CRP : facteur de risque de maladies cardiovasculaires

Deux hypothèses principales sont avancées pour expliquer l’augmentation de la CRP circulante dans la pathogenèse de l’athérosclérose (45). La première hypothèse a trait à l’inflammation pariétale focalisée, stimulée par les LDL oxydées, qui conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires. La seconde hypothèse concerne l’élévation chronique des protéines de l’inflammation au cours de diverses pathologies (hyperlipidémies, diabètes, tabagisme….) qui participerait au développement de l’athérosclérose. Plusieurs travaux ont montré que la CRP participe à la progression de la plaque d’athérome et de ses complications. La CRP ne serait donc pas seulement un biomarqueur du processus athéroscléreux, mais serait

directement impliquée dans la pathogenèse de l’athérosclérose par le biais de plusieurs mécanismes. Ainsi a-t-il été montré que la CRP active le chimiotactisme des monocytes, favorise l’augmentation de l’expression des molécules d’adhérence VCAM-1 et ICAM-1 par les cellules endothéliales, active le système du complément aggravant les lésions tissulaires, stimule la capture du cholestérol-LDL par les macrophages et possède une activité pro-coagulante (45). A ce titre, la CRP ne serait pas seulement le témoin de l’état inflammatoire de la paroi artérielle mais aussi un agent pro-thrombotique et jouerait un rôle direct dans la rupture de la plaque (46).

Figure 6 Effets de la C-réactive protéine au niveau de l'endothélium vasculaire (46).

1.4.2. CRP : marqueur de risque de maladies cardiovasculaires

De nombreuses évidences démontrent qu’un niveau plasmatique élevé de CRPus (protéine C réactive ultrasensible) est un marqueur de futurs accidents cardiovasculaires aussi bien chez des sujets à risque de MCV que chez des sujets sains.

L’association indépendante entre la CRPus et MCV a été rapportée pour la première fois par Ridker et al. qui ont démontré que des hommes en bonne santé avec des niveaux élevés de CRPus avaient 3 fois plus de risque de faire un infarctus du myocarde que ceux

avec des niveaux de CRP plus bas. De nombreuses études prospectives de prévention primaire et secondaire menées sur diverses populations ont confirmé cette association et apporté leur appui au concept selon lequel la mesure de la CRPus pourrait ajouter des informations sur le risque cardiovasculaire global au-delà de ceux fournis par les facteurs de risque traditionnels de Fragminham. D’une manière intéressante, il a été proposé que la CRPus puisse être même un meilleur marqueur d’accidents cardiovasculaires que les niveaux de LDL chez les sujets sains (47). Les niveaux de CRPus et de LDL étant faiblement corrélés, il a été suggéré que chaque marqueur puisse identifier différents groupes à risque et que la mesure des deux paramètres puisse offrir une meilleure détection du risque cardiovasculaire que la mesure d’un seul marqueur à la fois. Cette possibilité a été confirmée par l’analyse de survie montrant que des individus sains avec des niveaux de LDL bas mais ceux avec une concentration de CRPus élevée étaient plus à risque de développer des MCV que ceux avec des niveaux bas de LDL et une concentration de CRPus faible (47). Notons que chez des individus en bonne santé et surtout sans antécédents de MCV, on observe 2 fois plus de risque de développer des MCV chez ceux avec un taux sérique de CRPus supérieur à 3mg/L que chez ceux avec un taux sérique de CRPus inférieur à 1mg/L (48).

Une étude de 2006 (49) a montré qu’une élévation significative de la CRPus est observée chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu. D’une manière générale, celle-ci est corrélée à l’élévation de la troponine circulante. Chez les patients présentant un infarctus du myocarde, les concentrations de CRPus sont associées au risque de rupture de la plaque d’athérome. L’élévation de la CRPus à l’admission pour infarctus du myocarde est aussi considérée comme marqueur prédictif de récidive à long terme. Enfin, la concentration sérique de la CRPus est également augmentée lors des épisodes d’angor instable. Une méta-analyse a regroupé 54 études prospectives portant sur des sujets en situation de risque CV et d’AVC ischémique (50), cette étude a révélé que le risque relatif de MCV, d’AVC et de mortalité est associé de façon linéaire à l’augmentation de la CRPus. En outre, cette étude a montré que la mesure isolée de la CRP plutôt qu’en association avec celle des marqueurs conventionnels, semblait préférable et suffisante pour une évaluation prédictive et fiable de ce risque relatif.

1.5. Dosage

La CRP est facilement mesurable dans le plasma et le sérum sinon que l’on améliore grandement ses performances en augmentant la sensibilité du dosage (ce qu’on appelle la CRP ultrasensible ou CRPus). Le principal écueil à son emploi comme marqueur précoce est bien sûr l’interférence par les autres causes d’inflammation, qu’elles soient connues ou non (maladie sous-jacente infra-clinique, comme un cancer débutant), temporaires (infection virale par exemple) ou récurrentes (maladie rhumatismale par exemple).

Le dosage de la CRPus est réalisé par une méthode immunoturbidimétrique (utilisant du latex sensibilisé pour un domaine de mesure : 0,25 à 10 mg/mL) ou par une méthode immunonéphélométrique. Il doit être effectué, à deux reprises, à deux semaines d’intervalle, chez des sujets ayant un métabolisme stable sans syndrome inflammatoire ou infectieux. Selon les recommandations récentes de l’académie américaine de biochimie clinique NACB (National Academy of Clinical Biochemistry), il est admis que la CRPus constitue le marqueur de risque de référence en pratique clinique courante dans les pathologies cardiovasculaires et les AVC (51).

Le statut de la CRP vient encore de se compliquer par une étude génétique, réalisée sur plus de 50 000 sujets : une augmentation de la CRP d’origine génétique n’était pas associée au risque cardiovasculaire, ni coronarien, ni ischémique cérébral, remettant en question le lien de causalité entre l’élévation de la CRP plasmatique et le risque cardiovasculaire (52).

Tableau IV : valeurs seuils de risque cardiovasculaire proposées pour les concentrations sériques de la CRPus (53).

CRPus sérique (mg/l) Risque CV

< 1 Faible

1-3 Modéré

> 3 Elevé

2. Cytokines

Les cytokines sont des protéines de bas poids moléculaires, ils constituent un groupe composé de plus de 100 facteurs sécrétés, classés en plusieurs sous-groupes : les interleukines (IL) (trente sept types d’interleukines sont identifiés à ce jour), facteur de nécrose tumorale (TNF: Tumor Necrosis Factors), interférons (IFN), les facteurs de stimulation des colonies (FSC), facteur de croissance transformant (TGF : transforming growth factor) et les chimokines. Ils sont impliqués dans plusieurs processus physiologique dont la régulation de l’inflammation et la réponse immunitaire sont leurs rôles principaux.

Plusieurs types de cytokines sont retrouvés au niveau de la plaque d’athérome, ils ont des multiples effets biologiques pro-inflammatoires. Dans les stades précoces les cytokines peuvent altérer les fonctions endothéliales : TNF-par exemple augmente la concentration du Ca²⁺ cytosolique et active MLCK (myosin light chain kinase) ce qui perturbe les jonctions endothéliales et alors facilite la transmigration des leucocytes. Un grand nombre de cytokines pro-inflammatoires sont présentes dans la plaque athéroscléreuse: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15 et IL-18. 

2.1. Interleukine 6

Dans le document Les marqueurs biologiques actuels de l’athérosclérose : Mise au point. (Page 64-68)