Les interactions médicamenteuses
Dr Bruno Laviolle, MCU PH Service de Pharmacologie
Centre d'Investigation Clinique – Inserm 0203 CHU de Rennes - Université de Rennes 1
Septembre 2011
Introduction
Définition
Modification, qualitative ou quantitative, in vivo des effets d’un médicament par un autre médicament, un aliment ou une boisson ou des agents chimiques de l’environnement.
Cliniquement significative si l'intensité et/ou la durée des variations pharmacologiques qu'elle entraîne :
Sont suffisantes pour modifier le rapport bénéfice / risque pour le patient
nécessitent une adaptation posologique
Introduction
Problème majeur en pratique clinique :
Emergence de pathologies nécessitant polymédication : cancers, Sida....
Vieillissement population patients à pathologies multiples polymédication.
Problème majeur en R&D :
Anticipation des accidents post-AMM.
Avenir du futur médicament ?
Environ 20% des cas de iatrogénie médicamenteuse
Pas forcément délétères : parfois utilisées pour augmenter l'effet thérapeutique ou antagoniser un effet toxique
Enjeu commercial
Ex: prise concomitante terfenadine (Teldane©, antihistaminique) + dérivés azolés cardiotoxicité sévère!
Injonction F.D.A : suspension commercialisation,
nécessité d’informer la communauté médicale.
Enjeu marketing
Gradation des IM : 4 niveaux
A prendre en compte :
Le risque existe et correspond le plus souvent à une addition d’effets indésirables. Aucune recommandation spécifique : à évaluer par le médecin.
Précaution d’emploi :
Cas le plus fréquent. Association possible mais en respectant les recommandations (adaptation de posologie, surveillance renforcée..)
Association déconseillée :
Elle doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque et impose une surveillance étroite du patient
Sources d’information
RCP : VIDAL
Sources d’information
Thésaurus AFSSAPS (tableau de 200 pages !)
Sources d’information
Thériaque
Base de donnée indépendante Nécessite de s’inscrire
Module interaction où on entre l’ordonnance du patient
Revue « Prescrire »
CRPV
Déclaration
Information surtout pour les nouveaux médicaments Demande de précisions ou de synthèses spécifique
2 catégories d’interaction
Interactions pharmacocinétiques
Au cours de laquelle un médicament va modifier la PK d’un autre médicament
Important surtout si index thérapeutique étroit
Interactions pharmacodynamiques
L’activité d’un médicament va amplifier (synergie additive ou potentialisatrice) ou s’opposer (antagonisme) à la PD d’un autre médicament.
La pK du médicament n’est pas modifiée
Interactions pharmacocinétiques
Se produisent aux points clés du devenir d’un
médicament dans l’organisme : absorption intestinale, diffusion, métabolisme hépatique et excrétion biliaire ou rénale
Interactions pharmacocinétiques
Se traduisent toujours par une modification de
l’exposition systémique du patient au médicament et/ou à ses métabolites.
Sont à risque surtout pour les médicaments à index
thérapeutique étroit
Interactions pharmacocinétiques
Pas forcément délétère
Interaction non prévue: modification de la réponse pharmacologique (surdosage /échappement) Accident Thérapeutique.
Interaction prévue: association volontaire de médicaments interagissant entre eux afin d’optimiser le profil
pharmacocinétique Modulation.
Interactions pharmacocinétiques
Mécanismes : Inhibition/induction enzymatique (CYP), Inhibition de protéines de transport, augmentation du temps de contact dans l’intestin
Interactions pharmacocinétiques
Conséquences PK
Augmentation du temps de contact dans l’intestin (ralentisseurs du transit, anti-émétiques) :
↑de l’absorption : biodisponibilité et AUC ↑, ½ vie inchangée
Elévation de pH gastroduodénal (anti ulcéreux) :
↓de l’absorption des acides faibles (↓de la fraction non ionisée)
Inhibition du métabolisme hépatique et/ou de la sécrétion rénale ou biliaire :
AUC, Cmax et ½ vie ↑
Induction du métabolisme hépatique et/ou de la sécrétion rénale ou biliaire :
AUC, Cmax et ½ vie ↓
Inhibition de protéines de transport (PGP) :
↑de conc°dans un organe
Interactions pharmacocinétiques
Diminution de F, AUC, Cmax, demi-vie inchangée Inefficacité oméprazole
Elévation du pH intestinal et diminution de la fraction non ionisée des acides faibles
Augmentation de F, AUC, Cmax, demi-vie inchangée.
Toxicité accrue Anti-émétiques ou
antidiarrhéiques (métoclopramide lopéramide) Ralentisseurs du transit
intestinal Absorption
intestinale
Conséquences Exemples de
médicaments responsables Mécanisme(s)
Interactions pharmacocinétiques
Modification du pH
Molécules ↑pH : absorption acides faibles ↓ Molécules ↓pH : absorption bases faibles ↓
En pratique, problème surtout avec :
Antiacides/topiques antiacides:
hydroxydes d’Aluminium, hydroxydes de Mg, phosphates d’Aluminium: Maalox©, Phosphalugel©, etc...
Antisécrétoires gastriques : cimetidine…
Pansements digestifs:
alginates, silicates : Gaviscon©, Topaal©...
Interactions pharmacocinétiques
Modification du pH, ex des tétracyclines (acides faibles)
Si associée à la cimétidine (anti acide) pH ↑absorption ↓biodisponibilité↓
Interactions pharmacocinétiques
Formation de complexes absorption ↓
pansements digestifs (Kaolin, charbon, Smecta©...).
hypolipémiants (résines chélatrices : Questran©).
sels de fer de calcium.
De façon générale, respecter un délai de 2 h entre la prise d’un pansement gastrique et d’une forme orale.
Interactions pharmacocinétiques
Ex de la clindamycine (ATB) – Smecta© (pansement digestif)
Interactions pharmacocinétiques
Influence de la nourriture :
Augmente sécrétion acide gastrique.
Augmente sécrétion biliaire.
Augmente vascularisation digestive.
Modifie temps de vidange gastrique.
Effets possibles sur la biodisponibilité orale
Interactions pharmacocinétiques
Augmentation AUC, Cmax et demi-vie
Toxicité accrue Inhibiteurs de
transporteurs d’efflux ou d’influx tubulaires rénaux ou hépatocytaires Inhibition de sécrétion
rénale ou biliaire Excrétion
Diminution (inducteurs) ou augmentation (inhibiteurs) AUC, Cmax et demi-vie
Toxicité accrue Inhibiteurs ou inducteurs
de CYP ou autres enzymes hépatiques
Inhibition ou induction du métabolisme hépatique Métabolisme
Augmentation des concentrations dans un organe (cerveau) Toxicité accrue
Efficacité accrue (anticancéreux, antirétroviraux)
Inhibiteurs de P- glycoprotéine (quinidine, ritonavir)
Inhibition (ou induction) de transporteurs (BHE) Diffusion
Conséquences Exemples de
médicaments responsables Mécanisme(s)
Interactions pharmacocinétiques
Distribution :
interaction par modification de la fixation aux protéines plasmatiques
Forme active = forme libre
Problème surtout pour les médicaments fortement liés au protéines (>90%)
Interactions pharmacocinétiques
Distribution :
Conséquences de modifications de la fixation aux protéines plasmatiques, exemples
Interactions pharmacocinétiques
Métabolisme :
cause la plus fréquente d’interaction PK
Principaux inhibiteurs enzymatiques
Principaux inducteurs enzymatiques
Interactions pharmacocinétiques
Exemple des antirétroviraux
Les antiprotéases ont des biodisponibilités orales très faibles, on les administre donc avec un inhibiteur enzymatique, le Ritonavir
Lopinavir catabolisme
½ vie courte Exposition faible Prises multiples CYP 3A4
Interactions pharmacocinétiques
Exemple des antirétroviraux
Les antiprotéases ont des biodisponibilités orales très faibles, on les administre donc avec un inhibiteur enzymatique, le Ritonavir
Lopinavir catabolisme
½ vie courte Exposition faible Prises multiples CYP 3A4
Ritonavir
-
Interactions pharmacocinétiques
Exemple des antirétroviraux
Conséquence PK de l’association avec le ritonavir
Interactions pharmacocinétiques
Exemple de la contraception orale
Patiente sous contraception orale nécessitant un traitement par rifampicine (inducteur enzymatique)
Induction du CYP 3A4 responsable de la biotransformation de l’ethinyl-oestradiol en métabolite inactif !
Interactions pharmacocinétiques
Exemple de la contraception orale
Patiente sous contraception orale nécessitant un traitement par rifampicine (inducteur enzymatique)
Risque d’inefficacité de la contraception
Interactions pharmacodynamiques
Survient lorsqu’un médicament va modifier la réponse à un autre médicament
Peut entraîner
Une synergie additive :
L’effet de l’association [A + B] > l’effet de A seul Une synergie potentialisatrice :
L’effet de l’association [A + B] > effet de [A] seul + effet de [B] seul Un antagonisme
l’effet de A est diminué ou disparaît lorsqu’il est administré avec B (antidotes)
Interactions pharmacodynamiques
Exemples d’antagonismes
Surveillance glycémique accrue et adaptation de posologie
Diminution de l’effet antidiabétique Glucocorticoides +
antidiabétiques oraux (metformine, sulfamides hypoglycémiants)
Choisir une autre classe d’anti HTA
Diminution de l’effet bronchodilatateur Salbutamol (bronchodilatateur
β-2 adrénergique) + βbloquant (pour traiter une HTA par ex)
Interactions pharmacodynamiques
Exemples de synergies
Synergie bactéricide sur pneumocystis carinii Sulfamethoxazole +
trimethoprime
Surveillance clinique : kaliémie ±ECG cardiotoxicité
Digoxine + diurétique de l’anse
