Par induction enzymatique :

IV. MEDICAMENTS INHIBITEURS DE L’ACTION DES

AVK :

1. Par induction enzymatique :

a. La Rifampicine: (RiniazideR)

La rifampicine est un antibiotique utilisé principalement dans le traitement de la tuberculose. Elle possède un puissant potentiel inducteur enzymatique [104], du cytochrome P450. L’association Rifampicine-AVK a été étudiée par Almog et al [105]. Ces auteurs ont démontrés chez une patiente que cette association exposait au risque de thrombose par l’absence d’effet anticoagulant de l’AVK malgré l’augmentation des doses ( jusqu’à 12 mg d’acénocoumarol) et le changement de la molécule comme le montre le (Tableau VII). Pour résoudre ce problème la patiente a été mise sous héparine de bas poids moléculaire.

Il a été rapporté qu’un traitement par 900 mg de rifampicine nécessite une dose double ou triple de l’AVK pour arriver à l’équilibre désiré [104].

Tableau VII : Paramètres de l’interaction Rifampicine-AVK

[104]

Le mécanisme de l’interaction Rifampicine-AVK est principalement de type pharmacocinétique. Toutefois, une interaction pharmacodynamique d’importance modérée peut être envisagée. En effet, certains traitements antibiotiques agissant sur la flore intestinale peuvent diminuer la synthèse de vitamine K par certaines bactéries du tube digestif. Cette modification de l’apport en vitamine K peut être responsable d’une augmentation de l’effet anticoagulant des AVK. Ainsi ce mécanisme pourrait être impliqué dans l’interaction de la rifampicine avec la Warfarine [104], mais il semble être mineur par rapport à l’interaction pharmacocinétique. L’interaction pharmacocinétique concerne principalement la phase de métabolisme. Les phases d’absorption et de distribution ne sont que peu ou pasimpliquées.

Des études ont rapporté que l’effet inducteur prépondérant sur le CYP3A4 commence 5 à 7 jours après le début du traitement et qu’il persiste au moins 5

Warfarine, avec apparition dans les selles et les urines de la 4′- hydroxywarfarine, un métabolite non détectable in vivo avant la coadministration de rifampicine. De plus, la clairance de chaque métabolite hydroxylé de la Warfarine est fortement augmentée quand la rifampicine est coadministrée [104]. En conséquence, la rifampicine provoque une diminution de la concentration en Warfarine par induction du métabolisme oxydatif hépatique et une augmentation de la clairance des deux énantiomères. Selon O ’Reilly, la rifampicine diminue ainsi de six (6) fois le taux plasmatique de Warfarine [106].

Cette interaction entre la rifampicine et la Warfarine, ainsi que son mécanisme par induction du métabolisme de l’AVK, a été décrite à plusieurs reprises dans la littérature [105, 106].

Le mécanisme proposé pour expliquer l’interaction avec l’acénocoumarol est très similaire : la rifampicine, par induction du CYP2C9 impliqué dans le métabolisme des deux énantiomères de l’acénocoumarol, conduirait à une destruction accrue de l’AVK et donc à une diminution de son effet anticoagulant [104].

L’association nécessite des précautions d’emploi : contrôle rapproché de l’INR pendant la durée de traitement et 8jours après.

L’effet de tous les AVK est diminué par augmentation de leur métabolisme hépatique par la griséofulvine. Un ajustement immédiat de la dose de Warfarine au début de la thérapie par griséofulvine n'est pas nécessaire. Cependant, la surveillance hebdomadaire est nécessaire avec ajustement de la dose de Warfarine [107].

L’association nécessite des précautions d’emploi : contrôle rapproché de l’INR pendant la durée de traitement et 8jours après.

c. Le millepertuis : ( Hypericum perforatum L)

L’association du millepertuis aux AVK est une contre-indication absolue [71]. Le millepertuis affecte l'élimination de nombreux médicaments, celle des dérivés de la coumarine est nettement augmentée. Le mécanisme sous-jacent semble être multifactoriel. Il existe des signes d'une forte interaction avec la glycoprotéine-p (PgP) dépendant de l'ATP : une protéine transmembranaire, responsable de l’efflux hors des cellules de nombreuses molécules neutres ou cationiques, dont certains médicaments, ce qui diminue les concentrations intracellulaires [108].

[108], indiquent un effet inducteur puissant du millepertuis sur l’activité du CYP3A4 à partir d’une dose de 300 mg trois fois par jour, pendant 14 jours. Deux autres études n'ont trouvé aucun effet (à la fois 300 mg trois fois par jour, pour une étude pendant 3 jours, et l’autre pendant 8 jours) sur les activités CYP2D6 ou 3A4.

Cette association entraine la diminution des concentrations plasmatiques de l'AVK par induction enzymatique, avec risque de baisse de l’efficacité voire l'annulation de l'effet anticoagulant ce qui va entretenir le risque thrombotique [108].

d. Les Anticonvulsivants : phénobarbital, primidone, carbamazépine, phénytoïne, fosphénytoïne (GardenalR, MysolineR, TégretolR, DihydanR, ProdilantinR)

La phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital sont des inducteurs puissants du système du cytochrome P450 et leurs interactions avec la Warfarine sont connues depuis des décennies. Ces médicaments peuvent augmenter considérablement la vitesse de métabolisme de la Warfarine et on assiste donc à une diminution de l'effet anticoagulant [109]. De même, l’arrêt brutal de l’anticonvulsivant, en cas d’association, peut exposer au risque d’hémorragie.

L’association necessite des précautions d’emploi : contrôle rapproché de l’INR pendant la durée de traitement et 8jours après.

e. Les inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir :

Knoell et al [110], ont démontré chez une patiente VIH positif sous trithérapie à base de ritonavir, clarithromycine et zidovudine et sous Warfarine pour un thrombus de la veine cave inférieure. La dose de Warfarine a été doublée afin de maintenir l’INR dans la zone d’équilibre.

Le ritonavir s' est révélé être un inhibiteur puissant du CYP3A4. Le mécanisme de l'interaction entre la Warfarine et le ritonavir est complexe et l’effet anticoagulant varie, mais souvent dans le sens d’une diminution. En plus de son pouvoir inhibiteur sur le CYP3A4, le ritonavir induit l’activité enzymatique des CYP2C9 et CYP1A2.

L’énantiomère ; la s-Warfarine, possédant l’activité anticoagulante la plus importante et qui est principalement métabolisée par le CYP2C9 serait donc fortement concernée par cette induction [110, 111].