Rappel sur la coagulation plasmatique :

II. ROLES DE LA VITAMINE K DANS LA COAGULATION

PLASMATIQUE :

1- Rappel sur la coagulation plasmatique :

La coagulation est l’ensemble des réactions enzymatiques conduisant à transformer le plasma en un gel constitué essentiellement de fibrine. La thrombine est l’enzyme clé qui clive le fibrinogène en fibrine visant à consolider le caillot formé lors de l’hémostase primaire.

À la théorie classique de la cascade de la coagulation faisant intervenir deux voies indépendantes, extrinsèque et intrinsèque, s’est récemment substitué un modèle à trois phases : initiation suivie de l’amplification puis de la propagation [7].

Les phospholipides impliqués dans le déclenchement et le déroulement de La coagulation comprennent la phosphatidylsérine plaquettaire, anciennement dénommé facteur 3 plaquettaire (F3P), et le facteur tissulaire ou thromboplastine tissulaire. La phosphatidylsérine plaquettaire est exprimée à la surface de la membrane plaquettaire lors de son activation. Le facteur tissulaire, glycoprotéine transmembranaire, est exprimé de façon inductible par la cellule endothéliale activée, et de façon constitutive par les cellules sous-endothéliales, les fibroblastes et les cellules musculaires lisses. Il est synthétisé de façon constitutive par les fibroblastes présents dans la tunique externe (adventice) des vaisseaux et distribué de façon très particulière, formant une enveloppe autour de l’arbre vasculaire, séparé du sang par l’endothélium mais prêt à intervenir en cas de lésion du vaisseau. Il est inséré dans la bicouche lipidique des membranes des cellules qui l’expriment. Certaines cellules (fibroblastes, myocytes, cellules adventitielles) l’expriment de façon constitutive, d’autres (monocytes, cellules endothéliales) ne l’expriment à leur surface qu’après activation. Il possède un domaine extra-membranaire, un domaine transmembranaire et une partie intracytoplasmique. C’est à la fois l’initiateur de l’activation de la coagulation sanguine. La fixation du facteur VIIa sur le facteur tissulaire et son activation ultérieure déclenchent des signaux intracellulaires et des réponses qui participent au remodelage de la paroi vasculaire. Le facteur tissulaire est ainsi exposé aux protéines pro-coagulantes lors d’une brèche vasculaire, avec mise à nu des structures sous-endothéliales. C’est le récepteur du facteur VIIa et sa liaison déclenche le processus de cascade enzymatique de la coagulation [9].

 Les Facteurs de coagulation :

La majorité des facteurs de coagulation sont des précurseurs d’enzymes protéolytiques connues sous le nom de zymogènes, circulant sous une forme inactive. L’activation de chaque zymogène est représentée par le suffixe "a" précédé du chiffre romain identifiant ce zymogène particulier, Les facteurs de coagulation sont généralement des sérine-protéases (enzymes) à l’exceptions des facteurs V et VIII qui sont des glycoprotéines, et le facteur XIII qui est une transglutaminase [10].

La majorité des facteurs de coagulation sont synthétisés au niveau du foie par l’hépatocyte.

- Les facteurs vitamine K-dépendants FII, FVII, FIX, FX : possèdent un site actif protéolytique au niveau de la région C terminale, qui est masqué tant que la molécule n’est pas activée. Ce domaine catalytique est caractérisé par une séquence précise d’acides aminés comportant notamment un résidu sérine dans une conformation spatiale particulière, d’où leur nom de sérine-protéase. L’activation consiste en une hydrolyse partielle de la molécule démasquant le site sérine-protéase. Le facteur activé a ainsi la capacité d’activer par hydrolyse un autre facteur dans une véritable cascade enzymatique.

Figure 3 : Structure des facteurs vitamine K-dépendants [11].

- Les facteurs contacts FXI, FXII, prékallicréine (PK) : leur activation est déclenchée par le contact avec une surface non mouillable (verre du tube par exemple), ou chargée négativement (Sous-endothélium). Il semble que leur rôle dans l’hémostase physiologique soit mineur. En revanche, ils participent aux processus de la fibrinolyse et de l’inflammation, tous deux étroitement reliés au système de la coagulation.

- Les Co-facteurs FV, FVIII, kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) : sont dépourvus d’activité enzymatique mais accélèrent les réactions entre une enzyme et son substrat. Ils sont activés par la thrombine (ou plus accessoirement par le facteur Xa) qui scinde des liaisons peptidiques et démasque ainsi des domaines de liaison à l’enzyme et au substrat. Sans les cofacteurs, les réactions enzymatiques sont très lentes. Les facteurs Va et VIIIa ont donc un rôle de potentialisateur des intéractions enzymatiques et interviennent respectivement au sein de deux complexes enzymatiques de la

- Le fibrinogène FI : représente le troisième type de facteur de la

coagulation, jouant un rôle de substrat sans activité enzymatique ou catalytique propre. C’est une glycoprotéine composée de trois paires de chaînes polypeptidiques unies par de nombreux ponts disulfures intra- et inter-chaînes, présente dans la circulation. Le fibrinogène est à la fois indispensable pour l’hémostase primaire où il conditionne l’agrégation des plaquettes Il s’agit du substrat final de la coagulation, hydrolysé par la thrombine qui le transforme en chaînes insolubles de fibrine [10] .

- Le facteur XIII ou le facteur stabilisant la fibrine : est un zymogène d’une trans-glutaminase. Le rôle dans la coagulation est parfaitement connu, c’est la résistance du caillot contre la fibrinolyse, rôle suggéré dès 1923, date à laquelle ce facteur fut identifié et purifié. Il prit toute son importance clinique lorsque fut découverte la première patiente atteinte d’un déficit congénital en facteur XIII en 1960. Les symptômes observés ont permis de définir les fonctions de cette enzyme, qui vont bien au-delà de son rôle dans la solidité du caillot de fibrine. En effet, la patiente avait en plus des symptômes hémorragiques un problème de cicatrices hypertrophiques des plaies post-opératoires. Le rôle dans la cicatrisation du facteur XIII de coagulation, en particulier dans la formation de la matrice provisoire indispensable à la réparation tissulaire, fut soulevé puis ultérieurement démontré [12].

 Les inhibiteurs de la coagulation :

- Serpines : inhibiteurs de sérine-protéases sont des protéines

monocaténaires qui possèdent dans leur région N-terminale un centre réactif qui leur permet de se comporter comme un substrat suicide pour l’enzyme cible avec laquelle ils forment des complexes irréversibles. Les serpines qui contrôlent la coagulation sont l’antithrombine (AT), le cofacteur II de l’héparine (HCII), et plus accessoirement l’alpha1-antitrypsine et le C1-inhibiteur. L’AT et le HCII ont la particularité de posséder dans leur région N-terminale des structures qui leur permettent de se fixer sur certains glycosaminoglycanes, dont l’héparine, propriété qui accélère considérablement leur interaction avec leur(s) enzyme(s) cible(s).

- Protéine C et Protéine S : protéines plasmatiques vitamine-K

dépendantes. La protéine C, est le zymogène d’une sérine protéase. La protéine S, en revanche, n’a pas de domaine sérine protéase et n’est donc pas un zymogène, mais le cofacteur de la protéine C activée (PCa). L’activation de la protéine C est nécessaire au démasquage de son activité protéolytique.

- Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) : c’est une protéine

plasmatique monocaténaire qui porte trois domaines. Sa partie N-terminale riche en acides aminés chargés positivement lui permet de se fixer aux glycosaminoglycanes de la paroi vasculaire.

Tableau I : Facteurs et inhibiteurs de la coagulation [10].