LES RISQUES LIES AUX AVK :

6.5 Le rythme de contrôle de l’INR :

Le premier contrôle doit être réalisé 36 heures après la première prise ; puis tous les 2-3 jours pendant la phase d’équilibre : INR dans la zone thérapeutique à 2 contrôles consécutifs. Après un contrôle 2 à 3 fois /semaine pendant le premier mois. Chez le sujet équilibré, le contrôle sera réalisé une fois

/mois. Un contrôle est obligatoire lors de toute introduction ou à l’arrêt d’un

médicament, lors de toute maladie intercurrente, en cas de vomissements ou de diarrhées [37].

7. LES RISQUES LIES AUX AVK :

Les AVK exposent à des accidents iatrogènes pouvant survenir même avec un INR normal. D’autres peuvent survenir suite à des posologies inadéquates ou suite à l’introduction ou à l’arrêt d’un médicament interférant avec les AVK ou suite à une maladie sans adaptation de la dose de l’AVK [38].

Au Maroc, la fréquence des accidents hémorragiques mortels varie de 0,25 à 0,8 % et celle des hémorragies graves de 1,1 à 4,9 % par an et par malade [39]. En France, les AVK sont la première cause d’hospitalisation de cause iatrogène [40].

7-1. Le risque hémorragique :

Ces accidents iatrogènes sont très largement dominés par les hémorragies, motifs fréquents d’hospitalisation principalement par le biais des services d’urgences [41].

Dans une enquête française de pharmacovigilance menée il y a 10 ans, les complications hémorragiques des AVK étaient responsables de 17 000

Une étude d’évaluation du risque hémorragique sous Warfarine portant sur 565 patients [42],démontre que chez 65 patients (12%) un saignement majeur est survenu et a été fatal chez 10 patients (2%). L'incidence cumulative de saignement majeur à une heure, 12 et 48 mois était de 3%, 11% et 22%, respectivement. Le risque d'hémorragie majeure par mois a diminué au fil du temps, de 3% au cours du premier mois de traitement ambulatoire à 0,3% par mois après la première année de traitement.

Cinq facteurs de risque indépendants ont été démontrés, ce sont : l’accident vasculaire cérébral (AVC), l’âge (65 ans ou plus), le début du traitement, les antécédents de saignements gastro-intestinaux et une comorbidité grave (infarctus du myocarde récent, une insuffisance rénale ou une anémie sévère).

Figure 14 : Incidence cumulée des saignements lors d’un traitement par warfarine chez 565 patients [42].

Des scores du risque hémorragique tenant compte de l’âge, du sexe, d’un cancer associé, du poids, des antécédents d’hémorragie digestive, ou d’accident vasculaire cérébral, de la comorbidité (infarctus du myocarde récent, hématocrite < 30%, créatinémie > 15 mg/l, maladie diabétique) ont été validés ; un score élevé s’accompagne d’un risque accru de complications hémorragiques [43]. La survenue de l’hémorragie peut être spontanée ou traumatique, associée ou non à un surdosage [44].

Le risque hémorragique peut par exemple être évalué en fonction du score HAS-BLED qui est celui recommandé actuellement dans la fibrillation auriculaire.

 Score 0 : risque hémorragique à 1,9.  Score 1 : risque hémorragique à 2,5  Score 2 : risque hémorragique à 5,3  Score 3 : risque hémorragique à 8,4  Score 4 : risque hémorragique à 10,4  Score ≥ à 5 : risque hémorragique à 12,3.

Un score > 3 indique un « haut risque » nécessitant une certaine prudence et une surveillance régulière surtout à l'initiation du traitement [45].

Les événements hémorragiques sous AVK surviennent le plus souvent à l’instauration du traitement. Ce phénomène est lié au fait que l’INR est moins

Une étude récente met en évidence une augmentation du risque dans les 90 jours suivant le début du traitement. En revanche, la durée du traitement, ne semble pas liée à l’incidence des saignements [46].

Plusieurs facteurs augmentent l’incidence des hémorragies chez les patients sous AVK. Parmi ces facteurs on cite :

 Le surdosage :

Le surdosage est un facteur de risque majeur de saignement, notamment à partir d’une valeur d’INR supérieure à 4. Dans le cadre de la fibrillation auriculaire, le risque hémorragique, quelle que soit sa gravité, augmente d’un facteur 30 pour un INR supérieur à 4. Concernant les saignements intracrâniens, le taux d’incidence annuelle passerait de 0,5% pour des patients ayant un INR < 4 à 2,7% (INR entre 4 et 4,5) pour atteindre 9,4 %(INR > 4,5), soit une augmentation d’un facteur 20. Le surdosage est également un facteur de risque de saignement dans le cadre de la pathologie thrombo-embolique veineuse et les prothèses valvulaires mécaniques où les complications hémorragiques sont plus fréquentes pour un INR supérieur à 4 et beaucoup plus fréquentes pour un INR supérieur à 5. Chaque augmentation d’un point de l’INR au-delà de 2 serait même associée à une augmentation du risque hémorragique de 50 % de plus d’hémorragies [46].

 L’âge :

La plupart des études portent sur les hémorragies intra-cérébrales. Au-delà de 75 ans, il existe clairement un risque majoré de ce type de saignement. La lecture des études s’intéressant aux saignements sous AVK, quelle que soit leur

Chez l’enfant, les valeurs moyennes des protéines vitamine K-dépendantes sont de 20 % plus faibles que celles des adultes dont les niveaux ne sont atteints qu’en fin d’adolescence. Les AVK sont dangereux avant l’âge de 1 mois et déconseillés avant 3 mois du fait d’un déficit partiel en vitamine K, des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants peu fonctionnels et du risque hémorragique important en cas d’anticoagulation supplémentaire [47].

 Les Caractéristiques génétiques :

La présence de polymorphismes CYP2C9*2 ou *3, ou de l’allèle T du gène VKORC1 pourrait augmenter le risque hémorragique chez les patients traités par AVK. Mais le nombre d’études évaluant un lien entre polymorphismes génétiques et risque hémorragique est très limité pour permettre de conclure [48].

7-2. Les risques non hémorragiques :

De très rares cas de nécrose cutanée localisée, en rapport avec un déficit congénital en protéine C ou en son cofacteur (la protéine S), ont été rapportés au cours de traitement par AVK. Certaines manifestations immuno-allergiques ont été aussi observées : la warfarine et l’acénocoumarol peuvent provoquer des éruptions cutanées allergiques à type d’urticaire et de prurit, réversibles après arrêt du traitement. De très rares cas de vascularite et d’atteinte hépatique ont également été décrits. Les dérivés de l’indanedione peuvent induire chez certains patients des états d’hypersensibilité humorale ou cellulaire.

Ces manifestations immunoallergiques non dose-dépendantes sont des complications plus rares que les manifestations hémorragiques. L’arrêt du

Plusieurs arguments épidémiologiques et expérimentaux indiquent que l’utilisation des AVK pourrait favoriser l’apparition de calcifications vasculaires et aggraver le risque cardio- vasculaire, en inactivant la matrix Gla-protein (MGP), protéine jouant un rôle inhibiteur majeur dans le développement des calcifications vasculaires. Ce risque est majoré chez les patients insuffisants rénaux chroniques ou diabétiques [50].

La néphropathie liée à la warfarine (WRN, pour warfarin-related nephropathy), de description récente, se définit quant à elle par une atteinte organique et aiguë c’est-à-dire non fonctionnelle du parenchyme rénal en contexte de surdosage en antivitamine K [51].