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31
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK
1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique
Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie
Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie
Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur ERSM
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie
Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie
Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation
Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie
Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie
Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Gastro-Entérologie
Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale
Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie
Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique
Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique
Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique
Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AMMAR Haddou* ORL
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie
Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie
Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie
Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique
Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie
Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation
Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation
Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale
Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation
Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique
Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire
Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 09/01/2015 par le
A ma très chère mère Hayat Lemkhoudem
Honorable, aimable : Tu représentes pour moi le symbole
de la bonté par excellence, la source de tendresse et l’exemple du
dévouement qui n’a pas cessé de m’encourager et de prier pour moi.
Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente
pour exprimer ce que tu mérites pour tous les sacrifices
que tu n’as cessé de me donner depuis ma naissance, durant mon
enfance et même à l’âge adulte. Je te dédie ce travail
en témoignage de mon profond amour. Puisse Dieu, le tout puissant,
te préserver et t’accorder santé, longue vie et bonheur.
A mon très cher père Abdallah Biallaten
Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime,
le dévouement et le respect que j’ai pour vous.
Rien au monde ne vaut les efforts fournis jour et nuit pour
mon éducation et mon bien être. Ta prière et ta bénédiction m’ont été
d’un grand secours pour mener à bien mes études.
Ce travail est le fruit de tes sacrifices que tu as consentis pour mon
éducation et ma formation.
Que Dieu vous protège, qu’il vous garde, vous donne
la santé et vous accorde longévité.
A ma chère sœur Zineb, son mari Mohammed
et leurs enfants Abdelaziz et Hania
En témoignage de l’attachement, de l’amour
et de l’affection que je porte pour vous.
Je te remercie ma très chère sœur pour l’optimisme
dont tu m’as toujours entouré, pour le soutien dont tu as toujours
montré, pour tes encouragements dans les moments les plus délicats.
Je dédie ce travail à toi et à ta petite famille avec tous mes vœux de
bonheur, de santé et de réussite.
A mon petit frère Mohammed Amine
Pour toute l’ambiance dont tu m’as entouré,
pour toute la spontanéité et ton élan chaleureux,
Je te dédie ce travail.
Vous êtes toujours dans mon esprit et dans mon cœur.
Je vous dédie aujourd’hui ma réussite.
Que Dieu, le miséricordieux, vous accueille
dans son éternel paradis.
A ma très chère Hajar Alaoui
En souvenir de notre sincère et profonde amitié
et des moments agréables que nous avons passés ensemble.
Tu étais toujours là pour me soutenir, m’aider et m’écouter.
Merci infiniment pour ton amitié mais surtout pour ton amour.
Merci pour ton soutien et ta présence dans les moments
les plus difficiles.
Qu’Allah te protège et te procure joie et bonheur
et que notre amitié reste à jamais.
A tous les membres de ma famille, petits et grands
Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression
de mon affection.
A mes amies
Fatima ezzahra, Hind, Madiha, Nadia et Soukaina
En souvenir de tous ces moments passés ensembles pendant
lesquels nous avons partagé joies et difficultés.
Veuillez trouver ici le témoignage de ma profonde
estime et ma sincère amitié.
A tous mes camarades de la promotion
Recevez mes sentiments les plus sincères.
Remérciements
…
A notre maître et président de thèse
Monsieur le Professeur Mimoun ZOUHDI
Professeur de Microbiologie
Nous sommes très honorés de vous avoir comme président
du jury de notre thèse.
Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité avec
lesquelles vous avez bien voulu diriger ce travail.
Votre compétence professionnelle incontestable ainsi que vos qualités
humaines vous valent l'admiration et le respect de tous. Vous êtes et
vous serez pour nous l'exemple de rigueur et de droiture.
Veuillez trouver, cher Maître, dans ce modeste travail, l'expression de
notre haute considération, de notre sincère
A notre maitre et rapporteur de thèse
Madame le Professeur Saida TELLAL,
Professeur de biochimie
Je vous suis infiniment reconnaissante pour votre investissement
dans ce travail et Pour la confiance que Vous m’avez témoigné en
acceptant de travailler avec moi sur ce sujet de thèse.
Votre amabilité, votre sérieux, votre compétence et surtout
vos qualités humaines m’ont beaucoup marqué.
Vous m’avez toujours réservé un bon accueil malgré vos obligations
professionnelles.
Je suis très heureuse de pouvoir exprimer ma profonde gratitude
pour tous les efforts que vous avez déployés et l’oreille attentive que
vous m’avez accordés afin que ce travail puisse aboutir.
Pour tous ce que vous m’avez enseignés avec patiente et passion,
Veuillez recevoir, cher maître, l’expression de ma profonde
considération.
Notre maitre et juge de thèse
Nezha MESSAOUDI
Professeur d’hématologie biologique
Nous vous remercions vivement de l'honneur
que vous nous faites en siégeant dans ce jury.
Nous vous sommes très reconnaissants de la spontanéité et de
l'amabilité avec lesquelles vous avez accepté de juger notre travail.
Veuillez trouver, cher Maître, le témoignage de notre grande
reconnaissance et de notre profond respect.
A notre Maitre et Juge de thèse
Madame Le Professeur Sakina EL HAMZAOUI
Professeur de microbiologie
Que je remercie chaleureusement pour l’honneur
qu’elle m’a fait de s’être intéressé à ce travail et d’avoir accepté
de le juger. Je reste très touché par la gentillesse
avec laquelle elle m’a accueillie.
Puisse ce travail être pour moi, l’occasion de lui exprimer
mon profond et ma gratitude la plus sincère.
Asp : Acide aspartique
AVC : Accident vasculaire cérébral CBS : Cystathionine-béta-synthase CCR2 : C-C chemokine receptor type 2
Cd I : Compound I (composé I) CD40L : CD40 Ligand
CE : Cellules endothéliales
CLHP : Chromatographie liquide haute performance CML : Cellules musculaires lisses
CRP : Protéine C-réactive
CRPus : Protéine C-réactive ultrasensible DD : D-dimères
EDTA : Ethylène diamine tétraacétique
ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay eNOS : NO synthase endothéliale
ERO : Espèces réactives de l’oxygène FR : Facteur de risque
FSC : Facteurs de stimulation des colonies Gly : Glysine
HDL : High density lipoprotein, lipoprotéines de haute densité HGF : Facteur de croissance des hépatocytes,
His : Histidine
ICAM-1 : Inter Cellular Adhesion Molecule IDM : Infarctus du myocarde
IFN : Interférons
Lp-PLA2: Lipoprotéine-phospholipase A2 LPS : Lipopolysaccharides
MCP-1 : Monocyte Chemoattractant Protein-1 MCV : Maladies cardiovasculaires
MEC : Matrice extracellulaire
MIF : Macrophage-migration Inhibitory Factor MMP : Métalloprotéase matricielle
MP : Microparticules
MPE : Microparticules endothéliales MPL : MP leucocytaires
MTHFR : Méthylène tétrahydrofalate réductase NK : Natural Killer
NO : Oxyde nitrique oxLDL : LDL oxydées
PAF : Platelet Activating Factor
PAPP-A : Pregnancy-Associated Plasma Protein-A PC : Phosphatidylcholine Phe : Phenylalanine PL : Phospholipides PLA2 : Phospholipases A2 sCD40L : CD40 Ligand soluble Ser : Sérine
sICAM-1 : ICAM-1 soluble
sPLA2 : Phospholipases A2 sécrétées sVCAM-1 : VCAM soluble
VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule1
VEGF : Facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
LISTE DES FIGURES
Figure 1 Lésions initiales de la plaque d’athérome. ...7 Figure 2 Section transversale d’une artère coronaire épicardique avec une plaque d’athérosclérose sténosant la lumière à 75 %. ...9 Figure 3 Lésion avancées de la plaque d’athérome. ... 10 Figure 4 Structure de la paroi artérielle normale, d’après l’ouvrage de J. Léoni intitulé ... 12 Figure 5 Structure pentamérique de la protéine C réactive . ... 25 Figure 6 Effets de la C-réactive protéine au niveau de l'endothélium vasculaire . ... 27 Figure 7 Cristallisation de l’Interleukine-6 : ... 31 Figure 8 Schéma de la structure de la sous-famille de chimoikines à motif C-C (Cystéine-Cystéine) . ... 34 Figure 9 Structure tridimensionnelle de MCP-1 monomérique (A) et dimérique (B) . ... 35 Figure 10 Le site d’action des phospholipases A2 sur les phospholipides membranaires. .... 39 Figure 11 Représentation schématique des séquences d’acides aminés des PLA2 secrétés... 41 Figure 12 Modèle de cinétique inter-faciale ... 42 Figure 13 La dégradation du PAF en composé inactif par PAF-AH. ... 45 Figure 14 Dégradation de la phosphatidylcholine Lyso-phosphatidylcholine par la PAF-A. ... 46 Figure 15 Activation de la Lp-PLA2 lors de l’oxydation des LDL, et conséquences proathérogènes de la libération des lysophosphatidylcholines et des acides gras oxydés. .... 49 Figure 16 Structure du gène et de la protéine du CD40L humain ... 54 Figure 17 Structure du gène et de la protéine du CD40 humain. ... 56
Figure 20 Structure générale d’une lipoprotéine. ... 66 Figure 21 Structure du noyau héminique de la MPO humaine d’après ... 87 Figure 22 Etapes détaillées de l'activité enzymatique de la MPO [MPO-Fe(III): enzyme native] et de la formation des composés (Cd) intermédiaires... 90 Figure 23 Interaction entre la Nox, la NOS et la MPO et amplification de la production des ERO. ... 93 Figure 24 Schéma illustrant le rôle de la myéloperoxidase dans le mécanisme de sénescence endothéliale ... 99 Figure 25 Structure tridimensionnelle de la proforme de la MMP-2 (PDB : 1GXD) illustrant l’organisation modulaire des MMP ... 103 Figure 26 Structures des différents sous groupes des MMP. ... 104 Figure 27 Zymographie sur gélatine des proMMP-2 et 9 circulantes ... 111 Figure 28 Fonctions de certains microARN endothéliaux en condition physiologique ... 114 Figure 29 Diagramme de la répartition des origines des microparticules retrouvées dans le sang ... 119 Figure 30 Rôles physiopathologiques des différentes microparticules leucocytaires ... 120 Figure 31 Techniques d’exploration des microparticules plasmatiques ... 127 Figure 32 Structure des peptides natriurétiques ... 129
Tableau I : Facteurs de risque génétiques et environnementaux associés à l’athérosclérose ..5 Tableau II : Stades évolutifs de l’athérosclérose selon la classification de Stary et al . ...6 Tableau III : Marqueurs de risques cardiovasculaire. ... 23 Tableau IV : Valeurs seuils de risque CV proposées pour les concentrations sériques de la CRPus. ... 29 Tableau V: Comparaison des méthodologies décrites et/ou commercialisées pour le dosage des LDL oxydées. ... 70 Tableau VI : Ensemble des réactions contrôlées par la myéloperoxydase. ... 91 Tableau VII:Variations d’expression des microARNs endothéliaux lors de l’athérosclérose ... 116 Tableau VIII : protocole pré-analytique recommandé pour l’analyse des microparticules circulantes. ... 126
Partie 1 : De la formation à la rupture de la plaque d’athérome : processus
physiopathologiques. ...3 I. DEFINITION ...4 II. EPIDEMIOLOGIE ...4 III. FACTEURS DE RISQUE ...5 IV. ANATOMOPATHOLOGIE ...6 1. Lésions initiales ...7 2. Lésions avancées ...8 V. PHYSIOPATHOLOGIE ... 11 1. Endothélium fonctionnel ... 11 1.1. Structure de l’artère ... 11 1.2. Intima humain normal ... 12 1.3. Rôle physiologique de l’endothélium ... 13 2. Endothélium dysfonctionnel ... 14 3. Les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à l’athérosclérose ... 15 3.1. Rôle des lipides ... 15 3.2. Rôle des cytokines ... 16 3.3. Formation des cellules spumeuses ... 17 3.4. Migration et prolifération des cellules musculaires lisses ... 18 3.5. Evolution de la plaque ... 19 VI. DIAGNOSTIC ... 20 Partie 2 : Marqueurs biologiques de l’athérosclérose ... 22 I. MARQUEURS D’INFLAMMATION ... 24 1. Protéine C-réactive (CRP) ... 24 1.1. Caractères généraux ... 24 1.2. Structure ... 24
2. Cytokines ... 30 2.1. Interleukine 6 ... 30 2.1.1. Structure et rôle physiologique ... 30 2.1.2. IL-6 et athérosclérose ... 32 2.2. Interleukine 18 ... 32 2.2.1. Structure et rôle physiologique ... 32 2.2.2. Rôle dans la maladie d’athérosclérose ... 33 3. Monocyte Chemoattractant Protein-I (MCP-1) ... 33 3.1. Caractères généraux ... 33 3.2. Structure ... 34 3.3. Rôle dans la pathologie d’athérosclérose ... 35 4. Molécules d’adhésion cellulaire ... 37 4.1. ICAM-1 soluble (sICAM-1) ... 38 4.2. VCAM soluble (sVCAM-1) ... 38 5. Les phospholipases A2 (PLA2)... 38 5.1. Les phospholipases A2 sécrétées (sPLA2) ... 40 5.1.1. Propriétés moléculaires et enzymatiques ... 40 5.1.2. Fonctions physiologique ... 42 5.1.3. Phospholipase A2 sécrétées et athérosclérose ... 43 5.2. La lipoprotéine-phospholipase A2 (Lp-PLA2) ... 44 5.2.1. Caractères structurales et enzymatiques de la Lp-PLA2 ... 45 5.2.2. Rôle physiologique ... 46 5.2.2.1. Inflammation ... 46 5.2.2.2. Apoptose ... 47 5.2.2.3. Contrôle intracellulaire de la production du PAF ... 47 5.2.3. Rôle de la Lp-PLA2 dans le processus de l’athérosclérose ... 47
6.3. Le récepteur CD40 ... 55 6.4. Rôle physiologique du complexe CD40/CD40L ... 57 6.5. Rôle dans la pathologie de l’athérosclérose ... 57 6.5.1. Stade initial ... 57 6.5.2. Progression de la plaque ... 62 6.5.3. Rupture de la plaque ... 63 6.6. Dosage ... 63 II. MARQUEURS LIPIDIQUES... 64 1. Lipoprotéines petites et denses ... 64 2. Les LDL oxydées (oxLDL)... 65 2.1 Caractères généraux ... 65 2.2 Oxydation des LDL ... 67 2.3 Effets athérogènes des LDL oxydées ... 69 2.4 Dosage ... 69 3. La lipoprotéine (a) [Lp(a)] ... 71 3.1 Structure ... 71 3.2 Lp(a) et atherogenèse ... 72 3.3 Dosage ... 73 III. MARQUEURS D’HEMOSTASE ... 74 1. Fibrinogène ... 74 1.1. Structure et rôle physiologique ... 74 1.2. Fibrinogène et athérosclérose ... 74 1.3. Dosage ... 76 2. D-dimères ... 77 2.1 Caractères généraux ... 77 2.2 D-dimères et athérosclérose... 78 2.3 Dosage ... 78
1.2. L’homocystéine et athérosclérose ... 82 1.3. Potentiel thérapeutique ... 82 1.4. Dosage ... 83 2. Diméthylarginine asymétrique (ADMA) ... 85 3. La myéloperoxydase ... 86 3.1 Définition ... 86 3.2 Synthèse... 86 3.3 Structure ... 87 3.4 Activités enzymatiques ... 88 3.5 Espèces oxydantes produites par la myéloperoxydase... 92 3.6 Rôle physiologique ... 94 3.7 Rôle dans la pathologie d’athérosclérose ... 98 3.8 Dosage de la MPO ... 100 3.8.1 Détermination des taux sériques de MPO ... 100 3.8.2 Détermination de l’activité enzymatique de la MPO ... 100 V. AUTRES MARQUEURS... 101 1. Métalloprotéases matricielles (MMP) ... 101 1.1 Définition ... 101 1.2 Structure ... 101 a. Le peptide signal : ... 102 b. Le propeptide ... 102 c. Le domaine catalytique ... 102 d. Le domaine C-terminal ... 102 1.3 Classification ... 105 1.4 Rôle physiologique ... 106 1.5 Régulation ... 106
1.5.4 Régulation post traductionnelle négative ... 107 1.6 Rôle des MMP dans la maladie d’athérosclérose ... 108 1.6.1 MMP-1, MMP-2 et MMP-3 ... 108 1.6.2 MMP-9 ... 109 1.6.3 MMP-7 ... 109 1.6.4 PAPP-A ... 109 1.7 Dosage ... 110 1.7.1 Techniques de dosage ... 110 1.7.2 Influence des paramètres pré-analytiques ... 111 2. MicroARN ... 112 2.1. Les microARN endothéliaux ... 112 2.2. Rôle physiologique dans l’endothélium ... 113 2.3. MicroARN et athérosclérose ... 114 2.4. Exploration ... 117 3. Microparticules ... 118 3.1Microparticules leucocytaires ... 120 3.1.1 MPL comme effecteur de la plaque d’athérosclérose... 121 3.1.2 MPL comme marqueur des maladies cardiovasculaires ... 122 3.2 Microparticules endothéliales (MPE) ... 123 3.2.1 Caractères généraux ... 123 3.2.2 MPE et athérosclérose... 124 3.3 Techniques de dosage... 125 4. Brain natriuretic peptide (BNP et NT pro-BNP) ... 128 4.1 Caractères généraux ... 128 4.2 Rôle physiologique ... 130 4.3 Dosage ... 131
CONCLUSION ... 136 RESUMES
L’athérosclérose et ses complications cardiovasculaires posent un problème majeur de santé publique, ils sont à l’origine de taux de morbidité et de mortalité très élevés dans les pays développés, et d’un coût socio-économique particulièrement lourd. Elle est clairement définie comme une maladie inflammatoire chronique impliquant des cellules inflammatoires, dépôts et accumulation de lipides et de protéines matricielles. L’histoire naturelle des plaques d’athérosclérose se caractérise par des épisodes de rupture, ou d’érosion superficielle de l’endothélium, conduisant à la formation d’un thrombus, symptomatique ou non.
En effet, la détection d’une athérosclérose précoce est l’un des soucis majeurs de la médecine actuelle, en particulier pour mettre en place des mesures de prévention secondaire, médicamenteuses ou non.
La connaissance des processus physiopathologiques, aboutissant à l’installation de la plaque d’athérome ainsi que les mécanismes contribuant à sa fragilité ou sa rupture, et les différents facteurs moléculaires impliqués dans ces processus, ouvrait la possibilité d’étudier des nouveaux marqueurs systémiques qui peuvent être des outils pertinents d’un diagnostic précoce.
Plusieurs marqueurs biochimiques associés au risque cardiovasculaire ont été récemment décrits. Ils y en a, qui ont déjà prouvé leur intérêt depuis une décennie, d’autres sont plus récents et en cours d’étude.
Le but de ce travail est de mettre le point sur ces biomarqueurs. Dans une première partie, nous résumons les connaissances actuelles sur la pathogénie et la progression de l’athérosclérose, la deuxième partie sera consacrée à la présentation des marqueurs biologiques actuels les plus étudiés à l’échelle mondiale et leur apport dans le diagnostic de cette maladie.
Partie 1 :
De la formation à la rupture
de la plaque d’athérome : processus
I. DEFINITION
L’athérosclérose est définie selon l’Organisation Mondiale de la Santé comme « une association variable de remaniements de l'intima des artères de gros et moyen calibre, consistant en une accumulation locale de lipides, de glucides complexes, de sang et de produits sanguins, de tissu fibreux et de dépôts calcaires ; le tout s'accompagnant de modifications de la media » (1).
C’est une maladie inflammatoire chronique, se caractérise par une installation progressive débute tôt dans l’enfance et dont l’évolution dépend de plusieurs facteurs génétiques et environnementaux.
L’infarctus du myocarde (IDM), l’accident vasculaire cérébral (AVC), l’ischémie sont autant des conséquences irréversibles et souvent mortelles, de la lésion athérosclérotique (2).
II. EPIDEMIOLOGIE
Les maladies cardiovasculaires (MCV) restent aujourd’hui un enjeu majeur de santé publique par leur fréquence, leur gravité et leur poids économique important. Elles causent la mort de 17 millions de personnes par an (30% de la mortalité mondiale), 80% se produisent aux pays à faible et moyen revenu, alors qu’elles présentent la première cause de décès dans les pays industrialisés. A l’échelle mondiale, le nombre des décès par MCV est estimé de 23,6 millions en 2030 du fait du vieillissement général de la population (3).
Les complications de l’athérosclérose sont à l’origine de la majorité des affections cardiovasculaires qui constituent aujourd’hui la première cause de mortalité dans les pays occidentalisés. Les cardiopathies ischémiques, les conséquences plus importantes de l’athérosclérose, sont responsables de 46% des décès cardiovasculaires chez les hommes et 38% chez les femmes. L’AVC est considérée comme la deuxième forme des MCV avec un pourcentage de mortalité très élevé (34% chez les hommes et 37% chez les femmes) (3).
III. FACTEURS DE RISQUE
L’athérosclérose est une pathologie multifactorielle qui résulte de la combinaison entre des facteurs de risque non-modifiables : l’âge, le sexe masculin et les antécédents familiaux, et des facteurs environnementaux modifiables : l’alimentation riche en graisses et en sucres, l’inactivité et le tabagisme. De telles conditions de vie favorisent l’installation d’une hypertension artérielle, d’un diabète de type II, de dyslipidémie et de l’obésité, pathologies qui accélèrent la formation des plaques et leurs complications (4).
Il est maintenant clairement établi que l’hypercholestérolémie avec une augmentation du cholestérol liée aux lipoprotéines de faible densité (LDL) est le risque cardiovasculaire principal. Le tableau I résume les principaux facteurs de risque génétiques et environnementaux associés à l’athérosclérose.
Tableau I : Facteurs de risque génétiques et environnementaux associés à l’athérosclérose (4).
Facteurs de risque à composante Génétique
Facteurs de risque environnementaux
Taux plasmatiques élevés de LDL/VLDL Alimentation riche en graisses et sucres Taux plasmatiques réduits de HDL Tabac
Taux plasmatiques élevés de lipoprotéine(a) Sédentarité, manque d’activité physique Hyperhomocystéinémie Agents infectieux (Chlamydia pneumonie) Antécédents familiaux de MCV Faible taux d’antioxydants
Taux plasmatiques élevés de facteurs hémostatiques (fibrinogène, inhibiteur de
l’activateur du plasminogène de type I, hyperréactivité plaquettaire)
Sexe masculin
Marqueurs de l’inflammation plasmatiques élevés (CRP)
Syndrome métabolique Diabète et obésité
IV. ANATOMOPATHOLOGIE
La description anatomo-pathologique simplifiée de l’athérosclérose retient trois stades évolutifs : les lésions initiales représentées principalement par la strie lipidique, les lésions avancées représentées par la plaque fibrolipidique (ou plaque d’athérosclérose) et les plaques compliquées. Une classification en six stades consécutifs a été proposée par Stary (5) (tableau II) qui tient compte du caractère évolutif de la maladie athéroscléreuse, dont chaque stade est l’évolution naturelle du stade qui le précède.
Tableau II : Stades évolutifs de l’athérosclérose selon la classification de Stary et al (5).
Type lésionnel
Age
d'apparition Terme proposé Description
I 0 – 10 ans Lésion initiale
Macrophages spumeux isolés dans l’intima. Absence de lipides extracellulaires.
II 0 – 10 ans Strie lipidique
Couche de macrophages spumeux. CML chargées de lipides dans l’intima.
III > 20 ans Pré-athérome Type II associé à de multiples petits dépôts lipidiques extracellulaires disséminés.
IV > 40 ans Athérome
Type II associé à de multiples dépôts lipidiques extracellulaires massifs et confluents (cœur lipidique).
V > 40 ans fibroathérome
Type IV associés à des dépôts importants de collagène (chape fibreuse) entourant le noyau lipidique (Type Va) avec possibilité de calcifications (Type V b).
VI > 40 ans Lésion compliquée
Type V avec rupture de la chape fibreuse (Type VIa), hémorragie intra-plaque (type VIb), ou thrombose (Type VI c).
1. Lésions initiales
Le type I représente la lésion initiale de l’athérosclérose. Elle est caractérisée par la présence de quelques cellules spumeuses dans l’intima des artères de moyen et de gros calibre. Ces cellules sont des macrophages transformés ayant accumulé dans leur cytoplasme des LDL oxydées. Ces lésions ne sont visibles qu’en microscopie optique.
La lésion de type II correspond à l’accumulation de nombreuses cellules spumeuses sous-endothéliales sous forme de stries lipidiques. Elles sont disposées parallèlement au flux sanguin.
Le type III correspond à l’apparition sous la couche cellulaire spumeuse de lipides extracellulaires, mais en quantité insuffisante pour former un centre lipidique.
Figure 1 Lésions initiales de la plaque d’athérome (5).
A/Lésion initiale de type I : présence de quelques macrophages spumeux (flèches) dans l’intima. Hématoxyline-éosine × 100.
B/ Lésion initiale de type II ou strie lipidique : accumulation de nombreux
macrophages spumeux (flèche) dans l’intima sous l’endothélium. Aorte. Coloration trichrome de Masson × 10
2. Lésions avancées
Le type IV est caractérisé par une accumulation focale de lipides, essentiellement sous forme de cristaux de cholestérol formant un centre lipidique.
Le type V constitue la lésion caractéristique de l’athérosclérose: la plaque fibrolipidique ou plaque d’athérosclérose. Elle se développe à la surface artérielle sous la forme de plages plus ou moins confluentes, plus ou moins saillantes dans la lumière artérielle la réduisant donc proportionnellement malgré les phénomènes adaptatifs de remodelage expansif de la paroi artérielle. Elle est schématiquement constituée d’un centre lipidique entouré d’une chape fibreuse. Le centre lipidique est riche en cristaux de cholestérol associés à la présence de macrophages sous forme de cellules spumeuses et de cellules géantes, et à la présence de cellules musculaires lisses (CML) en plus faible densité. La chape fibreuse est constituée de collagène de type I et III, de glycoprotéines et de glycosaminoglycanes, elle est riche en CML et contient des macrophages et des lymphocytes T en plus faible densité. Les volumes relatifs du centre lipidique et de la chape fibreuse sont variables, définissant ainsi des plaques fibreuses avec un centre lipidique réduit, et à l’opposé des plaques vulnérables ou dites « à risque » avec un centre lipidique volumineux et une chape fibreuse fine. L’endothélium artériel qui recouvre la lésion est schématiquement le garant de l’absence de complications.
Figure 2 Section transversale d’une artère coronaire épicardique avec une plaque d’athérosclérose sténosant la lumière à 75 % (5).
Centre lipidique (étoile) ; chape fibreuse (flèche). Hématoxyline-éosine × 5. Les plaques (flèches) sont focales non confluentes. Elles présentent une surface cratériforme, car elles sont ulcérées.
Les lésions de type VI (figure 3) désignent les plaques athéroscléreuses compliquées. Trois types de complications sont décrits:
– ulcération plus ou moins profonde : ulcérations creusantes voire ruptures artérielles. Il s’agit d’une perte de substance emportant tout ou partie de la chape fibreuse et du centre lipidique. L’érosion correspond à une atteinte superficielle touchant la couche endothéliale et induisant une thrombose ;
– hémorragie ou hématome intra-plaque qui est une collection de sang dans l’épaisseur de la plaque laquelle augmente ainsi de volume et sténose la lumière ;
– thrombose, complication majeure de l’athérosclérose. Elle peut être murale (laissant persister une lumière artérielle) ou occlusive (obstruant la lumière artérielle). Elle correspond à la coagulation du sang à la surface de la plaque modifiée (perte du revêtement endothélial thromborésistant).
La survenue de complications est indépendante du volume de la plaque et donc du degré de sténose induit, mais serait favorisée par une morphologie particulière des plaques, les plaques à risques ou vulnérables. Les complications sont à l’origine de la majorité des accidents cardiovasculaires aigus, notamment des syndromes coronariens aigus. Les lésions de type VI peuvent cicatriser et se stabiliser en lésion de type V, qui augmente alors de volume.
Figure 3 Lésion avancées de la plaque d’athérome (5).
A/ Lésions de type VIa ou plaques d’athérosclérose ulcérées sur une aorte et sa bifurcation ouverte
longitudinalement. Les plaques sont confluentes. Vue macroscopique. B/ Lésions de type VIa ou plaques d’athérosclérose ulcérées sur une aorte ouverte longitudinalement. C/ Thrombus (flèche) adhérente sur une plaque compliquée d’érosion (dénudation endothéliale). Hématoxyline-éosine × 5. D/ Thrombose sur une ulcération. Hématoxyline-éosine × 5.
B A
D C
V. PHYSIOPATHOLOGIE
1. Endothélium fonctionnel
1.1. Structure de l’artère
Le système artériel permet de transporter le flux sanguin pulsatile à haute pression en provenance du cœur, en un flux régulier à basse pression destiné aux artères de gros, moyen et petit calibre jusqu’aux capillaires. La structure des artères est de deux types : élastique pour l’aorte et l’origine des gros troncs, et musculaire pour les artères plus distales.
La paroi artérielle est organisée en trois tuniques concentriques morphologiquement distinctes dénommées respectivement de la lumière vers l’extérieur des artères : intima, média et adventice (Figure 4) :
L’intima est une monocouche de cellules endothéliales directement en contact avec le flux sanguin et étroitement jointes reposant sur une couche sous-endothéliale.
La média est constituée de CML situées dans une matrice extracellulaire (MEC) faite de collagènes, d’élastine et de protéoglycanes. Elle assure les propriétés hémodynamiques de la paroi artérielle de contraction et de dilatation. La média est séparée de l’adventice par la limitante élastique externe.
L’adventice est formé d’un tissu conjonctif lâche fait de fibroblastes et de protéoglycanes. Elle a pour rôle la fixation de l’artère aux organes environnants. Elle contient des nerfs et des vaisseaux nourriciers, qui irriguent la partie externe de la média.
Figure 4 Structure de la paroi artérielle normale (4).
1.2. Intima humain normal
L’intima d’une artère normale (6) est la zone délimitée par la lumière vasculaire et la limite interne de la média. Elle est tapissée sur sa face luminale par une monocouche de cellules endothéliales. La limitante élastique interne peut être discontinue au niveau des bifurcations et des courbures artérielles, ce qui faciliterait la migration cellulaire. L’épaisseur de l’intima n’est pas uniforme tout au long du réseau artériel. Elle s’adapte aux contraintes hémodynamiques physiologiques telles que la tension pariétale ou la vitesse d’écoulement. Les cellules endothéliales représentent le principal type cellulaire de l’intima. L’endothélium forme une monocouche cellulaire continue de cellules polygonales, dont le grand axe est, la
plupart du temps, orienté dans le sens du flux sanguin. Les cellules endothéliales sont au contact des éléments figurés du sang et des protéines, peptides et hormones circulantes. Elles sont exposées aux contraintes de cisaillement et à la pression régnant dans le système circulatoire.
Des CML vasculaires (7) sont présentes sous l’endothélium dans l’intima normale, de façon focale dans les zones d’épaississement intimal (coussinets intimaux) résultant de l’adaptation de l’intima aux conditions hémodynamiques particulières (bifurcations). Les principaux composants de la MEC de l’intima sont les protéoglycanes, les collagènes (essentiellement de type I et III), l’élastine, la fibronectine et la laminine.
1.3. Rôle physiologique de l’endothélium
Pendant de nombreuses années, l’endothélium n’a été considéré que comme une simple barrière physique séparant le flux sanguin des tissus sous-jacents. Il est désormais considéré comme une véritable glande endocrine capable de sécréter des molécules impliquées dans la régulation du tonus vasculaire, dans la réponse inflammatoire et dans la coagulation sanguine.
Il existe un équilibre entre la synthèse de facteurs relaxants et contractants, pro-coagulants et antipro-coagulants, inflammatoires et inflammatoires, fibrinolytiques et anti-fibrinolytiques, oxydants et antioxydants (8).
L’endothélium sécrète de nombreuses substances vasoactives dont la principale est l’oxyde nitrique (NO). Le NO est synthétisé de façon constitutive par la NO synthase endothéliale (eNOS) dont l’activité est stimulée par les forces de cisaillement résultant de l’écoulement sanguin sur la paroi endothéliale (9). Le NO est un facteur relaxant clé qui joue un rôle important dans le maintien du tonus vasculaire et sa réactivité. Le NO induit différents effets :
- il exerce un fort pouvoir vasodilatateur
- il permet le maintien d’une surface anti-thrombotique en inhibant l’adhésion plaquettaire
- il inhibe l’expression de molécules d’adhésion ou de chémokines
- il favorise la prolifération des cellules endothéliales permettant ainsi la réparation de l’endothélium.
- il exerce un fort pouvoir antioxydant en éliminant les espèces réactives de l’oxygène (ERO) dont l’anion superoxyde qui endommage fortement l’endothélium.
- il a une action sur les CML de la media d’une part en inhibant leur prolifération, et d’autre part en ayant un effet relaxant sur ces cellules.
L’effet vasodilatateur du NO est équilibré par la sécrétion de peptides vasoconstricteurs, tels que l’endothéline et l’angiotensine II. La balance des effets de ces substances dicte le tonus du vaisseau qui lui-même conditionne l’écoulement du flux sanguin.
2. Endothélium dysfonctionnel
Lors de son passage, le flux sanguin applique des forces de frottement contre la paroi vasculaire. Ces forces de frottement imposées directement sur l’endothélium, modulent sa structure et ses fonctions par des mécanismes de mécano-transduction. Le fait que ces forces soient constantes, confère à l’endothélium un statut inflammatoire, antioxydant et anti-thrombotique (10). Certaines zones de l’arbre circulatoire telles que les bifurcations ou les courbures artérielles, imposent une contrainte physique à l’écoulement sanguin, rendant les forces de frottement faibles voire négatives. Cet événement perturbe l’homéostasie de l’endothélium vasculaire et est à l’origine de la dysfonction endothéliale (11). Ceci explique le développement préférentiel des plaques d’athérome au niveau des bifurcations artérielles (12). Ce dysfonctionnement en partie causé par une diminution de la biodisponibilité du NO, est aggravé par la présence des facteurs de risques précédemment décrits : hypercholestérolémie, diabète, hypertension, tabagisme, ainsi que certains agents infectieux ou toxines (13).
- une vasoconstriction.
- une augmentation de la perméabilité endothéliale facilitant la pénétration des lipoprotéines athérogènes présentes en plus ou moins grande quantité.
- une expression d’intégrines ou de protéines d’adhésion telles que VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) ou ICAM-1 (Inter Cellular Adhesion Molecule 1) à la surface de l’endothélium, participant à la réaction inflammatoire en favorisant l’adhésion puis la pénétration dans l’espace sous-intimal de cellules inflammatoires comme les monocytes.
- une activation plaquettaire et une coagulation imparfaite favorisant les thromboses. - l’induction d’un stress oxydatif qui altère de nombreuses fonctions de l’endothélium dont le tonus vasomoteur.
La dysfonction endothéliale contribue à la phase d’initiation de l’athérosclérose, mais il est maintenant clairement établi qu’elle participe également à la progression et l’évolution des plaques conduisant aux complications de la maladie (14).
3. Les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à
l’athérosclérose
3.1. Rôle des lipides
Les anomalies lipidiques jouent un rôle majeur dans le développement de l’athérosclérose. Les modèles expérimentaux animaux complexes et plusieurs études chez l’homme ont montré qu’il existe une athérosclérose accélérée en présence d’une concentration plasmatique élevée de cholestérol (15).
En 1981, Henriksen et al. ont émis l’hypothèse qu’une modification des LDL, en particulier leur oxydation induite par l’endothélium, permettrait leur captation par les macrophages et la formation de cellules spumeuses (16). Cette oxydation se produit d’autant plus dans les zones d’activation de l’endothélium dont la perméabilité est accrue, comme par exemple au niveau des bifurcations vasculaires.
Le dépôt de LDL dans l’intima est le résultat d’un déséquilibre entre les flux d’entrée et de sortie. Il peut résulter d’une augmentation de la perméabilité endothéliale, d’une diminution du flux à travers la média, de la dégradation irréversible des LDL ou encore de la combinaison de ces différents mécanismes.
En plus de leur affinité pour certains récepteurs membranaires facilitant leur absorption, les LDL oxydées sont naturellement captées via leur récepteur Apoprotéine B100/E, introduisant dans les cellules des LDL très bioréactives, véritables cytotoxines, capables d’induire des voies de signalisation et des réponses cellulaires. En effet, elles sont toxiques pour les cellules endothéliales, pouvant induire l’apoptose des cellules vasculaires et l’instabilité de la plaque athéroscléreuse, elles augmentent la synthèse de collagène par les CML, et stimulent la synthèse de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages (17).
En réponse à l’accumulation des LDL oxydées, l’endothélium artériel exprime des molécules de liaison, principalement VCAM-1, mais aussi ICAM-1, ligands des molécules d’adhésion des monocytes circulants et des intégrines. Ces derniers sont alors recrutés, traversent l’endothélium et sont activés au contact des cellules de la MEC en macrophages. L’activation de l’endothélium induite par les LDL oxydées constituerait le stimulus primaire de la réaction inflammatoire (18). Les cytokines sécrétées secondairement seraient à l’origine de l’entretien de cette activation inflammatoire endothéliale.
3.2. Rôle des cytokines
L’exposition aux facteurs de risque cardiovasculaires classiques, une perte du flux laminaire ou une augmentation des forces de cisaillement, déclenchent une réaction de défense aboutissant à l’expression de chémokines, de cytokines et de molécules d’adhésion destinées au recrutement des monocytes circulants. Cette réaction inflammatoire ciblée a pour but la réparation de l’endothélium (19).
Les cytokines pro-athérogènes principalement sécrétées sont la Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), interleukine-8 (IL-8), l’interféron γ et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α).
Ainsi, la stimulation de la sécrétion de MCP-1, IL-8 participe au recrutement des monocytes/macrophages et favorise leur adhésion à l’endothélium en induisant l’expression par ce dernier de molécules de liaison. Ces facteurs chimiotactiques participent au développement des lésions athéroscléreuses en favorisant la migration des macrophages vers la plaque athéroscléreuse et leur multiplication. MCP-1 et IL-8 sont exprimés abondamment par les CML et les macrophages dans la plaque athéroscléreuse humaine. Leur importance a été démontrée par des modèles expérimentaux murins, dans lesquels l’inactivation génique de ces cytokines inhibe la progression de l’athérosclérose (20).
L’interféron γ inhibe la synthèse de collagène de la MEC par les CML et induit l’expression dse métalloprotéases matricielles (2, 1, 9, 13 et MMP-3), qui vont dégrader les protéines de la MEC (collagènes, protéoglycanes et élastine). Bien qu’il existe des inhibiteurs physiologiques tissulaires des métalloprotéases (TIMP-1, 2 et 3) au sein de la paroi vasculaire, la balance MMP/TIMP serait dépassée au cours du développement de la lésion athéroscléreuse. L’activation des MMP, associée à une diminution de la synthèse des protéines de la MEC, pourrait participer à la fragilisation de la chape fibreuse de la plaque (21).
Le TNF-α est une cytokine pro-inflammatoire, cytotoxique et inhibitrice des enzymes clés tels que la lipoprotéine lipase. Il est synthétisé par les lymphocytes T helper, les macrophages et les Natural Killer.
L’interleukine-18 est une cytokine pro-inflammatoire présente dans les plaques athéroscléreuses instables (22). Elle est secrétée par les macrophages et stimule les lymphocytes T helper 1 (production d’IFN-γ) et l’endothélium vasculaire (expression de molécules d’adhérence et sécrétion des chimiokines).
3.3. Formation des cellules spumeuses
Pour se transformer en cellules spumeuses, les macrophages internalisent des LDL modifiées (et/ou oxydées) par l’intermédiaire de récepteurs dits scavengers. A l’inverse du récepteur des LDL natives (récepteur apoB100/E), les récepteurs scavengers ne sont pas sous le contrôle inhibiteur du contenu intracellulaire en cholestérol (23), ce qui permet une captation de grandes quantités de LDL oxydées.
