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Academic year: 2022

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d o s s i e r

Poin ts for ts Highligh ts

»

Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS) et les myélomes multiples indolents forment des groupes très hétérogènes.

»

Tous les patients n’ont pas le même risque de progression vers un myélome multiple.

»

Des facteurs pronostiques fondés sur des examens biologiques et radiologiques de routine permettent d’évaluer le risque individuel de progression.

»

L’identification du risque individuel de progression permet d’adapter au mieux la prise en charge des patients et le rythme de surveillance.

»

Les nouveaux critères diagnostiques de myélome multiple publiés en 2014 par l’International Myeloma Working Group (IMWG) permettent de traiter les patients à ultra haut risque de progression sans attendre l’apparition de complications.

Mots-clés : Gammapathie monoclonale de signification indéterminée

− Myélome indolent − Myélome multiple − Pronostic − Surveillance.

Monoclonal gammopathies of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM) are very heterogenous.

Patients have very different risks of progression to multiple myeloma.

Prognostic factors based on usual biological and radiological examinations allow to evaluate the individual risk of progression.

The identification of the individual risk of progression allows to individualize the follow-up of patients.

The new diagnostic criteria for multiple myeloma published in 2014 by the International Myeloma Working Group (IMWG) allow treatment of ultra-high risk patients without waiting for complications to occur.

Keywords: Monoclonal gammopathies of undetermined significance − Smoldering multiple myeloma − Multiple myeloma − Prognosis − Follow-up.

MGUS et SMM : quels sont les patients à haut risque, quelle surveillance ?

MGUS and SMM: criteria of high risk, follow-up?

O. Decaux*

*Service de médecine interne, service d’hématologie clinique, CHU de Rennes.

U

ne gammapathie monoclonale de significa- tion indéterminée (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance [MGUS]) est définie comme une gammapathie monoclonale isolée, sans manifestations cliniques, biologiques ou radiologiques de myélome multiple (MM), de plasmocytome, de maladie de Waldenström, d’amylose ou d’une autre hémopathie maligne (1). Une surveillance régulière et prolongée des MGUS est nécessaire en raison du risque d’évolution vers une hémopathie maligne qui est estimé à environ 1 % par an (2, 3). Les MGUS forment un groupe très hétéro- gène et tous les patients n’ont pas le même risque de transformation maligne. Il est important d’adapter les modalités de suivi au terrain et au risque individuel.

Le myélome indolent ou asymptomatique (Smoldering Multiple Myeloma [SMM]) représente environ 15 % des MM (4). Le SMM est un stade précoce du MM,

asymptomatique, et ne nécessite aucun traitement.

Les SMM doivent être distingués des MGUS car ils ont un risque d’évolution vers un MM plus élevé (10 % par an pendant les 5 premières années) [5]. L’IMWG a publié fin 2014 une actualisation des critères diagnostiques de MM et de SMM. Comme pour les MGUS, l’évaluation du risque individuel est importante pour adapter la prise en charge des patients.

MGUS

Trois types de MGUS sont définis en fonction de l’isotype de la composante monoclonale (tableau I) :

✓MGUS non IgM ;

MGUS IgM ;

✓MGUS à chaînes légères.

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précédés d’une MGUS (6, 7).

Une surveillance régulière et prolongée des MGUS est nécessaire en raison du risque d’évolution vers une hémopathie maligne. Le risque d’évolution maligne diffère en fonction de l’isotype (tableau I) :

✓le principal risque des MGUS non IgM (IgG/IgA et chaînes légères) est la progression vers un MM ;

✓le principal risque des MGUS IgM est la progression vers une maladie de Waldenström ;

✓toutes les MGUS, quel que soit l’isotype, peuvent se compliquer d’une amylose AL.

Risque de progression des MGUS

Le potentiel évolutif des MGUS a été parfaitement identifié par R.A. Kyle et al. (2), à partir d’une cohorte de 1 384 patients. Le risque de transformation maligne était estimé dans cette population à environ 1 % par an. Il persistait avec le temps.

Les MGUS forment un groupe très hétérogène et tous les patients n’ont pas le même risque de transformation maligne. Les principaux facteurs prédictifs décrits sont les suivants :

isotype : les MGUS IgA et IgM ont un risque de trans- formation maligne plus élevé que les MGUS IgG (2) ;

taux de composant monoclonal : dans la série de R.A. Kyle et al., le facteur prédictif le plus discriminant était le taux de composant monoclonal (2), une valeur seuil de 15 g/l a été retenue ;

dosage des chaînes légères libres (CLL) sériques et rapport κ/λ : 33 % des MGUS ont un rapport κ/λ anormal, un rapport κ/λ anormal est associé à un risque de progression plus élevé (8) ;

autres marqueurs prédictifs : de nombreux autres facteurs prédictifs ont été décrits. Certains d’entre eux font appel à des techniques spécialisées (plasmocytose circulante [9], hyperrésorption osseuse [10], pourcentage de plasmocytes médullaires phénotypiquement anormaux [11], etc.). Ces résultats sont intéressants sur le plan théorique, car ils permettent de mieux comprendre la physiopathologie des MGUS et leur lien avec le MM, mais ils sont peu utiles au quotidien pour la prise en charge des malades.

L’évaluation du risque individuel des patients reste dif- ficile. Aucun des facteurs prédictifs pris indépendam- ment ne permet de les classer correctement. La définition d’une valeur seuil est toujours imparfaite car il existe un chevauchement des valeurs entre les

groupes de patients. L’utilisation d’une combinaison de facteurs sous la forme d’un score pronostique permettrait de s’affranchir des limites de chacun.

S.V. Rajkumar et al. (8) ont proposé un score prédictif tenant compte de 3 facteurs de risque :

✓isotype (IgG ou non IgG) ;

✓taux de composant monoclonal (inférieur ou supé- rieur à 15 g/l) ;

✓dosage des CLL sériques (rapport κ/λ normal ou anormal).

Les auteurs définissaient ainsi 4 groupes de patients, en fonction du nombre de facteurs de risque (0, 1, 2 ou 3 facteurs de risque), ayant des risques de trans- formation maligne très différents. Les patients n’ayant aucun facteur de risque (449 patients, soit 39,1 % de la cohorte) avaient un risque de transformation estimé à 5 % à 20 ans. Ceux ayant 3 facteurs de risque (53 patients, soit 4,6 %) avaient un risque d’évolution estimé à 58 % à 20 ans (soit 3 % par an) et un risque relatif de transformation estimé à 20,8 par rapport au groupe de patients n’ayant aucun facteur de risque.

R.A. Kyle et al. ont récemment publié les données actualisées de suivi à très long terme de leur cohorte de 1 384 patients (3). La durée médiane de suivi était de 34,1 ans ; 1 300 patients sont décédés. Au total, 147 cas de transformation maligne ont été observés (11 %) correspondant à un risque relatif (RR) de 6,5 par rapport à la population générale (IC95 : 5,5-7,7). Le risque de progression vers une hémopathie maligne était

Plasmocytose médullaire < 10 % Absence de critères de MM (critères CRAB/biomarqueurs de malignité)*

• Plasmocytome

• Amylose AL

IgM Pic < 30 g/l

Infiltration lymphoplasmocytaire médullaire < 10 %

Absence de critères de la maladie de Waldenström

• Maladie de Waldenström

• Amylose AL

1,5 % par an

Chaînes

légères CLL sérique monoclonale

• Élévation de la concentration des CLL sériques kappa ou lambda

• Rapport κ/λ anormal Absence de chaînes lourdes monoclonales à l’IFS CLL urinaires < 500 mg/24 h Plasmocytose médullaire < 10 % Absence de critères de MM (critères CRAB/biomarqueurs de malignité)*

• MM

• Amylose AL 0,3 % par an

CLL : chaînes légères libres ; IFS : immunofixation des protides sériques.

* Critères CRAB et biomarqueurs de malignité détaillés dans les tableaux III et IV, p. 79.

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de 10 % à 10 ans, 18 % à 20 ans, 28 % à 30 ans, 36 % à 35 et 40 ans. Le risque de progression des MGUS IgM (210 patients) était plus élevé (RR = 10,8 [IC95 : 7,5-15]) que pour les MGUS non IgM (RR = 5,7 [IC95 : 4,7-6,9]).

Les 2 facteurs pronostiques identifiés en analyses uni - variée et multivariée étaient un taux de composant monoclonal élevé (≥ 15 g/l) et un rapport κ/λ anormal.

La présence de l’un ou des 2 facteurs pronostiques est associée à un risque de progression plus élevé (tableau II).

Surveillance des MGUS

L’abstention thérapeutique est préconisée, sauf dans les cas où l’immunoglobuline monoclonale est responsable par elle-même de manifestations pathologiques : cryo- globulinémie, neuropathie périphérique, néphropathie, etc. (12, 13). La surveillance s’attachera à rechercher des signes cliniques ou biologiques en faveur d’un MM (douleurs osseuses, anémie, hypercalcémie, etc.), d’un syndrome lymphoprolifératif (asthénie, sueurs, adénopathies périphériques, hépatomégalie, spléno- mégalie, etc.) ou d’une amylose AL (syndrome du canal carpien, œdèmes des membres inférieurs, hypotension ortho statique, syndrome néphrotique, etc.). Le suivi bio- logique repose sur des examens simples : hémogramme, calcémie, créatininémie, électrophorèse des protides, protéinurie sur échantillon. Le suivi du composant monoclonal est fondé sur l’évolution du pic sur l’électro- phorèse des protides et non sur le dosage pondéral des immunoglobulines. La répétition de l’immunofixation n’est pas nécessaire au cours du suivi. En cas d’augmen- tation du pic ou de l’apparition d’une symptomatologie clinique ou d’anomalies biologiques, l’enquête étiolo- gique doit être reprise. L’évolution maligne peut être brutale et ne s’accompagne pas toujours d’une augmen- tation du pic. Dans l’étude de R.A. Kyle (2), 10 patients sur 82 (12 %) ont développé un MM, alors que le pic était stable. Il est donc nécessaire de répéter les explo- rations en cas d’apparition de symptômes cliniques ou biologiques quelle que soit la date du dernier bilan évolutif et y compris en cas de stabilité du pic. Dans tous les cas, il est important de prévenir le médecin traitant et le patient des manifestations cliniques devant

faire craindre une progression et justifier une nouvelle consultation. La surveillance clinique et biologique doit théoriquement être régulière et prolongée compte tenu de la persistance du risque évolutif avec le temps.

Cependant, dans la cohorte des 1 384 MGUS décrite par R.A. Kyle et al. (3), le risque de décès indépendants de la MGUS (causes cardiovasculaires principalement) était beaucoup plus élevé (87 % à 40 ans) que le risque de décès lié à l’évolution de la MGUS (11 % à 40 ans).

La surveillance d’une MGUS doit donc être adaptée en fonction de l’âge et du terrain.

Les recommandations de l’IMWG (12) sont fondées sur le score prédictif de Rajkumar (isotype non IgG, pic

≥ 15 g/l, rapport κ/λ anormal) [8] :

✓pour les patients de faible risque (aucun de ces 3 critè res) : contrôle à 6 mois puis tous les 2 à 3 ans ;

✓pour les patients de risque moyen ou élevé (présence d’au moins 1 facteur) : contrôle à 6 mois puis tous les ans.

Recommandations personnelles

Les recommandations de l’IMWG impliquent de réaliser un dosage des CLL chez tous les patients ayant une MGUS. L’impact pronostique individuel du dosage des CLL est probablement faible (un patient ayant une IgA à 20 g/l est à haut risque et un autre ayant une IgG à 2 g/l est à faible risque, quelle que soit la concen- tration des CLL chez ces sujets). Compte tenu de la fréquence des MGUS dans la population générale et du coût de ce dosage, il ne nous paraît pas raisonnable de recommander un dosage des CLL à tous les patients atteints de MGUS. Il semble légitime de le prescrire chez ceux de moins de 60 ans ou ayant une MGUS avec des facteurs de mauvais pronostic (isotype non IgG, taux de composant monoclonal supérieur à 15 g/l). La surveil- lance peut être adaptée à l’isotype et à la concentration du composant monoclonal. Par ailleurs, la surveillance doit être adaptée au terrain :

MGUS IgG ou IgM < 15 g/l : contrôle biologique (électrophorèse des protides, hémogramme, créatinine, calcémie) à 3-4 mois. En cas de stabilité, un contrôle annuel paraît suffisant. Il n’est probablement pas néces- saire de prévoir de consultation spécialisée systéma- tique pour le suivi.

MGUS IgA < 10 g/l : contrôle biologique à 3-4 mois.

En l’absence d’évolutivité, la surveillance biologique sera poursuivie tous les 6 mois pendant 1 à 2 ans, puis annuelle. Il n’est probablement pas nécessaire de prévoir de consultation spécialisée pour le suivi.

MGUS IgG ou IgM ≥ 15 g/l ou IgA ≥ 10 g/l : une surveillance rapprochée est nécessaire. Un contrôle biologique à 3 mois est justifié. Il nous paraît licite de prévoir une consultation spécialisée à 6 mois Tableau II. Risque de progression des MGUS en fonction de l’isotype, du pic et du rapport κ/λ dans

la cohorte de 1 384 patients décrite par R.A. Kyle et al. (3).

IgM Non IgM

RR (IC95) 10,8 (7,5-15) 5,7 (4,7-6,9)

Risque de progression à 20 ans Pic < 15 g/l et RKL normal (%) Pic ≥ 15 g/l ou RKL anormal (%) Pic ≥ 15 g/l et RKL anormal (%)

19 41 55

7 20 30

RKL : rapport κ/λ (0,26-1,65).

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mation maligne a fait l’objet de plusieurs recomman- dations, il n’en est pas de même concernant le risque de développement de manifestations systémiques et notamment de l’amylose AL. Certains auteurs consi- dèrent que la mise en évidence d’une CLL sérique monoclonale permet d’identifier les MGUS ayant un risque relatif plus élevé de développer une amylose AL et recommandent de doser le NT pro BNP (N-terminal pro-brain natriuretic peptide) et la troponine chez ces patients (14). Cette attitude paraît difficilement appli- cable à tous les sujets et doit être adaptée au terrain (âge, comorbidités, etc.).

Myélome indolent

Myélome multiple-myélome indolent :

nouveaux critères diagnostiques et leur impact sur la prise en charge des patients

Depuis 2003, les critères de traitement du MM étaient fondés sur l’existence de complications de la maladie (critères CRAB : anémie, insuffisance rénale, hypercalcémie, lésions osseuses) [15]. Il était nécessaire d’attendre l’apparition de complications pour envisager l’instauration d’un traitement par chimiothérapie.

L’IMWG a publié, fin 2 014, une actualisation des critères diagnostiques du MM (tableaux III et IV) [1].

Le principal changement par rapport aux anciens critè res est l’ajout de 3 critères permettant d’envisager l’instauration d’un traitement avant l’apparition des complications du MM.

Le rationnel de l’ajout de ces 3 nouveaux critères est le suivant.

✓Le risque individuel de progression des SMM est très hétérogène.

✓Trois facteurs pronostiques permettent d’identifier des groupes de SMM à ultra haut risque de progression :

plasmocytose médullaire ≥ 60 % (16) : S.V. Rajkumar et al. ont étudié une cohorte de 655 patients. La plas- mocytose médullaire était supérieure ou égale à 60 % chez 21 patients (3,2 %). Leur risque de progression était de 95 % à 2 ans ;

rapport κ/λ ou λ/κ supérieur ou égal à 100 (17) : dans une cohorte de 586 patients décrite par J.T. Larsen et al., le rapport κ/λ ou λ/κ était supérieur ou égal à 100 chez 90 patients (15 %). Le risque de progression à 2 ans était estimé à 80 % chez ces sujets ;

chez 23 patients (15 %). Le risque de progression de ces patients était estimé à 70 % à 2 ans.

✓Une étude espagnole ayant inclus 119 patients souf- frant de SMM a montré le bénéfice d’un traitement par lénalidomide-dexaméthasone (Len-Dex) compa- rativement à l’abstention thérapeutique (5) tant sur la survie sans progression (SSP) [médiane non atteinte

Tableau III. Critères diagnostiques du MM devant être traité et du myélome indolent selon la nouvelle classification 2014 de l’IMWG (1).

Critères diagnostiques du MM devant être traité

1. Plasmocytose médullaire clonale ≥ 10 % ou plasmocytome prouvé histologiquement 2. Présence d’au moins 1 des critères suivants

• Critères CRAB

– Hypercalcémie (> 0,25 mmol/l par rapport à la normale ou > 2,75 mmol/l)

– Insuffisance rénale (créatinine > 177 mmol/l ou clairance de la créatinine < 40 ml/mn) – Anémie (hémoglobine < 2 g/dl par rapport à la normale ou < 10 g/dl)

– ≥ 1 lésion ostéolytique (radiographies standard, scanner corps entier faibles doses, TEP-scan)

• Nouveaux biomarqueurs de malignité – Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60 %

– Rapport κ/λ ou λ/κ ≥ 100 (avec concentration de la chaîne légère monoclonale ≥ 100 mg/l) – > 1 lésion focale IRM

Critères diagnostiques de myélome indolent 1. IgG ou IgA monoclonale ≥ 30 g/l

ou protéine monoclonale urinaire ≥ 500 mg/24 h ou plasmocytose médullaire clonale 10-60 %

2. Absence de critères de MM à traiter (critères CRAB/biomarqueurs de malignité)

Tableau IV. Résumé des critères de MGUS non IgM, de myélome indolent et de MM selon la nouvelle classification 2014 de l’IMWG (1).

MGUS SMM MM

Composant monoclonal sérique ou urinaire

Pic < 30 g/l

ET IgG ou IgA ≥ 30 g/l

OU protéinurie monoclonale urinaire

≥ 500 mg/24 h OU Plasmocytose

médullaire < 10 % ≥ 10 % et < 60 % ≥ 10 %

OU plasmocytome prouvé

histologiquement Critères CRAB*

et/ou nouveaux biomarqueurs de malignité**

ET

Absence ET

Absence ET

Au moins un critère

* Critères CRAB

• Hypercalcémie (> 0,25 mmol/l/N ou > 2,75 mmol/l)

• Insuffisance rénale (créatinine > 177 mmol/l ou clairance de la créatinine < 40 ml/mn)

• Anémie (hémoglobine < 2 g/dl/N ou < 10 g/dl)

• ≥ 1 lésion ostéolytique – radiographies, TDM, TEP

** Nouveaux biomarqueurs de malignité

• Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60 %

• Rapport κ/λ ou λ/κ ≥ 100 (et concentration ≥ 100 mg/l)

• > 1 lésion focale en IRM (≥ 5 mm)

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dans le bras Len-Dex et 21 mois dans le bras absten- tion (p < 0,0001)] que sur la survie globale (SG) [survie à 3 ans estimée à 94 % dans le bras Len-Dex et à 80 % dans le bras abstention] (19). Le profil de toxicité était acceptable. Les données actualisées ont confirmé le bénéfice du traitement par Len-Dex.

Compte tenu de toutes ces données, l’IMWG a considéré qu’il était légitime d’envisager un traitement par chimiothérapie pour les SMM à ultra haut risque sans attendre l’apparition de critères CRAB. Il est important de préciser que la valeur seuil du rapport κ/λ ou λ/κ (≥ 100) a été définie avec le réactif de dosage Freelite™.

Des études comparatives sont nécessaires pour définir si cette valeur seuil peut être utilisée avec les autres trousses de dosage des CLL sériques (N-latex™, produit par la société Siemens, test Elisa, développé par la société Sebia).

Par ailleurs, des précisions sont apportées aux critères CRAB, notamment concernant l’atteinte osseuse, avec l’introduction dans la classification des nouvelles méthodes d’imagerie.

✓La définition de l’insuffisance rénale, qui est un des critères CRAB, est précisée avec ajout d’une valeur seuil de clairance de la créatinine (< 40 ml/mn).

✓La recherche de lésions ostéolytiques ne repose plus uniquement sur les radiographies standard. Les nouvelles techniques d’imagerie morphologique (scanner corps entier faible dose, IRM) et fonction- nelle (TEP-scan) ont été intégrées dans la nouvelle classification. La sensibilité et la spécificité de ces nou- velles techniques sont nettement supérieures à celles des radiographies standard. Au diagnostic, le scanner faible dose permet de détecter les lésions lytiques avec une sensibilité et une spécificité excellentes et devrait rapidement remplacer les radiographies standard, car il a l’avantage d’être rapide, de délivrer une faible dose d’irradiation et d’avoir un coût faible comparativement aux autres techniques.

La mise en évidence d’une lésion ostéolytique ≥ 5 mm au scanner faible dose ou au TEP-scan est un critère suffisant pour définir une atteinte osseuse.

Une lésion hypermétabolique en TEP sans lésion lytique sous-jacente n’est pas un critère d’atteinte osseuse.

En cas de lésion < 5 mm en IRM, il est recommandé de compléter les explorations par un TEP-scan ou un scanner faible dose.

Tout patient ayant un SMM doit bénéficier d’un dosage des CLL sériques.

Ces nouveaux critères ont un impact sur la prise en charge diagnostique des SMM. Les nouveaux critères IMWG impliquent que tout patient ayant un SMM doit bénéficier d’un dosage des CLL sériques ; en l’absence de lésions lytiques osseuses sur les radiographies, le scanner faible dose et/ou le TEP, une IRM doit être réalisée à la recherche de lésions focales.

Risque de progression des SMM

Le risque évolutif des SMM a été décrit par R.A. Kyle et al. (5) sur une cohorte de 236 patients ayant un SMM répondant aux critères définis par l’IMWG en 2003 (15).

Le risque de progression vers un MM symptomatique ou une amylose était estimé à 10 % par an pendant les 5 premières années, puis diminuait avec le temps en restant tout de même de 72 % à 20 ans. Les nou- veaux critères IMWG publiés en 2014 (1) conduisent à considérer les SMM à ultra haut risque comme des MM à traiter. De ce fait, le risque évolutif des SMM, définis selon les critères 2014, sera probablement plus faible.

Des études prospectives sont nécessaires pour décrire l’évolution du risque de progression des SMM, liée à l’application des nouveaux critères de l’IMWG.

Malgré les changements apportés par la nouvelle classification de l’IMWG, les SMM restent une entité très hétérogène. Plusieurs facteurs pronostiques ont été décrits (tableau V) [20] et permettent d’identifier des SMM à haut risque de progression (environ 25 % par an, médiane de progression : 2 ans). Les patients atteints de SMM qui n’ont aucun de ces facteurs de risque peuvent être considérés comme à faible risque avec un potentiel de progression estimé à 5-10 % par an. Parmi les critères décrits, certains sont simples, uti- lisables en routine, et d’autres relèvent de la recherche.

Les données fournies par des examens biologiques de routine (isotype, estimation du pic, dosage des CLL sériques, dosage pondéral des immunoglobulines) et par l’IRM (systématique en cas de diagnostic de SMM) sont probablement suffisantes pour évaluer le risque des patients en pratique quotidienne. Il paraît toutefois légitime de prévoir des analyses cytogénétiques chez Tableau V. Critères pronostiques permettant d’identifier les myélomes indolents à haut risque

(liste non exhaustive) [20].

• Pic ≥ 30 g/l

• Isotype IgA

• Rapport κ/λ ou λ/κ ≥ 8 mais < 100

• Progression du pic (augmentation ≥ 25 % sur 2 prélèvements consécutifs sur une période de 6 mois)

• Pourcentage de plasmocytes médullaires normaux < 5 % en cytométrie en flux

• Diminution des immunoglobulines polyclonales (immunoparésie)

• Anomalies cytogénétiques : t(4;14), del(17p), gain (1q)

• Augmentation du taux de plasmocytes circulants

• IRM anormale avec aspect d’infiltration diffuse et/ou présence d’une lésion focale

• TEP avec lésions focales hypermétaboliques mais sans lyses osseuses sous-jacentes

t(4;14) : translocation t(4;14) ; del(17p) : délétion du bras court du chromosome 17 ; gain(1q) : gain du bras long du chromosome 1 (17) ou 1q gain.

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de patients répondant aux critères diagnostiques de 2003. De nouvelles études sont nécessaires pour vérifier l’impact pronostique de ces facteurs de risque sur des cohortes de patients répondant aux critères IMWG 2014 et identifier de nouveaux facteurs prédictifs.

Surveillance des SMM

Comme pour les MGUS, la surveillance est fondée sur la clinique (recherche de signes cliniques d’hémopathie et de manifestations systémiques) et la biologie simple (hémogramme, calcémie, créatininémie, électrophorèse des protides, protéinurie sur échantillon). Les SMM à haut risque de progression justifient d'une surveillance très rapprochée, tous les 3 mois, pour détecter une progression vers un MM avant l’apparition de compli- cations graves (insuffisance rénale aiguë, compression médullaire, etc.). Pour ces patients, il paraît légitime de répéter le dosage des CLL sériques et l’IRM au cours du suivi. Cependant, aucune étude ne permet de définir la fréquence de réali sation de ces examens. Pour ces patients à haut risque, l’autre option est de leur pro- poser de participer à un essai thérapeutique évaluant des stratégies de traitement précoce (cf. infra). Pour les SMM de faible risque (aucun des facteurs de risque), la surveillance peut sûrement être plus légère (tous les 6 mois ?) et il n’est peut-être pas nécessaire de répé- ter le dosage des CLL sériques et/ou l’IRM. Cependant, des études prospectives sont nécessaires pour définir la meilleure surveillance à proposer à ces patients. Dans tous les cas, il paraît légitime de prévoir un contrôle du taux de CLL sériques et de l’IRM en cas de progression biologique sans critères CRAB associés. Une proposition d’algorithme de prise en charge diagnostique des SMM est présentée dans la figure.

Faut-il traiter les SMM de haut risque ?

Depuis la publication de l’étude de M.V. Mateos et al. (19), des stratégies de traitement précoce des SMM de haut risque sont évaluées par différents groupes coopérateurs. Deux stratégies s’affrontent, l’une visant à guérir les patients par un traitement agressif et l’autre cherchant plutôt à retarder la progression avec un traitement prolongé. Les résultats préliminaires de 2 études représentant chacune de ces stratégies ont été rapportés à l’ASH en décembre 2017. M.V. Mateos a montré les résultats préliminaires de l’étude GEM- CESAR. Il s’agit d’un essai de phase II non randomisé

une autogreffe ;

✓une consolidation par 2 cycles de KRD ;

✓un traitement d’entretien par Len-Dex.

Figure. Proposition d’algorithme pour l’exploration diagnostique des myélomes indolents.

Pic ≥ 30 g/l ET/OU

Plasmocytose médullaire ≥ 10 % (< 60 %)

Dosage des CLL

IRM pelvirachidienne (ou corps entier)

SMM à haut risque (cf. tableau V) Critères CRAB ?

Non

Non

Aucun critère SMM

Oui Myélome multiple

Traitement

Oui Myélome multiple

RKL ≥ 100 ET/OU

≥ 2 lésions focales IRM

critère≥ 1 SMM de haut risque

Surveillance tous les

3 mois Protocole de

recherche clinique

Surveillance tous les 6 mois ? SMM de

faible risque Pic ≥ 30 g/l

Isotype IgA RKL ≥ 8 (mais < 100) Diminution Ig polyclonales Progression du pic Aspect infiltrat diffus osseux en IRM, etc.

SMM : myélome indolent ; RKL : rapport κ/λ ou λ/ κ ; CLL : chaînes légères libres sériques.

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R é f é r e n c e s

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Celgene, Amgen, Takeda, Novartis, Roche, The Binding Site, Siemens et Sebia.

Quatre-vingt-dix patients souffrant d’un SMM de haut risque (défini selon les scores pronostiques de la Mayo Clinic et/ou du groupe espagnol) ont été inclus. Il faut noter que 30 patients (33 %) présentaient au moins un des nouveaux critères diagnostiques 2014 de MM. Le critère de jugement principal était le taux de maladie résiduelle (MRD) négative par cytométrie en flux après autogreffe, après les phases de consolidation et d’entretien, puis à 3 et 5 ans. À la date d’analyse, sur les 90 patients inclus, 71 avaient terminé le traitement d’induction, 60 avaient été autogreffés et 35 étaient en cours d’entretien. Le taux de réponse et de MRD négative augmente au cours des séquences de traite- ment avec, après la consolidation, un taux de réponse globale de 100 % (78 % de réponse complète [RC]) et un taux de MRD négative de 60 %. Avec un suivi médian de 10 mois, la SSP à 1 an était estimée à 94 % et la SG à 1 an, à 98 %. Les principaux événements indésirables non hématologiques étaient infectieux, mais rarement sévères. Ces résultats montrent que l’on peut obtenir des réponses profondes avec un traitement intensif des SMM. Des données de suivi sont nécessaires pour savoir si cette stratégie permettra de guérir les patients. Quel sera le taux de rechute à court, moyen et à long terme ? C.C. Hofmeister et al. ont présenté les résultats prélimi- naires de l’étude CENTAURUS (21), étude randomisée de phase II visant à comparer l’efficacité de 3 schémas de traitement par daratumumab en monothérapie.

Les 3 bras de traitement étaient fondés sur des cycles de 8 semaines :

✓bras court : 1 cycle avec perfusions hebdomadaires ;

✓bras intermédiaire : C1, perfusions hebdomadaires ; C2-20, perfusions toutes les 8 semaines ;

✓bras long : C1, perfusions hebdomadaires ; C2-3, per- fusions tous les 15 jours ; C4-5, perfusions mensuelles ; C6-20, perfusions toutes les 8 semaines.

Les critères de jugement principaux étaient le taux de RC et la SSP. Cent quarante-trois patients ayant un SMM (défini selon les critères IMWG 2014) de haut risque (pic

≥ 30 g/l et/ou une protéinurie ≥ 500 mg/24 heures et/ou rapport κ/λ ou λ/κ > 8) ont été inclus. La durée médiane de suivi était de 16 mois. Le taux de réponse dans le bras court

(38 % dont 15 % ≥ TBRP) était inférieur à celui observé dans les bras intermédiaire (54 % dont 24 % ≥ TBRP) et long (56 % dont 29 % ≥ TBRP). La SSP à 1 an était également plus faible dans le bras court (81 %) contre 88 % pour le bras intermédiaire et 95 % pour le bras long (p = 0,00398).

Ces résultats sont confirmés par l’analyse de SSP tenant compte de la progression biologique (56 % pour le bras court versus 75 % et 93 % [p = 0,0002]). Les données de tolérance sont comparables à celles déjà publiées avec le daratumumab en monothérapie. Ces résultats montrent que le daratumumab en monothérapie permet d’obtenir une réponse hématologique et de retarder la progression des SMM de haut risque. Cependant, le schéma de traitement doit être prolongé car les résultats du bras court sont nettement inférieurs. Ces données doivent être confirmées dans un essai randomisé. Un protocole de phase III (AQUILA) vient de débuter, qui compare un traitement par daratumumab (schéma du bras long) à une simple surveillance.

Les 2 approches proposées sont intéressantes, mais ont chacune leurs contraintes (traitement intensif versus traitement prolongé dans le temps…) et beaucoup d’incertitudes persistent : quel sera le taux de rechute après un traitement intensif, quelle sera la réponse à la chimiothérapie des patients dont la maladie progresse sous daratumumab ? Compte tenu des contraintes et des risques de ces traitements, il est important de les limiter aux malades ayant un risque de progression suffisamment important pour justifier une interven- tion thérapeutique. Le principal problème reste donc d’identifier avec perti nence les patients à haut risque.

Conclusion

L’identification du risque individuel est importante pour adapter au mieux la prise en charge des patients MGUS et SMM. Des examens biologiques ou radiologiques de routine permettent d’identifier les sujets à haut risque, justifiant d’une surveillance rapprochée. Des stratégies de traitements précoces sont en cours d’évaluation chez les patients SMM de haut risque. ■

(8)

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13. van de Donk NW, Palumbo A, Johnsen HE et al. The clinical relevance and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance and related disorders: recommen- dations from the European Myeloma Network. Haematologica 2014;99(6):984-96.

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21. Hofmeister CC, Chari A, Cohen Y et al. Daratumumab monotherapy for patients with intermediate or high-risk smol- dering multiple myeloma (SMM): CENTAURUS, a randomized, open-label, multicenter phase 2 study. Blood 2017;130:510.

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