Brain natriuretic peptide (BNP et NT pro-BNP) 1 Caractères généraux

Le brain natriuretic peptide (BNP ou B-type natriuretic peptide), hormone essentiellement d’origine cardiaque, a été initialement isolé dans le cerveau de porc, expliquant ainsi sa dénomination (269). Le BNP fait partie de la famille des peptides natriurétiques comprenant également l’ANP (atrial natriuretic peptide ou A-type natriuretic

peptide), le CNP (C-type natriuretic peptide), le DNP (dendroaspis natriuretic peptide ou D-type natriuretic peptide) et l’urodilatine. Ces différents peptides sont constitués de 22 à 38

acides aminés et présentent tous une structure annulaire fermée par un pont disulfure. C’est au niveau de cette structure annulaire de 17 acides aminés que l’identité de séquence entre ces peptides est la plus importante : 11 de ces 17 acides aminés sont ainsi communs à l’ANP, au BNP, au CNP et à l’urodilatine (figure 32). Les peptides natriurétiques sont codés par des gènes différents, à l’exception de l’urodilatine qui provient de l’expression du gène de l’ANP au niveau rénal. Seuls l’ANP et le BNP sont majoritairement sécrétés par le coeur; le CNP est sécrété majoritairement par l’endothélium vasculaire et à un moindre degré par le cerveau, tandis que l’urodilatine est produite uniquement au niveau du rein (270).

Figure 32 Structure des peptides natriurétiques (270)

Le BNP, tout comme l’ANP, est essentiellement synthétisé par le cardiomyocyte, aussi bien dans les oreillettes que dans les ventricules.

Le gène codant le BNP humain est situé sur le bras court du chromosome 1 et est constitué de 3 exons et de 2 introns. Ce gène code le pré-proBNP (précurseur de 134 acides aminés) qui est secondairement clivé en proBNP (108 acides aminés) par une peptidase dans le réticulum ; le proBNP migre alors dans l’appareil de Golgi puis est clivé de façon équimolaire en un peptide actif de 32 acides aminés, le BNP, et en un fragment N-terminal de 76 acides aminés, le NTproBNP ne possèdant pas d’activité biologique connue à ce jour (270).

4.2 Rôle physiologique

Les peptides natriurétiques exercent leurs effets physiologiques par liaison à des récepteurs présents à la surface des cellules, liaison qui se fait via leur structure annulaire.

Trois types de récepteurs ont été identifiés, dénommés NPR-A, NPR-B et NPR-C qui sont des glycoprotéines transmembranaires. Les récepteurs NPR-A et NPR-B sont responsables de l’activité biologique, tandis que le récepteur NPR-C est un récepteur de clairance (271).

La liaison des peptides à ces récepteurs entraîne la synthèse de GMPc dans le milieu intracellulaire, GMPc qui est à l’origine de leurs effets biologiques. Il faut noter que le récepteur NPR-A, qui possède une affinité plus grande pour l’ANP que pour le BNP, est responsable des effets biologiques de ces deux peptides, tandis que le récepteur NPR-B est responsable de ceux du CNP. Le récepteur NPR-A est présent dans de nombreux organes tels que le poumon, le rein, le tissu adipeux, les surrénales et l’œil. Les récepteurs A et NPR-B sont également exprimés au niveau de l’utérus chez la femme enceinte ainsi qu’au niveau du placenta. Le troisième récepteur, NPR-C, est un récepteur de clairance (270).

Au niveau du système cardiovasculaire, le BNP entraîne une diminution de la pression artérielle en induisant une vasodilatation et en augmentant la perméabilité vasculaire. Ces effets périphériques sont renforcés au niveau central par une diminution du tonus sympathique. Au niveau rénal, le BNP entraîne une élimination d’eau et de sodium par augmentation de la filtration glomérulaire d’une part, et par action directe sur le tubule rénal, d’autre part. Le BNP inhibe en effet l’activité de l’échangeur apical Na+/H+ au niveau du tubule proximal et celle du co-transporteur apical Na⁺/Cl^- au niveau du tubule distal. L’ensemble de ces effets entraîne une augmentation de la diurèse et de la natriurèse, s’opposant ainsi à l’expansion volumique. Ces effets rénaux sont renforcés par l’action inhibitrice du BNP sur la synthèse de rénine et sur celle d’aldostérone (270). . Enfin, le BNP agit également au niveau du système nerveux central en inhibant l’appétence en sel et la sensation de soif. À côté de ces effets endocrines, le BNP exerce également des effets de types paracrine et autocrine en diminuant la fibrose et la prolifération cellulaire, notamment au niveau cardiaque où le récepteur NPR-A est également exprimé (272).

La concentration de BNP s’élève de façon transitoire à la naissance avec un pic au premier jour de vie diminuant progressivement pour atteindre une concentration qui reste stable du 3ème mois à la puberté. À l’âge adulte, la concentration de BNP augmente progressivement tout au long de la vie avec une augmentation plus prononcée après 75 ans. L’augmentation de la fréquence des dysfonctions cardiaques asymptomatiques, en particulier diastoliques, avec l’âge et la diminution de la fonction rénale peuvent expliquer au moins en partie l’augmentation des concentrations de BNP et de NT-proBNP chez les sujets plus âgés. De plus, pour une même tranche d’âge, la concentration plasmatique de ces deux peptides est plus élevée chez la femme. Cela implique la nécessité d’établir les valeurs usuelles de ces deux peptides par tranche d’âgeet par sexe. D’autre part, une étude réalisée à partir de la Framingham heart study a montré que la concentration de BNP variait non seulement avec l’âge et le sexe mais aussi avec l’index de masse corporelle. Il a ainsi été mis en évidence que la concentration plasmatique de BNP chez le sujet obèse était inférieure à celle de la population témoin. Le mécanisme impliqué dans cette observation pourrait être la forte expression du récepteur NPR-C dans le tissu adipeux (270).

4.3 Dosage

La concentration sanguine de BNP peut être appréciée directement par son dosage ou indirectement par le dosage du NT-proBNP. Concernant le BNP, les problèmes rencontrés avec les techniques radio-immunologiques (nécessité d’un agrément, délai de réponse incompatible avec l’urgence) ont conduit au développement d’immunodosages automatisés de type sandwich au cours de ces dernières années. Cependant, les couples d’anticorps utilisés varient selon les trousses de dosage, ce qui explique les différences de résultats observées entre les trousses (273). En effet, trois types d’anticorps peuvent être utilisés: anticorps dirigé contre un épitope situé au niveau de la structure annulaire, anticorps dirigé contre un épitope situé au niveau de la partie C-terminale du peptide ou encore anticorps dirigé contre un épitope situé au niveau de sa partie N-terminale. Parmi ces techniques, la trousse Triage® (société Biosite) a été la première commercialisée à la fin de l’année 2000 (270).