Anti-vitamines K : interactions médicamenteuses et alimentaires.

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UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique 0.

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

MARS 2014

ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique

BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique

EL KABBAJ DRISS Néphrologie

EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie

HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique

HASSANI AMALE Pédiatrie

HERRAK LAILA Pneumologie

JANANE ABDELLA TIF Urologie

JEAIDI ANASS Hématologie Biologique

KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique

LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie

MAKRAM SANAA Pharmacologie

OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique

RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV

SABRY MOHAMED Cardiologie

SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne

TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique

*

DECEMBRE 2014

ABILKACEM RACHID' Pédiatrie

AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale

BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation

BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale

BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie

BOUCHRIK MOURAD Parasitologie

DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique

DOBLALI TAOUFIK Microbiologie

EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie

EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation

EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie

FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique

JAHIDI MOHAMED O.R.L

LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie

OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique

AOUT 2015

Meziane meryem Dermatologie

Tahri latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale

EL ASRI FOUAD Ophtalmologie

ERRAMI NOUREDDINE O.R.L

NITASSI SOPHIA O.R.L

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

A Allah

Le Puissant, le Tout-Affectueux

Merci pour la vie, la famille, la santé et pour tout ce

que tu fait pour moi.

A mes chers Parents

DIALLO Mamadou Oury et BALDE Oumou:

Merci pour tous les efforts consentis afin de faire de moi ce que je suis

aujourd’hui, je vous dédie entièrement ce travail, vous savez

e!

A mon oncle: DIALLO Abdoul Karim

Merci d’avoir participer à mon éducation ,

recevez toute ma gratitude Je vous aime mon oncl

e!

A mes frères et Sœurs :

Je vous exprime ma gratitude et ma reconnaissance

pour votre soutien inébranlable. On continuera toujours

à progresser en fonction de notre mot d’ordre

“La famille d’abord “je vous aime.

A tous mes Oncles, Tantes, Cousins, Cousines….

Je vous remercie d’avoir contribué à faire de moi ce que je suis

aujourd’hui.

Je vous exprime ma gratitude.

A

mes proches et amis en particulier

: ADADE ADADE CASIMIR,

BOUAZIZI ABDEL HAKIM, ADAMOU HAMZA, ZOUHAIR

El YOUBI, DAL WOUDAA, MAMADOU SALIOU SOW,

EPITACE NIYONKURU, KRISS AUGUSTE, DRIOUCH

IMANE ET A TOUTE MA ROMOTION :

MERCI pour tout le

Soutien moral, matériel que vous m’avez apporté et de m’avoir

Accepter comme ami et frère, je vous aime.

A TOUS MES COMPATRIOTES

DE LA CITE UNIVERSITAIRE INTERNATIONALE

:

Ce fût un PLAISIR pour moi de vous connaître

et d’avoir partagé tous ces

moments inoubliables avec vous, recevez toute mon amitié.

A tous mes enseignants de la Faculté de Médecine

et de pharmacie de Rabat,

Pour l’honneur que vous m’avez fait de me transmettre toutes vos

connaissances. Merci pour tout.

A Notre Maitre et Présidente du

jury :Madame Sakina EL

HAMZAOUI Professeur Agrégé de

Microbiologie

Vous nous faites un grand honneur en acceptant

de présider notre jury de thèse.

Voyez en ce travail, le fruit de tout ce que vous, ainsi que les autres

maitres de cette faculté, nous avez enseigné.

A Notre Maitre et Rapporteur de Thèse

Madame Nezha MESSAOUDI

Professeur Agrégé d’Hématologie

Pour avoir guider nos premiers pas dans la recherche et la rédaction,

pour votre grande disponibilité, pour toute l’amabilité et la patience

dont vous avez sans cesse fait preuve, pour toute l’aide que vous nous

avez accorder dans les moments difficiles. Permettez-

nous de vous exprimer toute notre gratitude et toute

A Nos Maîtres et membres du jury

pour l’honneur que vous nous faites en acceptant

de juger notre travail.

Permettez-nous de vous exprimer ici notre profonde

reconnaissance.

LISTE DES ABREVIATIONS

ADME : Absortion, Distribution, métabolisme, élimination.

ANSM : Agence Nationale de Sécurité su Médicament.

AT : Antithrombine.

AVC : Accident Vasculaire Cérébral.

AVK : Antivitamine K .

CYP : Cytochrome.

EMEA : European Medicines Evaluation Agency.

ENEIS : Enquête Nationale sur les Evénèments Indésirables liés aux Soins.

EP : Embolie Pulmonaire.

F3P : Facteur 3 Plaquettaire.

FT : Facteur Tissulaire.

GBEA : Guide de Bonne Exécution des Analyses de Biologie Médicale.

GEHT : Groupe d’Etudes sur l’Hémostase et la Thrombose.

Gla : Gammacarboxy-glutamate.

HAS : Haute Autorité de Santé.

HCII : Cofacteur II de l’héparine.

HMG-COA : Hydroxy-méthyl-glytaryl-COA.

HPLC : Chromatographie Liquide à Haute Performance.

IDM : Infarctus Du Myocarde.

INR : International Normalized Ratio.

PCa : Protéine C activée.

PET Polyéthylène Téréphtalate.

PgP : Glycoprotéine P .

PK : Prékallicréine.

TFPI Tissue Factor Pathway Inhnibitor.

TP : Temps de Prothrombine.

TQ : Temps de Quick.

TVP : Thrombose Veineuse Profonde.

VKORC1 : Vitamin K oxyde Reductase Complex 1. WRN : Warfarin-Related Nephropathy.

LISTE DES FIGURES

Numéro Titre Page

Figure 1 Structure chimiques des differentes formes de la vitamine K. 6

Figure 2 Concept classique de la coagulation plasmatique. 9

Figure 3 Structure des facteurs vitamine K-dépendants. 12

Figure 4 Le concept actuel de la coagulation plasmatique. 16

Figure 5 Phase d’amplification de la coagulation. 18

Figure 6 Cycle de la vitamine K. 21

Figure 7 Karl Paul Link dans son laboratoire en 1950. 25

Figure 8 Mécanisme d’action des AVK. 26

Figure 9 Les étapes de la pharmacocinétique. 27

Figure 10 Indications des AVK, étude rétrospective à propos de 30 cas. 30

Figure 11 Diagramme d’Ingram et Hills 33

Figure 12 Cible des AVK et test de surveillance. 38

Figure 13 INR cible. 39

Figure 14 Incidence cumulée des saignements lors d’un traitement par

warfarine chez 565 patients. 41

Figure 15 Phase d’absorption d’un médicament administrée par voie

orale. 52

Figure 16 Métabolisme hépatique des médicaments 56

Figure 17

Variation du temps de prothrombine en cas de prise de

warfarine + miconazole ou de warfarine seule. 74

LISTE DES TABLEAUX

Numéro Titre Page

Tableau I Facteurs et inhibiteurs de la coagulation . 15

Tableau II Ordre de passage des prélèvements. 34

Tableau III

Tableau récapitulatif des récommandations du groupe d’études sur l’hémostase et thrombose concernant les variables préanalytiques en hémostase.

36-37

Tableau IV Les médicaments AVK . 46

Tableau V Les différents niveaux d’une intéraction. 61

Tableau VI Médicaments potentialisateurs et inhibiteurs des

AVK. 62

Tableau VII Paramètres de l’intéraction Rifampicine-AVK 84

Tableau VIII Tableau récapitulatif des potentialisateurs et

inhibiteurs des AVK. 90-98

Tableau IX Apports nutritionnels conseillés de la population

Française. 102

SOMMAIRE

INTRODUCTION ... 1 PARTIE A : VITAMINE K ET COAGULATION PLASMATIQUE ... 4

I.LA VITAMINE K : ... 5 1. Historique : ... 5 2. Les formes de la vitamine K : ... 5 II. ROLES DE LA VITAMINE K DANS LA COAGULATION

PLASMATIQUE : ... 8 1- Rappel sur la coagulation plasmatique : ... 8 2- Le concept actuel de la coagulation :... 15 3- Rôles de la Vitamine K dans la coagulation plasmatique : ... 19

PARTIE B : LES ANTI-VITAMINES K (AVK) ... 22

1. DEFINITION : ... 23 2. HISTORIQUE :... 23 3. PHARMACOLOGIE : ... 25 a) Mécanisme d’action des AVK : ... 25 b) Pharmacocinétique : ... 26 c) Pharmacodynamie : ... 28 4.LES INDICATIONS THERAPEUTIQUES : ... 29 5. LES CONTRE-INDICATIONS : ... 31 6. SURVEILLANCE AU LABORATOIRE :... 31 7. LES RISQUES LIES AUX AVK : ... 40 7-1. Le risque hémorragique : ... 40 7-2. Les risques non hémorragiques : ... 44

PARTIE C : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES DES AVK ... 47

I. LES MECANISMES DES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES : .. 48 1.Interactions pharmacocinétiques :... 48 2. Interactions pharmacodynamiques : ... 59 II. LES DIFFERENTS NIVEAUX D’INTERACTIONS DES AVK : ... 60 III. LES PRINCIPAUX MEDICAMENTS POTENTIALISATEURS : ... 63 1. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : ... 63 2. Les Antibiotiques : ... 66 3. Les Antiarythmiques : ... 70 4. Les Anti-infectieux : ... 73 5. Les Analgésiques et Antipyrétiques : ... 76 6. Les Antitussifs morphiniques : ... 77 7. Les Antihistaminiques H2 : ... 78 8. Les Antidépresseurs : ... 79 9. Les Hypolipémiants : ... 81 10. Les Statines : ... 81 11. Les fibrates : ... 82 12. Les Héparines :... 82 IV. MEDICAMENTS INHIBITEURS DE L’ACTION DES AVK : ... 83 1. Par induction enzymatique : ... 83 2. Par diminution de l’absorption intestinale des AVK : ... 89

PARTIE D ALIMENTATION ET ANTIVITAMINES K. ... 99 CONCLUSION... 106 RESUMES ... 109 BIBLIOGRAPHIE ... 113

Après plus de 40 ans d’utilisation, les antivitamines K (AVK) constituent actuellement le traitement anticoagulant de référence, pour des pathologies fréquentes telles que la fibrillation auriculaire, les valvulopathies et les thromboses veineuses. Mais ils présentent de nombreux effets secondaires; puisque les anticoagulants dont les AVK sont la première classe pharmacologique en termes d’iatrogénie puisqu’ils sont responsables de 37 % des événements graves liés aux médicaments en France en 2004 selon les résultats de l’ENEIS (enquête nationale sur les évènements indésirables liés aux soins). Les sujets âgés de 65 ans et plus sont majoritairement concernés [1].

L’utilisation des AVK doit être minutieuse et à bonne dose ; en effet, sous- dosés, ils exposent à des complications thrombotiques, mais, en excès, ils peuvent être à l’origine d’hémorragies qui demeurent une préoccupation constante. Il existe donc des facteurs de risque qu’il convient de ne pas méconnaitre pour éviter ces situations et limiter le risque d’une hémorragie dont les conséquences peuvent être dramatiques voire fatales. L’éducation thérapeutique est donc primordiale. Il incombe alors aux professionnels de santé de donner aux patients les moyens de gérer leur traitement en leur permettant d’acquérir les connaissances, les comportements et les gestes appropriés. L’utilisation de carnets dédiés au traitement anticoagulant expliquant de façon exhaustive le traitement et remis systématiquement à tout patient sous AVK serait d’un apport considérable à leur prise en charge [2].

but du traitement, ses risques, les principes de surveillance et de l’adaptation de posologie, les adaptations éventuelles de son mode de vie (activités professionnelles et sportives), les principales interactions avec les médicaments,

à moindre degré son alimentation (stabilité du régime alimentaire, notamment vis-à-vis des aliments riches en vitamine K) ainsi que la conduite à tenir en urgence, en cas d’accident.

Récemment, la Haute Autorité de Santé (HAS) a publié des recommandations professionnelles sur la prise en charge des surdosages, des situations à risque et des accidents hémorragiques chez les patients traités par AVK. Plusieurs expériences de coordination des soins ont été réalisées pour répondre à cette problématique de prévention, notamment à travers le renforcement du réseau « ville-hôpital » par le biais des cliniques d’anticoagulants [1].

L’objectif de notre travail est de connaitre les médicaments et les aliments pouvant interagir avec les AVK et entrainer soit la potentialisation ou au contraire l’inhibition de leur effet sur la coagulation plasmatique. Leur connaissance est primordiale pour tout prescripteur afin d’en aviser son patient et d’ajuster les doses de ce type d’anticoagulant chaque fois que c’est nécessaire.

Partie A :

Vitamine K et coagulation

plasmatique

I.LA VITAMINE K :

1. Historique :

C’est vers la fin des années 1920 qu’un Biochimiste Danois, Carl Peter Henrik Dan, étudia le rôle du cholestérol en nourrissant des poulets avec une alimentation pauvre en lipides. Il constata après plusieurs semaines que les poussins meurent d’un syndrome hémorragique ; même après ajout du cholestérol dans leur alimentation. Il apparaît clair, qu’en plus du cholestérol une autre substance à effet coagulant a été retirée des aliments.

En 1935, il découvre que ce composé liposoluble est distinct du cholestérol et il le nomme « vitamine de la coagulation » et reçoit la lettre K : K pour : Koagulation, langue dans laquelle la molécule était désignée, c’est-à-dire en allemand.

En 1939, la vitamine K1 est extraite à partir de la luzerne (plante herbacée fourragère), la vitamine K2 est extraite de la chair de poisson putréfiée [3].

2. Les formes de la vitamine K : [

La famille des Vitamines K regroupe des composés liposolubles qui ont en commun un noyau 2-méthyl-1,4-naphtoquinone et diffèrent par un radical R en position 3. On distingue :

- La vitamine K1 ou phylloquinone ou phytoménadione

Figure 1 : Structures chimiques des différentes formes de la vitamine K [5].

a) - La vitamine K1 :

Elle est retrouvée à une forte teneur dans les végétaux, R est dans ce cas une chaîne latérale aliphatique saturée. La vitamine K1 est fermement fixée au chloroplaste et seulement libérée par la cuisson ou la mastication.

Le contenu en vitamine K1 varie selon le stade de maturation ou de développement, le degré de pigmentation verte, c’est-à-dire la teneur en chlorophylle, la saison avec un contenu accru en été, le climat et les conditions de croissance.

b) -La vitamine K2 :

La vitamine K2 ou ménaquinone contient une chaîne aliphatique insaturée avec un nombre variable de groupements isoprényl. Les ménaquinones sont synthétisées par les bactéries de la flore intestinale à partir des végétaux du bol alimentaire et les animaux.

c) La vitamine K3 :

Contrairement aux vitamines K1 et K2 d’origine naturelle, la ménadione ne contient qu’un simple radical hydrogène et n’est produite que par synthèse. Elle est considérée comme une provitamine donnée comme alimentation aux animaux, à partir de laquelle sont synthétisées des ménaquinones.

Chez l’homme, la vitamine K1 est principalement retrouvée dans le foie, la vitamine K2 est concentrée préférentiellement dans les artères et au niveau des localisations extra-hépatiques [3, 6].

.

II. ROLES DE LA VITAMINE K DANS LA COAGULATION

PLASMATIQUE :

1- Rappel sur la coagulation plasmatique :

La coagulation est l’ensemble des réactions enzymatiques conduisant à transformer le plasma en un gel constitué essentiellement de fibrine. La thrombine est l’enzyme clé qui clive le fibrinogène en fibrine visant à consolider le caillot formé lors de l’hémostase primaire.

À la théorie classique de la cascade de la coagulation faisant intervenir deux voies indépendantes, extrinsèque et intrinsèque, s’est récemment substitué un modèle à trois phases : initiation suivie de l’amplification puis de la propagation [7].

Les phospholipides impliqués dans le déclenchement et le déroulement de La coagulation comprennent la phosphatidylsérine plaquettaire, anciennement dénommé facteur 3 plaquettaire (F3P), et le facteur tissulaire ou thromboplastine tissulaire. La phosphatidylsérine plaquettaire est exprimée à la surface de la membrane plaquettaire lors de son activation. Le facteur tissulaire, glycoprotéine transmembranaire, est exprimé de façon inductible par la cellule endothéliale activée, et de façon constitutive par les cellules sous-endothéliales, les fibroblastes et les cellules musculaires lisses. Il est synthétisé de façon constitutive par les fibroblastes présents dans la tunique externe (adventice) des vaisseaux et distribué de façon très particulière, formant une enveloppe autour de l’arbre vasculaire, séparé du sang par l’endothélium mais prêt à intervenir en cas de lésion du vaisseau. Il est inséré dans la bicouche lipidique des membranes des cellules qui l’expriment. Certaines cellules (fibroblastes, myocytes, cellules adventitielles) l’expriment de façon constitutive, d’autres (monocytes, cellules endothéliales) ne l’expriment à leur surface qu’après activation. Il possède un domaine extra-membranaire, un domaine transmembranaire et une partie intracytoplasmique. C’est à la fois l’initiateur de l’activation de la coagulation sanguine. La fixation du facteur VIIa sur le facteur tissulaire et son activation ultérieure déclenchent des signaux intracellulaires et des réponses qui participent au remodelage de la paroi vasculaire. Le facteur tissulaire est ainsi exposé aux protéines pro-coagulantes lors d’une brèche vasculaire, avec mise à nu des structures sous-endothéliales. C’est le récepteur du facteur VIIa et sa liaison déclenche le processus de cascade enzymatique de la coagulation [9].

 Les Facteurs de coagulation :

La majorité des facteurs de coagulation sont des précurseurs d’enzymes protéolytiques connues sous le nom de zymogènes, circulant sous une forme inactive. L’activation de chaque zymogène est représentée par le suffixe "a" précédé du chiffre romain identifiant ce zymogène particulier, Les facteurs de coagulation sont généralement des sérine-protéases (enzymes) à l’exceptions des facteurs V et VIII qui sont des glycoprotéines, et le facteur XIII qui est une transglutaminase [10].

La majorité des facteurs de coagulation sont synthétisés au niveau du foie par l’hépatocyte.

- Les facteurs vitamine K-dépendants FII, FVII, FIX, FX : possèdent un site actif protéolytique au niveau de la région C terminale, qui est masqué tant que la molécule n’est pas activée. Ce domaine catalytique est caractérisé par une séquence précise d’acides aminés comportant notamment un résidu sérine dans une conformation spatiale particulière, d’où leur nom de sérine-protéase. L’activation consiste en une hydrolyse partielle de la molécule démasquant le site sérine-protéase. Le facteur activé a ainsi la capacité d’activer par hydrolyse un autre facteur dans une véritable cascade enzymatique.

Figure 3 : Structure des facteurs vitamine K-dépendants [11].

- Les facteurs contacts FXI, FXII, prékallicréine (PK) : leur activation est déclenchée par le contact avec une surface non mouillable (verre du tube par exemple), ou chargée négativement (Sous-endothélium). Il semble que leur rôle dans l’hémostase physiologique soit mineur. En revanche, ils participent aux processus de la fibrinolyse et de l’inflammation, tous deux étroitement reliés au système de la coagulation.

- Les Co-facteurs FV, FVIII, kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) : sont dépourvus d’activité enzymatique mais accélèrent les réactions entre une enzyme et son substrat. Ils sont activés par la thrombine (ou plus accessoirement par le facteur Xa) qui scinde des liaisons peptidiques et démasque ainsi des domaines de liaison à l’enzyme et au substrat. Sans les cofacteurs, les réactions enzymatiques sont très lentes. Les facteurs Va et VIIIa ont donc un rôle de potentialisateur des intéractions enzymatiques et interviennent respectivement au sein de deux complexes enzymatiques de la

- Le fibrinogène FI : représente le troisième type de facteur de la

coagulation, jouant un rôle de substrat sans activité enzymatique ou catalytique propre. C’est une glycoprotéine composée de trois paires de chaînes polypeptidiques unies par de nombreux ponts disulfures intra- et inter-chaînes, présente dans la circulation. Le fibrinogène est à la fois indispensable pour l’hémostase primaire où il conditionne l’agrégation des plaquettes Il s’agit du substrat final de la coagulation, hydrolysé par la thrombine qui le transforme en chaînes insolubles de fibrine [10] .

- Le facteur XIII ou le facteur stabilisant la fibrine : est un zymogène d’une trans-glutaminase. Le rôle dans la coagulation est parfaitement connu, c’est la résistance du caillot contre la fibrinolyse, rôle suggéré dès 1923, date à laquelle ce facteur fut identifié et purifié. Il prit toute son importance clinique lorsque fut découverte la première patiente atteinte d’un déficit congénital en facteur XIII en 1960. Les symptômes observés ont permis de définir les fonctions de cette enzyme, qui vont bien au-delà de son rôle dans la solidité du caillot de fibrine. En effet, la patiente avait en plus des symptômes hémorragiques un problème de cicatrices hypertrophiques des plaies post-opératoires. Le rôle dans la cicatrisation du facteur XIII de coagulation, en particulier dans la formation de la matrice provisoire indispensable à la réparation tissulaire, fut soulevé puis ultérieurement démontré [12].

 Les inhibiteurs de la coagulation :

- Serpines : inhibiteurs de sérine-protéases sont des protéines

monocaténaires qui possèdent dans leur région N-terminale un centre réactif qui leur permet de se comporter comme un substrat suicide pour l’enzyme cible avec laquelle ils forment des complexes irréversibles. Les serpines qui contrôlent la coagulation sont l’antithrombine (AT), le cofacteur II de l’héparine (HCII), et plus accessoirement l’alpha1-antitrypsine et le C1-inhibiteur. L’AT et le HCII ont la particularité de posséder dans leur région N-terminale des structures qui leur permettent de se fixer sur certains glycosaminoglycanes, dont l’héparine, propriété qui accélère considérablement leur interaction avec leur(s) enzyme(s) cible(s).

- Protéine C et Protéine S : protéines plasmatiques vitamine-K

dépendantes. La protéine C, est le zymogène d’une sérine protéase. La protéine S, en revanche, n’a pas de domaine sérine protéase et n’est donc pas un zymogène, mais le cofacteur de la protéine C activée (PCa). L’activation de la protéine C est nécessaire au démasquage de son activité protéolytique.

- Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) : c’est une protéine

plasmatique monocaténaire qui porte trois domaines. Sa partie N-terminale riche en acides aminés chargés positivement lui permet de se fixer aux glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire.

Tableau I : Facteurs et inhibiteurs de la coagulation [10].

2- Le concept actuel de la coagulation :

- La phase d’initiation :

La coagulation est initiée par le complexe FT-FVIIa. Le FVIIa est le seul facteur existant à l’état de traces [14]. dans le plasma. La liaison du FVIIa au FT entraîne une modification conformationnelle du FVII, sans libération de peptide d’activation, générant encore du facteur VII a. Le complexe [FT-FVIIa] peut activer le FIX et le FX. L’activation directe du FX est faible car elle est limitée par le tissue factor pathway inhibitor (TFPI). L’activation du FX par le FIXa est

Cette phase d’initiation ne génère que des traces de thrombine. La quantité de thrombine générée ne suffit pas pour produire la fibrine nécessaire à la constitution du caillot et nécessite donc une phase d’amplification (voir Figure 4)

Figure 4 : Le concept actuel de la coagulation plasmatique in vivo [11]. FT : facteur tissulaire/Ca : calcium. / PL : phospholipides.

 la phase d’amplification :

La thrombine générée sur le site de coagulation clive le FVIII et forme l’hétérotrimère FVIIIa. Après que la thrombine, et à un moindre degré le FXa, ont activé le FVIII, celui-ci se sépare du vWF pour se lier aux phospholipides plaquettaires sur lesquels il est concentré. C’est donc à la surface des plaquettes que se produit la phase d’amplification : le FIXa généré pendant la phase d’initiation est fixé de façon diffuse sur les plaquettes, où il se lie au FVIIIa en présence de calcium. Le complexe ainsi créé [IXa-VIIIa] s’appelle aussi tenase ou tenase intrinsèque. Dans ce complexe, la présence du FVIIIa augmente la catalyse du FX par le FIXa, induisant la présence de FXa en forte concentration. De plus, la thrombine a un autre impact : elle active le facteur V (FVa) qui se fixe lui aussi à la surface des plaquettes. Le complexe [FXa-FVa] s’appelle complexe prothrombinase. À la fin de la phase d’amplification se trouvent donc à la surface des plaquettes activées des facteurs de coagulation activés en concentration importante.

Figure 5 : phase d’amplification de la coagulation [13].

A. Le complexe [FT-FVIIa] peut activer le FX et le FIX. Le FIXa active lui aussi le FX. Le FXa active la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa). La thrombine génère les

premières traces de fibrine, trame du caillot. Cette réaction se déroule à la surface des plaquettes.

B. La thrombine transforme le dimère FVIII en hétérotrimère FVIIIa. Le complexe [FVIIIa-FIXa] ou tenase intrinsèque induit une activation importante du FX. En outre la

thrombine active le FV en FVa et le FXI en FXIa. À la fin de cette phase se concentrent à la surface des plaquettes plusieurs facteurs activés dont le FXa, le FIIa, le FIXa, le

 - La phase de propagation :

À la surface des plaquettes, le complexe tenase génère des quantités importantes de FXa. L’activation du FX en FXa par le complexe tenase est 50 fois supérieure à celle du FX par le complexe [FT-FVIIa]. Le complexe prothrombinase clive la prothrombine en thrombine, mais après la phase d’amplification, la présence à la surface des plaquettes de concentrations élevées de facteurs activés permet la génération explosive de quantités importantes de thrombine (thrombin burst) qui aura de multiples effets : activation en boucle du facteur XI (FXI), du FVIII et du FV, activation des plaquettes et surtout protéolyse du fibrinogène en monomères de fibrine. La polymérisation spontanée de ces monomères crée la trame du réseau de fibrine qui structure le caillot et permet d’obtenir un caillot stable [9]. Ce caillot est consolidé par l’action du FXIII, lui-même activé par la thrombine.

3- Rôles de la Vitamine K dans la coagulation plasmatique :

Sous sa forme active, la vitamine K est un facteur qui permet la γ- carboxylation post traductionnelle des résidus glutamates des facteurs de coagulation vitamine K-dépendantes. Cette γ-carboxylation intervient aussi bien au niveau de facteurs pro-coagulants : FII, FVII, IX, X qu’au niveau des inhibiteurs de coagulation : protéine C et protéine S.

Le système de carboxylation vitamine K-dépendant est un complexe comprenant plusieurs protéines ancrées dans le réticulum endoplasmique. Il

Sur le plan moléculaire, quatre composants clés sont nécessaires pour l’étape de la γ-carboxylation :

 Le précurseur de la protéine vitamine K-dépendante et son pro-peptide ; Deux enzymes situées au niveau de la membrane du réticulum endoplasmique que sont la γ-glutamyl-carboxylase et le complexe vitamine K époxyde-réductase (VKOR).

 La vitamine K réduite ou hydroquinone (KH2).

Durant ce cycle, les résidus Glutamates (Glu) sont convertis en résidus gamma- carboxy-glutamate (Gla) grâce à une γ-glutamyl carboxylase et l’hydroquinone (KH2) est oxydée en forme époxyde (KO). Pour être réutilisée, la forme oxydée (KO) doit être réduite en KH puis en KH2 sous l’action de réductases, dont la plus importante est la vitamine K époxyde-réductase (VKORC1), permettant ainsi, de définir le cycle de la vitamine K.

En l’absence de vitamine K, les facteurs ne sont pas gamma-carboxylés et ne peuvent pas se fixer sur ces surfaces ; étape nécessaire aux interactions des facteurs de la coagulation. En conséquence, la vitesse de la coagulation est ralentie. Consécutivement la γ-carboxylation des facteurs vitamine K dépendants [5].

Partie B :

les anti-vitamines K

(AVK)

1. DEFINITION :

Les AVK sont des anticoagulants oraux qui inhibent l’action de la vitamine K, ce qui va inhiber la cascade de la coagulation et donc ralentir la coagulation sanguine. Ces anticoagulants oraux d’action différé ne sont pas adaptés aux situations d’urgence, ils ont une action principale qui est celle de fluidifier le sang [16].

2. HISTORIQUE :

C’est vers les années 1920, que les fermiers de l’Alberta au Canada ont constaté qu’une étrange maladie atteignait leur bétail. Certaines vaches avaient un comportement anormal : elles devenaient apathiques, un peu figées, en même temps que se développaient des tuméfactions sous-cutanées, principalement au niveau des hanches, des mamelles et du cou, les muqueuses étaient pâles. On constatait le plus souvent des saignements au niveau des narines, mais aussi dans les selles, les urines et le lait, le décès survenait après. La maladie pouvait être transmise au veau, devenant donc responsable de mort in utéro, d’avortement ou de veaux mort-nés [17]. Fait troublant, la maladie était parfois totalement asymptomatique, se révélant alors par un saignement incoercible lors de la castration ou bien causant la mort d’un ou plusieurs animaux, sans signe clinique précurseur.

Schofield, un vétérinaire de l’Alberta montra en 1921 qu’il s’agissait d’une maladie hémorragique du bétail ; les tuméfactions sous-cutanées étaient des hématomes et les décès d’animaux asymptomatiques étaient dus à des

La transfusion de sang frais provenant du bétail sain étaient les seuls moyens d’arrêter les manifestations hémorragiques. Le plus dangereux pour le bétail était en fait le ‘’ mélilot ‘’ moisi, reconnaissable à son odeur, identique à celle d’un composé extrait à partir de la ‘’ fève tonka ‘’ produite par un arbre de la famille des légumineuses papilionacées appelé

« coumarou » ou « coumarouna » par les Brésiliens, devenu pour les naturalistes

« coumarouna odorata » d’où le nom de « coumarine » donné au produit extrait de la fève tonka [17].

La coumarine présente dans le mélilot est peu toxique, en revanche dans les moisissures du mélilot est synthétisé un produit toxique, la « dicoumarine ou 4-hydroxy-coumarine » isolée en 1939 par Karl Link de l’université du Wisconsin.

En 1948, Karl Link synthétise un dérivé qu’il juge utilisable et le baptise « warfarin » mot hybride formé à partir de « Wisconsin Alumni Research Foundation » qui subventionnait sa recherche et du suffixe de coumarin. Ce dérivé fut lancé uniquement comme raticide. Les Français lui donnèrent le nom de mort-aux-rats [17].

En 1951, une recrue de la marine américaine tenta sans succès de se suicider avec de la warfarine. Son rétablissement rapide incita les cliniciens à envisager son application à l’homme du fait de ses propriétés anticoagulantes. En 1953, la warfarine est testée chez des volontaires humains permettant ainsi sa commercialisation en 1954. La même année, le président Américain Eisenhower bénéficia de cette thérapeutique au décours de son infarctus du myocarde. Elle

Figure 7 : Karl Paul Link (1901-1978), dans son laboratoire, circa1950 [18].

3. PHARMACOLOGIE :

a)

Mécanisme d’action des AVK

:

Les AVK interviennent au niveau de l’hépatocyte dans le mécanisme de réduction de la vitamine K [19]. Ils bloquent de façon indirecte la cascade de coagulation en entrant en compétition avec la vitamine K [20].

Cette dernière est nécessaire à la gamma-carboxylation des facteurs vitamine K-dépendantes, indispensable à leurs fonctions [21], comme vu précédemment.

Les AVK sont des analogues structuraux de la vitamine K, leur mécanisme d’action repose essentiellement sur l’inhibition de l’activité de la vitamine K

Figure 8 : Mécanisme d’action des AVK [15].

b)

Pharmacocinétique :

La pharmacocinétique correspond au sort du médicament dans l'organisme. Elle a pour but de définir la dose, le rythme d'administration et la durée de traitement. Sa connaissance est nécessaire pour adapter les doses afin d’éviter les sous ou surdosages et d’utiliser correctement ces médicaments dans les terrains particuliers tels l'insuffisance rénale, la grossesse, etc.

La pharmacocinétique est composée de 4 étapes qui forment l'acronyme ADME pour :

 L'Absorption, appelée aussi résorption.  La Distribution.

Figure 9 : Les étapes de la pharmacocinétique [23].

Pour tous les AVK, l’absorption digestive est rapide et complète. La liaison à l’albumine plasmatique est importante et varie entre 90 et 99%. La concentration maximale dans le plasma peut être atteinte deux à six heures après l’absorption [24]. Seule la fraction libre est active et métabolisée, le pourcentage

Au niveau du foie, cette forme libre subie un métabolisme oxydatif sous la houlette des enzymes CYP2C9, CYP3A4, et CYP2C19 du cytochrome P450, puis s’en suit l’élimination qui peut se faire par voie urinaire sous forme de produit lié à l’albumine ou par voie biliaire sous forme de métabolite inactif [25].

Certains AVK, la warfarine précisément, traverse la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel [26].

c)

Pharmacodynamie :

La pharmacodynamie est l’étude de l’action du médicament dans l’organisme [23]. La demi-vie des facteurs de coagulation de la vitamine K varie de 6h (FVII, Protéine C) à 2 ou 3 jours (FX, FII). Après administration d’AVK, les premiers facteurs dont les activités diminuent sont ceux dont la demi-vie est la plus courte, tandis que les derniers seront ceux dont la demi-vie est la plus longue. C’est pourquoi l’équilibre d’un traitement par AVK demande plusieurs jours.

Après l’arrêt de l’AVK, l’action anticoagulante persiste quelques jours, la vitesse de correction étant fonction des capacités de synthèse hépatique des facteurs de coagulation vitamine K-dépendant et de la demi-vie de l’AVK [26].

4.LES INDICATIONS THERAPEUTIQUES :

Le traitement par AVK est le traitement antithrombotique adapté aux prises en charge au long cours. Actif par voie orale, il impose une surveillance biologique précise pour définir la dose optimale permettant d'éviter les 2 risques thérapeutiques : l'inefficacité (dose trop faible), l'hémorragie (dose trop élevée) [27].

Les principales indications sont les suivantes :

 La fibrillation auriculaire ou atriale :

C’est la pathologie pour laquelle les AVK sont le plus largement indiqués, où ils préviennent environ deux tiers des accidents ischémiques cérébraux [26].

 Les cardiopathies emboligènes :

En prévention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certaines valvulopathies mitrales, prothèses valvulaires et certaines fibrillations auriculaires [28].

 L’infarctus du myocarde (IDM) :

L’anticoagulation prolongée réduit le risque de récidive d’IDM et de décès cardiaque chez les malades ayant déjà un IDM. Néanmoins, le bénéfice est voisin de celui de l’aspirine [29]. En relais de l’héparine, les AVK préviennent certaines complications thromboemboliques des IDM sévères dont : le thrombus mural, le dysfonctionnement ventriculaire gauche sévère, la dyskinésie

 Les thromboses veineuses profondes (TVP) et l’embolie pulmonaire (EP) en relais de l’héparinothérapie.

Une étude rétrospective réalisée au service de réanimation de l’hôpital militaire Avicenne de Marrakech, montre la répartition des pathologies où les AVK sont indiqués [30].

5. LES CONTRE-INDICATIONS :

Les AVK sont contre-indiqués dans les cas suivants [31] :  l’insuffisance hépatique sévère,

 l’allergie connue au médicament ou à l’un de ses constituants.  en cas d’association avec les médicaments suivants :

- L’aspirine à fortes doses, - Le miconazole

- Les AINS pyrazolés

 en cas d’association avec le millepertuis (plante utilisée en phytothérapie),

 en cas d’allaitement

 en cas d’allergie (hypersensibilité) ou d’intolérance au gluten, en raison de la présence d’amidon de blé (gluten) si prise de Préviscan.

6. SURVEILLANCE AU LABORATOIRE :

6.1.

Pourquoi surveiller ?

Vue la grande variabilité inter-individuelle de la réponse aux AVK, la surveillance biologique de ce type de traitement est obligatoire pour :

6.2. La phase pré-analytique : [

Dans les laboratoires comme c’est le cas dans notre contexte marocain, l’arrêté du ministère de la santé n° 2598-10 du 27 ramadan 1431 (7 Septembre 2010) relatif au Guide de Bonne Exécution des Analyses de biologie médicale (GBEA), insiste sur le respect des règles et procédures relatives au processus de prise en charge des échantillons biologiques dans ces différentes étapes et le respect des conditions de conservation et de sécurité durant le transport des échantillons biologiques vers le laboratoire. En hémostase, plus qu’ailleurs, cette phase pré-analytique conditionne les résultats. Ces recommandations ; élaborés par le Groupe d’Etudes d’Hémostase et Thrombose (GEHT) et régulièrement mis à jour ; sont à respecter pour tout bilan d’hémostase et ne sont pas spécifiques de la surveillance du traitement AVK.

 Le prélèvement :

Avant le prélèvement, la vérification de l'identité du patient doit être réalisée par la personne effectuant le prélèvement en questionnant le patient. Cette identité (nom, prénom, date de naissance et sexe) doit être comparée à celle figurant sur les étiquettes. L'étiquetage des tubes doit être fait systématiquement après le prélèvement par la personne ayant réalisé celui-ci. Les étiquettes ne doivent jamais être collées d'avance sur les tubes.

Le prélèvement doit être réalisé de préférence chez un patient au repos depuis au moins 5 minutes, par le biologiste lui-même ou par une tierce personne qualifiée à l’aide d’une aiguille de 19-22 G, dans le respect total des

L’échantillon est ensuite recueilli dans un tube sous vide en verre siliconé ou en PET (polyéthylène téréphtalate) étanchéifié.

L’anticoagulant de référence est le citrate de sodium. La concentration recommandée est 0,109 mole (3,2%). Le citrate doit être tamponné pour maintenir le pH entre 5,1 et 5,3 pour garantir un pH du plasma entre 7,3 et 7,45.

Il faut respecter les recommandations relatives :

- au remplissage du tube:

 9 volumes de sang / 1 volume d’anticoagulant

 Si le taux d’hématocrite est >55% ou <30% : il faut adapter le volume grâce au diagramme ou abaque d’Ingram et Hills (1976).

 Le transport et la conservation :

Le transport du prélèvement doit se faire en position verticale, à température ambiante. Le délai entre le prélèvement et la réalisation du test est idéalement de 1 à 2 heures. Si ceci ne peut pas être respecté, la centrifugation à 2000-2500g pendant 15 minutes doit être effectuée et le plasma décanté et congelé. La congélation doit se faire dans des aliquots de petit volume (500 à 1200 microlitres), tubes avec bouchons à vis, en matériau non mouillable et capacité adaptée à l’échantillon. Elle est réalisée sur azote liquide, sinon à -70°C plutôt qu’à -20°C.

La durée de conservation des échantillons congelés est de 2 semaines à -20°C et jusqu’à 6 mois à -70°C [ 3 5 ] .

Tableau III : tableau récapitulatif des recommandations du Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose (GEHT) concernant les variables préanalytiques en

Tableau III : tableau récapitulatif des recommandations du Groupe d’Etude sur l’Hémostase et la Thrombose (GEHT) concernant les variables préanalytiques en hémostase

6.2 Par quoi surveiller ?

Cette surveillance est basée sur l’International Normalized Ratio (INR) qui est une expression du temps de Quick spécifique permettant la

standardisation de la surveillance du traitement par AVK [37].

Figure 12 : Cibles des AVK et test de surveillance [37].

L’INR est calculé directement par la plupart des automates d’hémostase à partir de la formule suivante :

6.3 Indice de sensibilité :

L’ISI permet la mesure de la sensibilité de thromboplastine utilisée à la diminution des facteurs vitamine K dépendants en la comparant à une thromboplastine de référence ayant un ISI égal à 1. L’ISI est fourni par le fabricant [37].

6.4 Quelle est la valeur cible ?

L’INR cible est la valeur d’INR à rechercher pour obtenir l’hypocoagulabilité désirée sans risque d’hémorragie ni de thrombose. Dans la plupart des indications du traitement AVK, cette valeur se situe entre 2 et 3 ; ce qui correspond à un sang qui mettra 2 à 3 fois plus de temps à coaguler que celui d’un sujet non traité par AVK. Un INR inférieur à 2 reflète une dose insuffisante et risque persistant de thrombose. Un INR supérieur à 5 peut correspondre à une dose trop forte, avec un risque potentiel d’hémorragie [37].