Phase pré-analytique
4.4 BNP et athérosclérose
Le BNP actif est sécrété dans la circulation en association avec le peptide amino-terminal inactif, NT pro-BNP (N-amino-terminal pro-BNP), qui est séparé d’un précurseur à poids moléculaire élevé. Tous les deux, BNP et NT pro-BNP sont des marqueurs diagnostiques et pronostiques d’une insuffisance cardiaque et d’une dysfonction ventriculaire gauche (277). De plus, même de faibles élévations de BNP ou de NT pro-BNP indiquent un risque accru d’événements CV, tant chez les patients avec infarctus du myocarde préalable que dans la population générale. En combinaison avec la troponine et la CRP, le BNP prédit le risque de récidive d’accidents coronariens et de mortalité en cas de syndrome coronaire aigu.
La première étude s’appuie sur un échantillon de 3 029 sujets, sélectionnés dans le cadre de l’étude Framingham entre 1995 et 1998, âgés de 59 ± 10 ans, chez lesquels 10 biomarqueurs ont été dosés (CRP, BNP, NT-proBNP, aldosté- rone, rénine, fibrinogène, D-dimères, PAI-1, homocystéine et ratio albumine/créatinine urinaire) (278). A l’issue de la période de suivi, de 7,4 ans en moyenne, 207 sujets sont décédés (décès toute cause) et 169 ont présenté un épisode cardiovasculaire majeur inaugural (infarctus du myocarde fatal ou non fatal, insuffisance coronaire, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral). Par élimination régressive, cinq biomarqueurs discriminants de décès (BNP, CRP, homocystéine, rénine et ratio albumine/créatinine urinaire) et deux biomarqueurs concernant les épisodes cardiovasculaires majeurs (BNP et ratio albumine/créatinine urinaire) ont été sélectionnés pour formuler des équations de risque et déterminer un score de risque permettant de distinguer les sujets à risque faible, intermédiaire ou élevé pour chacun des critères de jugement.
5. Adiponectine
Il est bien établi que le tissu adipeux sécrète des adipocytokines impliquées dans l’inflammation systémique et le métabolisme glucidique et lipidique. L’adiponectine, l’adipocytokine la plus abondante, est présente dans le plasma humain à des concentrations très élevées. Elle est notamment diminuée dans l’obésité, le diabète de type 2 et les maladies coronariennes. Dans ce contexte l’hypo-adiponectinémie a été associée à de faibles concentrations de cholestérol-HDL, à la présence des LDL petites et denses, et à une augmentation des marqueurs d’inflammation systémique.
Une étude (279) réalisée chez des patients présentant une maladie coronarienne a montré que l’adiponectine est associée à la présence d’une dyslipidémie athéromateuse et pourrait jouer un rôle anti-athérogène en modulant les concentrations de cholestérol-HDL (51).
La concentration plasmatique en adiponectine sérique est mesurée par une technique ELISA (Bio Vendor) et les valeurs de références sont comprises entre 4,40 à 10,5 mg/l (51).
6. Endothélines
Les endothélines, nommées ET-1, ET-2 et ET-3, sont trois peptides de 21 acides aminés qui ont été découverts au travers de leur puissant effet vasoconstricteur (280). Les endothelines sont présentes dans de nombreux tissus comme le rein, le cerveau, les poumons ou les tissus endocrines périphériques. Le rôle biologique principal des endothélines est la régulation du tonus vasculaire, mais elles assurent également des fonctions dans la réparation tissulaire et la restauration de la fonction cardiaque après la survenue d’un infarctus du myocarde. Ces peptides intéragissent selon un mode autocrine/paracrine par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques localisés sur des nombreuses cellules, notamment les CML, les monocytes et les fibroblastes. Les précurseurs des endothélines laires du rein et les ET-1, ET-2 et ET-3 sont clivés en peptide actif par l’enzyme de conversion de l’endothéline.
L’ET-1 est produite par lehéliales tuits CE, les cellules épithéliales, les macrophages, les fibroblastes, les myocytes cardiaques, les neurones.
L’E-2 est exprimée par les cellules épithéliales de l’intestin et l’ET-3 par les neurones, les cellules épithéliales tubulaires des reins et les cellules de l’intestin. Chez les mammifères, le système endothéline est essentiel pour le développement embryonnaire et néonatal ; il joue un rôle dans l’homéostasie rénale, le maintien du tonus vasculaire, la réparation du tissu cardiaque, l’angiogenèse et la régulation de la respiration. Le système endothéline est impliqué de manière nuisible dans l’athérosclérose, le remodelage cardiaque et l’hypertension pulmonaire.
Ainsi dans l’athérosclérose, l’ET-1 active le récepteur ET-A présent sur les macrophages, les CML et les fibroblastes. La synthèse des ET-1 est stimulée par les LDLox dans les CE, les macrophages les CML d’artères coronariens (280). Une coexpression d’ET-1 et de l’enzyme de conversion de l’endothéline-1(ECE-1), corrélée à l’évolution des plaques d’athérosclérose, a été observée dans les artères humaines (281). Une étude clinique a montré une augmentation de la concentration de l’ET-1 dans la circulation coronarienne et systémique chez des patients présentant une dysfonction endothéliale coronarienne. Ces observations ont défini l’endothéline comme un marqueur précoce d’athérosclérose (282).
L’ET-1 plasmatique est dosée par une technique immuno-enzymatique (commercialisée par Biomedica). La valeur moyenne d’ET-1 plasmatique est de 0,34 fmol/ml et la limite de détection est de 0,05fmol/ml.
La mise à disposition du clinicien de procédures simples et intégrées d’évaluation du risque cardiovasculaire et les progrès réalisés dans la prise en charge des épisodes aigus de thrombose artérielle ont permis des gains très significatifs en termes de morbi-mortalité, en particulier dans les pays occidentaux. Toutefois avec le souci d’améliorer la personnalisation des stratégies de prévention, l’effort doit être maintenu, notamment par l’introduction de paramètres innovants, directement issus d’une recherche fondamentale soulignant la composante inflammatoire et cellulaire de l’athérosclérose.
Parmi les paramètres cités dans ce travail, le dosage de la CRPus est recommandé chez les personnes à risque intermédiaire, alors que l’utilisation des autres marqueurs dans la prédiction des événements cardiovasculaires en pratique clinique est encore prématurée. Cela est dû aux difficultés d’interprétation liées notamment aux variations génétiques et ethniques. En dehors de l’information apportée par l’imagerie médicale, des avancées sont sans doute nécessaire pour permettre une meilleure évaluation du risque et une meilleure prévention de la survenue d’un épisode de thrombose artérielle, phase aigue de la maladie directement à l’origine de l’essentiel de la morbi-mortalité cardiovasculaire.
RESUME
Titre : Les marqueurs biologiques actuels de l’athérosclérose : Mise au point. Auteur : Amina Biallaten.
Directeur de thèse : Pr Saida TELLAL
Mots clés : Athérosclérose – inflammation – LDL oxydées– CRPus – Biomarqueurs innovants.
L’athérosclérose est la principale cause des décès dans les pays occidentalisés. C’est une maladie vasculaire inflammatoire chronique qui se développe progressivement au cours de la vie. Elle résulte de la formation au niveau artériel de lésions complexes associant un cœur lipidique / nécrotique et d’une chape fibreuse. La fragilisation de la plaque suite à une modification de la balance facteurs antiathérogènes/ pro-athérogènes au profit de ces derniers, engendre une rupture de la plaque suivie de la formation d’un thrombus, d’une occlusion de l’artère et l’apparition d’un évènement vasculaire pouvant conduire à la mort (infarctus de myocarde, accident vasculaire cérébrale …). Les processus physiopathologiques multiples qui contribuent à l’évolution de la lésion (activations cellulaires, accumulation lipidique, inflammation, apoptose, stresse oxydant…) impliquent un grand nombre de facteurs moléculaires, dont certains peuvent devenir des marqueurs biologiques pertinents de la rupture de la plaque. Plusieurs molécules sont déjà proposées au clinicien et qui sont connues depuis une décennie (CRPus, Homocystéine, Interleukines, LDL oxydées …), d’autres sont plus récentes et leur évaluation est en cours (Phospholipase A2, myéloperoxydase, métalloprotéases matricielles, microARN…).
Néanmoins, l’utilisation en pratique clinique fait encore l’objet d’études, visant à préciser la spécificité artérielle de leur dosage systémique et la valeur informative pour l’évaluation ou le suivi de l’évolution des lésions athéromateuses.