP,avec unetendanceà l’améliorationdela survieglobaleetsur- tout à une nette diminution du traitement de rattrapage parchimiothérapieintensive.

Encasdecontre-indicationàlaBléomycine,lespatients recevrontuntraitementpar4cyclesdeVIP.

Face à la rareté et la complexité de ces situations oncologiques, il est recommandé d’inclure les patients dansdesessaiscliniquesetdelesorienterversdescentres expérimentés.Levolumedemaladestraitésdansuncentre

estcorrélé àla surviedes maladesatteintsd’une TGNSm depronosticintermédiaireoumauvais[51].

Évaluation des TG métastatiques en traitement systémique

Avantchimiothérapie

Lesmarqueurstumoraux sériques doiventêtre évalués au premier jour du premier cycle de chimiothérapie. Cette valeurseraretenuepourdéfinirlegroupepronosticIGCCCG définitif.

Encasdedélaientrel’orchidectomieetlachimiothéra- pie,lescannerdoitêtreactualisépourqu’uneprogression avantchimiothérapienesoitpasmalinterprétéeencasde régressioninsuffisanteàl’évaluationencoursdechimiothé- rapie.

Encoursdechimiothérapie

Lesmarqueurstumorauxsériquesdoiventêtreévalués:

• touteslessemainesencoursdechimiothérapielorsqu’ils sontélevés;

• àchaquecycleencasdenormalité.

LacinétiquedesmarqueursentreJ1etJ21doitêtreéva- luéechezlespatientsdugroupemauvaispronosticIGCCCG (cfPriseenchargethérapeutique/TGTesticulairedestade métastatique/TGNSm/mauvaispronostic).

Encasd’augmentationdesmarqueurssouschimiothéra- pie,engénéralaprèsle3^eou4^ecycle(situationrareetplus fréquentechezlespatientsayant unetumeur demauvais pronostic),lespatientsdoiventêtreorientésversuncentre spécialisépourlasuitedelapriseencharge.

Le scannerTAP doitêtre réalisé après2cyclesdechi- miothérapie en cas de forte suspicion d’une chirurgiede massesrésiduellesàvenir(volumeinitial>3cmet/oupré- sence de tératome dans la tumeur primitive initiale). En casdecroissancetumorale,lachimiothérapieseratoutde même conduite à son terme si l’évolution biologique est favorable.

Enfindechimiothérapie

UneréévaluationbiologiqueetradiologiqueparscannerTAP doit être réalisée 3 à 4 semaines après la fin de la chi- miothérapie. L’évolutiondes cibles à l’imagerie doit être interprétéeselonlescritèresRECIST1.1[52].

Une chimiothérapie de rattrapage est le plus souvent recommandée en cas de progression de la maladie (aug- mentationdes marqueurs etmaladie diffuse) àl’issue de lachimiothérapiede1^religne.

Prise en charge des masses résiduelles post chimiothérapie

MassesrésiduellesdesTGS

La régression des masses résiduelles de TGSm est habi- tuellementretardée.Unenouvelleévaluationbiologiqueet radiologique parscanner TAP après 3 mois est utile pour jugerlarégressiondescibles.

En cas de masse résiduelle<3cm, il n’est quasiment jamais observé de tumeur viable. Une surveillance attentive est recommandée, ce d’autant que les remaniementsdesmoplastiquesrendentdavantagemorbide lecuragedesmassesrésiduellesdanscettesituation[53].

En cas de masse≥3cm, la TEP-18FDG est recom- mandée. Elle doit être réalisée 6 semaines après la chimiothérapie pour réduire les faux positifs inflamma- toires.L’hypermétabolismedescibles,évocateurdetumeur viable, pose l’indication chirurgicale [54]. Les caracté- ristiques de la TEP-18FDG dans cette indication ont été évaluées par méta-analyse à respectivement 78 %, 86 %, 58%,84%et0,9pourlasensibilité,laspécificité,lavaleur prédictive positive, la valeur prédictive négative, la pré- cision et l’AUC [55]. En cas de fixation douteuse il est recommandé de refaire une imagerie par TEP-18FDG ou scannerpourévaluerl’évolutiondelatailledeslésionsou del’intensitédefixation.

MassesrésiduellesdeTGNS

Toute masse résiduelle deTGNSm mesurant plus d’un cm depetitaxedoitfairel’objetd’unerésectionchirurgicale 4à6semainesaprèslafindelachimiothérapie.Iln’existe aucunélémentpréopératoirefiabledeprédictiondelapré- sencedetumeurrésiduelle.

Les masses infracentimétriques contiennent de la nécrose, dutératome,unautrecontingent tumoral viable dansrespectivement74,7%,21,4%et3,9%descas[56].La balancebénéfice-risquen’estpasenfaveurd’untraitement chirurgicalsystématique.

La TEP-18FDG n’a pas sa place dans l’évaluation des massesrésiduelles deTGNSmdu faitdes fauxnégatifs du tératomechimio-etradio-résistant[57].

Principestechniques

Lecuragedemassesrésiduellesestunechirurgierégionale et nepeut se limiter à l’exérèsedes masses macroscopi- quement visibles. Elle doits’envisager lorsque la maladie est stabilisée et des marqueurs en augmentation doivent plutôtfaireconsidérerunechimiothérapie.Laplanification préopératoire,multidisciplinaire,estessentielle.Lesgestes

Figure2. Territoireducuragebilatéralcomplet(A)etmodifiés(B)unilatéraldroit(jaune)etgauche(violet).Lalimiteinférieuredu curageesttoujoursl’orificeinguinalinterne.

combinés(sacrificesd’organedevoisinage,chirurgievascu- laire)sontnécessairesdans13,5%descas[58].

Le territoire standard est bilatéral (Fig. 2A) pour un curage radical. La dissection doitêtre complète jusqu’au ligamentvertébralantérieur.L’absencedeligaturedesvais- seauxlombairesetlapersistance d’unsegmentdecordon spermatique sont des facteurs derisque derécidive. Une préservationnerveuseestréaliséelorsqu’elleestpossible.

Afinderéduirelamorbiditééjaculatoire ducurage,un territoiremodifiéaétéproposé,visantàpréserveraumoins unilatéralementlesfibressympathiquespost-ganglionnaires lombairescheminantlatéralementàl’aorteetlaveinecave pour converger autour de l’origine de l’artère mésenté- riqueinférieureetdonnernaissanceauplexushypogastrique supérieur.

L’approchemodifiéeunilatérale(territoiresreprésentés sur la Fig. 2B) ne doit se discuter que chez un patient répondantstrictementauxcritèressuivants:(i)masseini- tialement≤5cm,(ii)homolatérale à la tumeurprimitive, (iii)sansmasseinter-aortico-cave[59].

Lespatientssélectionnéspouruncuragemodifiédoivent tout de même être avertis du risque de troubles de l’éjaculation rétrogradeet unecryopréservation doit leur êtreproposée[53].

La voie d’abord laparoscopique éventuellement robot- assistéefaitl’objetdepublicationspardescentresexperts.

Si les résultats semblent intéressants dans des cas très sélectionnés de masses de faible volume, les données manquentdematuritéetilfauts’assurerquelesterritoires de curage soient respectés. Étant donné les difficultés possibles de dissection, ces techniques doivent être réservéesauxcentresenayantl’expertise.

Massesrésiduellesextra-péritonéales

La discordance entre l’histologie des masses rétro- péritonéalesetcelledesmassesdes autressitesmétasta- tiquesdépasse30%.Aucuneextrapolationn’estdoncpos- sibleentrelesdifférentssites.Lapriseenchargechirurgi- caledoitêtrediscutéeauseind’équipespluri-disciplinaires.

Sauflésionmenac¸ante,lerétropéritoineestlepremier siteàopérer. Lecaractèreconcomitant ouséquentieldes interventionsserafonctiondelamorbiditéattendue[60].

En cas d’atteinte pulmonaire bilatérale, il n’y a pas denécessité d’explorer le champcontrolatéral encas de fibroseounécroseexclusivedanslepremierchamp.

Résultat histologique du curage des masses rési- duelles

L’analysehistologiquedesmassesrésiduellesidentifie:

• pourlesTGS,jusqu’à30%detissutumoral(ils’agitde patientssélectionnésparTEP-18FDG);

• pourlesTGNS:dutératomedans40%descas,unautre contingent tumoral actif dans 10 % des cas, et de la nécrosedans50%descas[53].

La présence exclusive de tératome ou de nécrose au seindesmassesrésiduellesn’indiquepasdechimiothérapie complémentaire.

La présence de tumeur active doit faire discuter sur- veillance,radiothérapie (pour les TGS) ouchimiothérapie adjuvante. Il n’existe pas de standard de recommanda- tion.Lesfacteursderisquedeprogressiondanscecontexte sont:unerésectionincomplète,>10%decellulestumorales viables,unpronosticIGCCCGintermédiaireoumauvais[53].

Récidives tumorales post-chimiothérapie ou maladie réfractaire à la chimiothérapie

Lespatientsenrécidivedoiventêtreclassés selonlaclas- sificationinternationale des patients en rechute, répartis en5groupes[61].Lapriseencharged’unerécidivetumo- raleaprèschimiothérapieoud’unemaladieréfractaireàla chimiothérapiereposesurlachimiothérapiederattrapage.

Plusieurs combinaisons de chimiothérapie sont recom- mandées:

• 4cyclesdeVIP:étoposide,ifosfamide,cisplatine;

• 4cyclesdeTIP:paclitaxel250mg/m²àJ1encontinusur 24h(horsAMM),ifosfamide1500mg/m²J2àJ5,cisplatine 25mg/m²J2àJ5;

• 4cyclesdeVeIP:vinblastine0,11mg/kgJ1etJ2,ifosfa- mide1200mg/m²J2àJ5,cisplatine20mg/m²J1àJ5.

Cesprotocolesconduisentàuntauxderémissionàlong terme de 15 à 80 % [62] selon des facteurs pronostiques identifiés : localisation et histologie de la tumeur primi- tive,réponseàla premièrelignedetraitement,duréede larémission,tauxdesmarqueursàlarécidive[61].

La chimiothérapie intensive avec support de cellules souches périphériques n’a pas prouvé de supériorité par rapportàun traitementderattrapage dans lesétudesde phaseIIImaisuneanalyserétrospectiveinternationalesem- bleraitmontreruneaméliorationdelasurviedanstousles sous-groupespronostiques[63].

L’étudeinternationaleTIGER,encours,évalueletraite- mentstandardderattrapagepar4cycledeTIPversusune chimiothérapieintensiveselonleprotocoleTICE.

Lagemcitabineaprouvéuneefficacitédansletraitement demaladie réfractaire par une action synergiqueavec le cisplatine[64].

Ilestfortementrecommandéensituationderattrapage d’adresser ces rares maladesdans lesstructures incluant danslesessaiscliniquesouayantl’expériencedelapriseen chargedesrechutes.

Récidives tardives

Larécidivetardiveestdéfiniecommeunerepriseévolutive 2ansaprèsuntraitementcuratifparchimiothérapieinitia- lementefficacesurunemaladiemétastatique[53].Elleest peufréquente,représentant1à3%descasetfavoriséepar desadénopathiesmassivesàlaprésentationinitialeetparla présencedetératomelorsducuragedesmassesrésiduelles [65].L’histologieserépartiten:tumeurgerminaleviable dans60—70%descas,tératomedans60%des casouune transformationsomatique maligne du tératome(sarcome, adénocarcinome)dans20%descas[53,65].

Lesrécidivestardivesconstituentuneentitéparticulière desTGaupronosticplussombre,etnécessitentuneprise enchargeoptimalemultidisciplinaire[65].

Letraitementestd’embléechirurgicallorsquelesmar- queurstumorauxsontnormaux,dansl’hypothèsepremière detératome.Encasd’élévation desmarqueurs,lachirur- gieseraprécédéedechimiothérapiedansl’hypothèsedeTG viable,ced’autantquelarécidiveestmultifocaleoudiffi- cilementrésécable[53,65].Lachirurgiedoitêtrecomplète étantdonnélaforteprobabilitédecomposantechimiorésis- tante.

En cas de lésion non extirpable, des biopsies doivent êtreréaliséesafind’orienteruntraitementsystémiquede secondeligne. Dans le cas du séminome,une radiothéra- piepeutêtreunealternativepourdeslésionsinextirpables limitées[66].

Surveillance

Surveillance des tumeurs germinales de stade I

Le suivi des TG de stadeI repose sur l’examen clinique, ledosagesériquedes3marqueurstumorauxetlescanner thoraco-abdomino-pelvien.

Lasociétéeuropéennederadiologieurogénitale(ESUR) recommande une échographie annuelle du testicule res- tant s’il est porteur d’au moins 5 microlithiases par champ[6].

Une seule étude randomisée a démontré l’intérêt de réduire la fréquence des examens de surveillance des TGNS destadeI, partomodensitométrie, à 2la première année[67].Pourlereste,ilnes’agitqued’avisd’experts (Fig.3).

Surveillance des tumeurs germinales métastatique en rémission après chimiothérapie

Lesuividespatientsatteintsd’uneTGTmenrémissionaprès chimiothérapiedoitintégrerdemultiplesproblématiques:

• diagnosticdelarechute(mode,moment,site...);

• effetssecondairesàlongterme;

• toxicitédesfaiblesdosesd’irradiationliéeàlarépétition desexamens(Fig.4).

Figure3. ModalitésdesuividesTGdestadeI.

Figure4. ModalitésdesuividesTGdestadeIIetIIIselonlerisqueévolutif(échelledetempsdifférente).

Qualité de vie et toxicités à long terme après traitement des cancers du testicule

Les toxicités immédiates de la chimiothérapie (asthénie, nausées, vomissements, toxicités neurologiques, acou- phènes)disparaissentengénéralaprèsquelquesmois.

Les toxicités à long terme de la chimiothérapie adju- vantepar1BEPsontpeudécritesmaissemblentnéanmoins modéréesouquasiinexistantes[68].

Toxicité cardiovasculaire

Ilestimportantdanslesuividecespatientsdecorrigerpré- cocementlesfacteursderisque(tabac,inactivitéphysique, surchargepondérale) etdesurveillerlatensionartérielle, lestroubleslipidiquesetlafonctionandrogénique.

Lesyndromemétaboliquepeutassocierunehypertension artérielle, une dyslipidémie et des troubles endocriniens responsablesàlongtermedemaladiecardiovasculaire[69].

Lamortalitéparmaladiecardiovasculairepourlespatients ayantététraitéspourunetumeurgerminaleestplusélevée quedanslapopulationgénérale[70].

Le syndrome de Raynaudest lié à une toxicité du cis- platine et/ou de la bléomycine au niveau des vaisseaux etentraînedesspasmesvasculaireslorsdel’expositionau froid.

Le risquede thrombose veineuse profonde est majoré danslesTGTmavancées[71,72].Lesfacteursprédictifsne sontpasconsensuels(LDH,stadeAJCC,surfacecorporelle, latailledesmassesganglionnairesrétropéritonéales).Siun thromboprophylaxie semblefavorable dans cessituations, lesétudesdehautniveaudepreuvemanquent.

Toxicité neurologique

Il s’agit le plus souvent d’une neuropathie périphérique sensitive setraduisant pardesparesthésiessurvenantaux extrémitésaprèsl’administrationdecisplatine.Latoxicité estobservéechez29%desmaladesàdesdegrésvariables, souventdegrade1—2.Elleaugmenteà46%chezlespatients recevantplusde5cyclesàbasedecisplatine[73].

L’ototoxicité est liéeau cisplatine etsetraduitleplus souventpardes acouphènes,plusrarement parunedimi- nution del’acuité auditive, principalement surles hautes fréquences4000Hzpouvantnécessiterdanscertainscasun appareillage.

Toxicité pulmonaire

L’utilisationde labléomycine peut induire destoxicités à longterme,majoréesparletabagisme.Labléomycineest responsable de 1 à 3 % des décès toxiques des patients atteintsd’uneTG.

Toxicité rénale

Lecisplatinepeutinduireunetoxicitérénaleàlongterme avecunepertede20à30%delafonction.L’altérationde lafonctionrénalepotentialiselatoxicitéd’autresproduits commelabléomycine.

Qualité de vie

Lafatiguepeutperdurerjusqu’àplusieursmoisaprèslafin dela chimiothérapie, majorée parun hypoandrogénisme.

L’insuffisancedeproductiond’androgènessetraduitparune baissedutauxdetestostéronebiodisponibleetuneaugmen- tationdelasécrétiondeLH[73].

Seconds cancers

Lerisquedesecond cancersolidechezlespatientstraités pour une TGsurvient plus de 10 ans aprèsla fin du trai- tement.Ilestd’autant plusmarquéque lespatients sont jeunes.Le risquevarieenfonctiondutypedetraitement rec¸u entrechimiothérapie etradiothérapie etest majoré quandces deuxtraitements sont associés. Ilpersiste plus de35ansaprèslafindutraitement.Laradiothérapieinduit destumeursdanslazonetraitée(colon,estomac,pancréas, vessie,tractusurinaire)[74].

Lerisquedeleucémieestdépendantdeladose decis- platineetd’étoposide>2g/m²administrée.Ils’agitleplus souventde leucémie aiguë myéloïde ou lymphoblastique.

Leratioentreunepopulationobservéeettraitéeestde2,6 (IC95%:2,1—3,2),souventdécouvertes10aprèsletraite- mentdelaTG.

Déclaration de liens d’intérêts

PC, LF, TM, LR et PS déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

AF:co-investigateurGETUGAFU27.

AM:interventionsPfizer,Ferring,Ipsen,BMS.

NMJ:consultantColoplast,Bostonscientifique;investi- gateurprincipalSoby.

PHS:BMS,Novartis,Janssen,BostonScientific.

Pour toute information complémentaire, consultez les liens https://dpi.sante.gouv.fr/dpi-public-webapp/app/

recherche/avancee et https://www.has-sante.fr/portail/

jcms/sd700659/fr/declaration-publique-d-interets?portlet

=sd 700659&text.

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