Fixation aux protéines et interactions médicamenteuses

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Fixation aux protéines et

interactions médicamenteuses

Alain Bousquet-Mélou

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

Juin 2008

(2)

« Sur le plan pharmacologique, ce type d’interférence se traduit par l’augmentation de la fraction libre plasmatique de l’un ou des deux

médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles d’entrer en compétition au niveau des sites

albuminiques sont indiquées sur le tableau 11.10. L’interaction la plus

classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (O’Reilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par l’antivitamine K à dose efficace, l’administration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle,

majorant l’effet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des

concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la

warfarine, l’effet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur d’hémorragies. »

FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUES

In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel)

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Distribution

Action

Elimination

excretion, metabolism

C

_bound

Bmax

Kd Alb

.

concentrations totales

C

_free

compartiment vasculaire

Importance de la forme libre d’un principe actif Importance de la forme libre d’un principe actif

Principe actif

F : free concentration

(5)

• Definition :

C C

C ion

concentrat total

ion concentrat

f free

bound free

free tot

u free

 



La fraction libre : fu (unbound fraction)

(6)

Quels sont les facteurs déterminants de la

fraction libre ?

(7)

C K

B C C

D free

max free bound



 

C

_bound

C

_free

B

_max

• La concentration liée

B

_max

: - concentration maximale de sites

- proportionnelle à la concentration de protéines de liaison

K

_D

: - concentration liant la moitié des site de liaison

- inversement proportionnel à l’affinité pour la protéine K

_D

B_max/2

La fraction libre : fu (unbound fraction)

(8)

C K

B

C f K

D

max free

D free

u  

 

• Fixation linéaire : C

_free

<< K

_D

D max

u D

K B

f K

  C

C f C

bound free

u free

 

La fraction libre : fu (unbound fraction)

(9)

• Effets de modifications de la concentration de protéines

D max

u D

K B

f K

 

Conc protéine augmente B

_max

augmente

f

_u

diminue

f

_u

augmente Conc protéine diminue B

_max

diminue

La fraction libre : fu (unbound fraction)

(10)

• Effets d’un déplacement par compétition

D max

u D

K B

f K

 

déplacement par compét.

K

_D

augmente

f

_u

augmente

La concentration libre requise pour occuper la moitié des sites de liaison est augmentée

La fraction libre : fu (unbound fraction)

(11)

Importance clinique

des phénomènes de compétition au niveau des

proteines plasmatiques

(12)

 A l’origine, une confusion dans la relation entre fu, C

_libre

et C

_totale

 Le “déplaceur” augmente la fraction libre du “déplacé”

VRAI

 Il est déduit que la concentration libre du “déplacé”

augmente

FAUX

Pourquoi a-t’on surestimé la pertinence clinique du déplacement d’une liaison aux protéines ?

Pourquoi a-t’on surestimé la pertinence clinique du

déplacement d’une liaison aux protéines ?

(13)

Relations entre f _u , C _free and C _tot :

la situation in vitro

(14)

fu, C _free , C _tot : situation in vitro

Clibre = 3/V Ctotale = 6/V fu = 0.5

Clibre = 5/V  Ctotale = 6/V  fu = 0.83 

1 2

6 5 4

3

1 2

6 5 4

3

“déplaceur”

principe actif

V= volume

(15)

C

_tot

C

_free

Ajout déplaceur

1.0 0.5

0.2 fu = 0.5

fu = 0.75

si fu  alors C

_free



Time

constante C

^tot



C

_tot

C

_free

Ajout protéine

1.0 0.5 0.2

fu = 0.25

si fu  alors C

_free



Time

fu, C _free , C _tot : situation in vitro

(16)

Relations entre f _u , C _free and C _tot :

la situation in vivo

(17)

ER Clairance

C

_SS

 

tot tot

ss, Cl

C  ER

Les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont controlées par les vitesses d’entrée et d’élimination

rate Entry

rate n

Eliminatio 

Les concentrations totales sont contrôlées par la clairance

fu, C _free , C _tot : situation in vivo

(18)

• La clairance totale dépend-elle de fu ?

Clairance :

fu, C _free , C _tot : situation in vivo

Médicaments

à coefficient d’extraction faible

Médicaments

à coefficient d’extraction fort

Clairance :

capacités intrinsèques faibles

la forme liée est protégée

capacités intrinsèques puissantes

la forme liée est « arrachée »

clairance

dépend

de la fraction libre

clairance

ne dépend pas

de la fraction libre

(19)

• La clairance totale dépend-elle de fu ?

Clairance :

fu, C _free , C _tot : situation in vivo

Médicaments

à coefficient d’extraction faible

Clairance :

capacités intrinsèques faibles

la forme liée est protégée

clairance

dépend

de la fraction libre

La très grande

majorité des

médicaments

(20)

C f C

tot free u 

Controlée par

B

_max

, K

_D

Controlée par

Cl

_tot

dépendante de fu

fu, C _free , C _tot : situation in vivo

Médicaments

à coefficient d’extraction

faible inchangée

(21)

1

2

6 5 4

3

Perfusion

Plasma Fluide

extracellulaire

Fluide

intracellulaire

Elimination

Concentration libre = 3/v Concentration totale = 6/v

fu=0.5

fu, C

_free

, C

_tot

: situation in vivo : état initial

K₁₀ x Clibre

K₁₂x Clibre

K₂₁x Clibre

Equilibre

Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

(22)

1

2

6 5 4

3

Perfusion

Plasma Fluide

extracellulaire

Fluide

intracellulaire

déplaceur

Concentration libre = 5/v  Concentration totale = 6/v 

fu augmente

fu, C

_free

, C

_tot

: situation in vivo: juste après administration du

“déplaceur”

(23)

1

2

6 5 4

3

Perfusion

Plasma Fluide

extracellulaire

Fluide

intracellulaire

déplaceur

K

₁₂

xClibre

K

₂₁

x Clibre

Elimination & distribution augmentent transitoirement

fu, C

_free

, C

_tot

: situation in vivo : après administration du

“déplaceur”

Nouvelles molécules libres

K₁₀ x Clibre

(24)

1

2

6 3

Perfusion

Plasma Fluide

extracellulaire

Fluide

intracellulaire

déplaceur

Concentration libre = 3/v  Concentration totale = 4/v 

fu 

fu, C

_free

, C

_tot

: situation in vivo : état final

Equilibre

Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

(25)

coefficient d’extraction faible

Effet

C

_tot

C

_free

Ajout compétiteur

1.0

0.5 0.2

fu = 0.2

fu = 0.4

si fu  alors C

_tot



Time

?

!

La très grande majorité des médicaments

Pas d’ajustement pour modification de f

_u

fu, C _free , C _tot : situation in vivo

Ne pas compenser la baisse

de Ctot : surdosage !

(26)

• Interaction warfarine-clofibrate

Ctot : - 20% fu : + 13% Cfree ± inchangée

(27)

 L’interaction médicamenteuse est réelle

 Le déplacement de la warfarine est réel : fu augmente !

 L’augmentation des concentrations libres est réelle !

 Mais la warfarine a un coefficient d’extraction faible

 le déplacement de la liaison en présence de PBZ augmente f

_u