Article pp.232-242 du Vol.1 n°4 (2011)

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ARTICLE ORIGINAL /ORIGINAL ARTICLE

Neutropénie fébrile dans les services d ’ urgence en France : résultats d ’ une enquête de pratique multicentrique prospective

Febrile neutropenia in French emergency departments: results of an analysis of practice in a prospective multicentre survey

S. André · P. Taboulet · C. Elie · N. Milpied · M. Nahon · G. Kierzek · M. Billemont · F. Perruche · S. Charpentier · H. Clément · J.-L. Pourriat · Y.-E. Claessens

Reçu le 27 octobre 2010 ; accepté le 11 mars 2011

RésuméIntroduction: La neutropénie fébrile (NF) est une complication fréquente des chimiothérapies anticancéreuses.

Les protocoles de prise en charge de la NF sont clairement définis en oncologie, mais il n’a pas été démontré qu’ils étaient applicables et adaptés aux urgences.

Méthode: Quarante-sept services d’urgence français ont par- ticipé à cette étude observationnelle multicentrique prospective pendant une période de six mois. Ont été inclus tous les patients adultes se présentant aux urgences avec une NF postchimiothérapie. La sévérité de l’infection a été définie selon les critères de Bone pour le sepsis sévère et le choc septique (SS/CS) et le risque de complications selon les cri- tères de MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) pour les patients ne présentant pas de signes infectieux de gravité. L’objectif principal était de déterminer si ces recommandations étaient suivies aux urgences, en comparant la pratique à la prise en charge recommandée.

Cette prise en charge adaptée variait selon les grades de

sévérité : pour les patients avec des signes de SS/CS : 1) une antibiothérapie intraveineuse (IV) adaptée débutée dans les 90 minutes (au moins uneβ-lactamine à large spectre) ; 2) un remplissage vasculaire (500 cc) ; 3) un dosage de lactatémie ; 4) au moins une hémoculture ; et 5) l’hospitalisation. Pour les patients sans SS/CS : 1) non-initiation d’un traitement par facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) ; 2) une antibiothérapie IV adaptée (β-lactamine à large spectre) et une hospitalisation pour les patients à « haut risque » selon les critères de MASCC ; 3) une antibiothéra- pie orale adaptée (quinolone ou amoxicilline/acide clavulanique ou céphalosporine) et 4) une prise en charge ambulatoire pour les patients à « faible risque ».

Résultats: Cent quatre-vingt-dix-huit patients ont été inclus ; 89 patients présentaient un SS/CS, dont 19 ont reçu une anti- biothérapie adaptée dans les 90 minutes et 42 un remplissage vasculaire. Des hémocultures ont été prélevées pour 87 patients, et une lactatémie a été dosée chez 29. Au total,

S. André · M. Billemont · F. Perruche · H. Clément · J.-L. Pourriat · Y.-E. Claessens (*)

Département de médecine d’urgence, hôpital Cochin, AP–HP, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, F-75679 Paris cedex 14, France

e-mail : [email protected]

S. André · C. Elie · M. Nahon · G. Kierzek · J.-L. Pourriat · Y.-E. Claessens

Université Paris-Descartes, 12, rue de l’École-de-Médecine, F-75006 Paris, France

P. Taboulet

Département de médecine d’urgence, hôpital Saint-Louis, AP–HP, 1, avenue Claude-Vellefaux,

F-75010 Paris, France C. Elie

Département de biostatistique, hôpital Necker, AP–HP, 149, rue de Sèvres,

F-75015 Paris, France

N. Milpied

Département d’hématologie, hôpital Haut-Lévêque, groupe hospitalier sud, CHU de Bordeaux, avenue de Magellan, F-33604 Pessac cedex, France M. Nahon

Département de médecine d’urgence, hôpital Necker, AP–HP, 149, rue de Sèvres, F-75015 Paris, France G. Kierzek · J.-L. Pourriat · Y.-E. Claessens

Département de médecine d’urgence, Hôtel-Dieu, AP–HP, 1, place du Parvis-Notre-Dame, F-75004 Paris, France S. Charpentier

Département de médecine d’urgence, hôpital Purpan, CHU de Toulouse, place du Docteur-Baylac, F-31059 Toulouse cedex 9, France

Febrile neutropenia in French Emergency Departments: results of a propective multicentrique survey. Critical Care, 2010, 14:R68.

DOI 10.1007/s13341-011-0059-7

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seuls six (7 %) patients avec un SS/CS ont été pris en charge selon les recommandations. Parmi les 108 patients sans SS/CS, 38 (35 %) étaient à « haut risque » et 70 (65 %) à « faible risque ». Dans le groupe à « haut risque », une antibiothérapie adaptée a été prescrite pour 31 patients, un traitement par G-CSF initié pour quatre et une hospitalisation décidée pour 35. Dans le groupe à « faible risque », quatre patients ont reçu une antibiothérapie orale adaptée (une antibiothérapie IV ayant été prescrite chez 59), un traitement par G-CSF a été initié chez 12 patients et six ont été traités en ambulatoire. Au total, une prise en charge adaptée aux recommandations a été proposée à 26/38 (68 %) patients à « haut risque » et 1/70 patients à « faible risque ». Les facteurs associés à une prise en charge adaptée aux recommandations étaient l’absence de SS/CS (p = 0,0009) et le « haut risque » selon les critères de MASCC (p< 0,0001).

Conclusions: Dans cet échantillon de patients se présentant aux urgences avec une NF, la prise en charge a été le plus souvent inadaptée, et les signes de gravité ont été sous- évalués pour les patients les plus sévères.Pour citer cette revue : Ann. Fr. Med. Urgence 1 (2011).

Mots clésNeutropénie · Chimiothérapie · Cancer · Sepsis sevère · Urgences

Abstract Introduction: Febrile neutropenia (FN) is a fre- quent complication of anti-cancer chemotherapy. Protocols for management of FN in oncology are clearly laid out, but it has not been shown that they are applicable in and suitable for emergency departments.

Methods: 47 French emergency departments participated in this prospective, observational, multicentre study over a period of 6 months. All adult patients who presented to an emergency department with post-chemotherapy FN were included. The severity of infection was defined according to Bone’s criteria for severe sepsis and septic shock, and, for those patients who did not have signs of severe infection, the risk of complications was assessed using the MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) risk index. Actual practice was compared to recommenda- tions for clinical management and the main objective was to see whether these guidelines were followed in emergency departments. Care should be tailored to the degree of severity. For patients with features of severe sepsis and septic shock: 1) appropriate intravenous (IV) antibiotic treatment started within 90 minutes (at least one broad spectrum β-lactam antibiotic); 2) volume replacement (500 ml);

3) measurement of blood lactate levels; 4) at least one blood culture and 5) admission to a hospital. For patients without severe sepsis or septic shock: 1) treatment with granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) should not be commenced; 2) appropriate intravenous (IV) antibiotic treat-

ment (broad spectrumβ-lactam) and admission to hospital for patients at “high-risk” on MASCC criteria; 3) suitable oral antibiotic treatment (quinolone or amoxicillin/clavulanic acid or cephalosporin) and 4) outpatient management for those at“low risk”.

Results: 198 patients were enrolled. 89 of them had severe sepsis/septic shock and 19 of these received appropriate antibiotic therapy within 90 minutes, while 42 of them had fluid replacement. 87 had blood taken for culture and 29 had blood lactate levels measured. Overall, only 6 (7%) of this group were managed according to the guidelines. Of the 108 patients who did not present with severe sepsis/septic shock, 38 (35%) were in the “high risk” category and 70 (65%) in the “low risk” one. In the high risk group, suitable antibiotic treatment was prescribed for 31 patients, treatment with G-CSF was initiated in 4 and 35 were admit- ted to the hospital. Of the low risk group, 4 patients received appropriate oral antibiotics (IV antibiotics having been prescribed in 59), G-CSF treatment was given to 12 patients and 6 were managed as outpatients. Overall, treatment conformed to the guidelines in 26/38 (68%) of the high risk group and 1/70 of the low risk patients. Management which complied with guidelines was associated with the absence of severe sepsis/septic shock (P = 0.0009) and with“high risk”on the MASCC index (P< 0.0001).

Conclusions: In this sample of patients presenting as an emergency with FN, management was usually inappropriate and signs of severity were Underestimated in the most severe cases.To cite this journal: Ann. Fr. Med. Urgence 1 (2011).

Keywords Neutropenia · Chemotherapy · Cancer · Sever sepsis · Emergency

Introduction

Une comorbidité telle qu’un cancer est un facteur pronos- tique péjoratif dans le cadre de toute pathologie aiguë [1]

et plus spécifiquement aux urgences chez les patients septiques [2,3]. La neutropénie fébrile (NF) constitue plus particulièrement un état septique à risque de développer des complications graves. Une évaluation précoce et précise des signes de sévérité est donc nécessaire afin de permettre une prise en charge adaptée et d’en améliorer le pronostic [4]. Cependant, cette évaluation est parfois rendue difficile aux urgences en raison d’une affluence constante de patients, de la prise en charge simultanée de cas de gravité très variables et d’un état clinique initial faussement rassurant pouvant évoluer [5]. De ce fait, malgré des recommandations spéci- fiques, la NF reste associée à une morbimortalité et un coût élevés [6].

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Afin d’aider à la prise en charge de ces patients avec une NF et d’éviter de sous-évaluer leur gravité, des critères ont été proposés [7] et des scores ont été validés [8]. Les critères de MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) ont en effet été développés afin de guider la prise en charge des NF. Ce score est basé principalement sur des critères subjectifs tels que l’évaluation des symptômes cliniques et l’état d’hydratation.

Les termes sepsis, sepsis sévère et choc septique (SS/CS) ont été définis il y a presque 20 ans et décrivent un conti- nuum dans la sévérité de la réponse clinique de l’hôte à un agent pathogène ; cette sévérité étant étroitement liée à la prédisposition, à la défaillance d’organes, et la réponse inflammatoire systémique, au germe et au site de l’infection [9]. La prise en charge des patients septiques s’est nettement améliorée ces dix dernières années, aboutissant à la publication d’une conférence de consensus rédigée par 11 sociétés savantes réunies sous l’égide de la Surviving Sepsis Cam- paign [10,11]. Bien que ces recommandations aient été largement diffusées, la détection des patients à risque de syndrome septique grave aux urgences reste encore un obstacle à leur application.

Dans la littérature, les études s’intéressant à la prise en charge des NF aux urgences sont peu nombreuses, rétrospec- tives et monocentriques. Une étude française menée sur 31 équipes d’oncologie a montré que les médecins urgentistes n’étaient pas sollicités dans l’organisation de prise en charge des patients présentant une NF [12]. L’incidence du sepsis augmente dans la population générale, et le nombre de patients consultant aux urgences pour ce motif s’accroît inéluctablement et concerne notamment les patients atteints de cancer [13].

L’étude que nous présentons a pour objet de décrire la prise en charge des patients avec une NF dans les services d’urgence et d’en évaluer la qualité au regard des recommandations. L’objectif secondaire était de déterminer les facteurs associés à une prise en charge adaptée.

Les résultats de cette étude ont déjà fait l’objet d’une publication en 2010 [14].

Matériel et méthodes

Type d’étude et données éthiques

Il s’agit d’une étude prospective multicentrique menée dans 47 services d’urgence français pendant une période de six mois (du 4 février au 4 août 2008). Un consentement après information a été recueilli pour chaque patient inclus.

Le protocole de l’étude et la notice d’information au patient ont été soumis et acceptés par la Comité de protec- tion des personnes de l’hôpital Cochin Port-Royal (Paris, France).

Recrutement des patients

Nous avons prospectivement inclus les patients adultes (âge > 18 ans) se présentant dans un des services d’urgence participant avec une NF postchimiothérapie anticancéreuse.

Conformément aux définitions internationales, nous avons considéré comme NF : un taux de leucocytes inférieur à 1 000/µl (ou un taux de neutrophiles < 500/µl), associé à une température corporelle supérieure à 38,3 °C (ou > 38 °C à deux mesures consécutives). Les patients présentant une NF dans un autre contexte ou refusant de participer à l’étude ont été exclus.

Déroulement de l’étude et recueil des données

Un investigateur (SA) a contacté par téléphone le référent de chaque centre participant afin de lui décrire l’étude et lui expliquer les critères d’inclusion. Chaque référent a donné les informations nécessaires sur cette enquête à ses collègues urgentistes. Chaque urgentiste présent proposait aux patients présentant les critères d’inclusion de participer à l’étude et remplissait le cahier d’observation électronique. Comme il s’agit d’une enquête observationnelle, les données ont été recueillies sur la base des pratiques habituelles.

Les caractéristiques de chaque centre participant ont été consignées, notamment l’existence d’une procédure de prise en charge des NF. Les données recueillies pour chaque patient incluaient des caractéristiques démographiques, des données cliniques, l’histoire de la maladie cancéreuse et le devenir des patients (sortie, hospitalisation, admission en soins intensifs, décès).

Objectifs de l’étude

L’objectif principal était de décrire la prise en charge des patients avec une NF dans les services d’urgence et de la comparer aux recommandations en vigueur. L’objectif secondaire était d’identifier les facteurs associés à une prise en charge adaptée à ces recommandations.

Les critères d’évaluation tirés des recommandations ont été choisis pour juger correctement des objectifs primaires. Les patients avec une NF ont été répartis en deux groupes : un groupe avec des signes de SS/CS et un groupe sans signes de SS/CS. Les patients avec SS/CS ont été sélectionnés sur les critères suivants [10,15] : une lactatémie supérieure à 4 mmol/l ou une hypotension artérielle avant remplissage vasculaire (pression artérielle systolique < 90 mmHg ou baisse de 40 mmHg par rapport aux chiffres de pression artérielle systolique de base), ou au moins une dysfonction d’organe (oxymétrie de pouls : SpO2< 95 % avec une FiO2> 0,5, créa- tininémie > 176 µmol/l ou une oligurie, INR > 2, bilirubiné- mie > 78 mmol/l, score de Glasgow < 15). La thrombopénie a

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été exclue de ces critères en raison de la modification poten- tielle du taux de plaquettes secondaire à une chimiothérapie.

Les patients sans SS/CS ont été identifiés en « haut risque » et en « faible risque » selon la classification de MASCC [8]

(Tableau 1). À noter, les données permettant de déterminer le score de MASCC et la présence de signes de SS/CS ont été recueillies par les urgentistes au lit du patient. Le recueil dans la base de données n’était pas destiné à aider les urgentistes à repérer les signes de sévérité des patients.

L’application des recommandations suivantes a été évaluée. Les patients avec un SS/CS devaient obtenir dans les 90 minutes [10,11] :

•

une antibiothérapie intraveineuse (IV) adaptée (β-lactamine à large spectre avec ou sans aminoside) ;

•

un remplissage vasculaire (500 cc) si la pression artérielle moyenne était inférieure à 65 mmHg ;

•

un dosage des lactates ;

•

au moins une hémoculture ;

•

une hospitalisation.

La prise en charge des patients sans signes de SS/CS à

« haut risque » selon le score de MASCC nécessitait [16,17] :

•

^la prescription d’une antibiothérapie IV adaptée (β-lactamine à large spectre) ;

•

de ne pas débuter un traitement par G-CSF ;

•

une hospitalisation.

La prise en charge des patients sans signes de SS/CS à

« faible risque » selon le score de MASCC exigeait [16,17] :

•

la prescription d’une antibiothérapie orale adaptée (quinolone ou amoxicilline/acide clavulanique ou céphalo- sporine) ;

•

de ne pas initier un traitement par G-CSF ;

•

un retour à domicile.

La mise en place d’un isolement protecteur pour les patients avec une NF n’a pas été retenue comme critère de bonne pratique dans cette étude. Cette mesure est effective- ment recommandée dès la détection d’une aplasie en milieu hospitalier, mais reste difficilement applicable aux urgences, chez des patients instables nécessitant des soins et une surveillance rapprochés.

Les patients ont été divisés en deux groupes : ceux pris en charge selon les recommandations et ceux qui ne l’ont pas été, indépendamment des signes de sévérité initiaux. Ces deux populations ont été comparées dans le but d’identifier les facteurs associés à une prise en charge adaptée de la NF.

Analyse statistique

Les variables quantitatives ont été exprimées sous forme de moyenne ± écart type ou de médiane (avec son intervalle de confiance interquartiles), les variables qualitatives sous forme de nombre et de pourcentage. L’adéquation entre la prise en charge et les recommandations a été déterminée pour les deux groupes en utilisant le test χ²de Pearson ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives, et le test tde Student ou le test de Wilcoxon pour les variables quantitatives. Les comparaisons ont été effectuées en situation bilatérale. Une valeur depinférieure à 5 % était considérée comme significative. Toutes les analyses statistiques ont été obtenues à l’aide du logiciel R (http://cran.r-project.org).

Résultats

Centres participants

Les 47 services d’urgence participants étaient répartis sur tout le territoire français ; chaque région métropolitaine étant ainsi représentée. Treize services (28 %) étaient affiliés à un centre hospitalo-universitaire, six (13 %) étaient dans Paris et 29 (60 %) avaient dans leur structure hospitalière une unité d’oncohématologie. Le nombre moyen de lits d’hospitalisation était de 500 (de 150 à 2 900), et le nombre moyen de consultations aux urgences était de 17 679 pendant la période des six mois de l’étude (de 3 000 à 39 045). Une procédure écrite pour la prise en charge des NF était présente dans 19 services d’urgence (40 %) et avait été conçue en collaboration avec une équipe d’oncohématologie pour 15 d’entre eux (32 %). Cette procédure guidait la prise en charge sur l’isolement protecteur pour dix centres (21 %), sur l’antibiothérapie pour 16 (34 %) et sur le G-CSF pour cinq (11 %).

Tableau 1 Classification de la Multinational Association of Supportive Care of Cancer (MASCC)

Variables Points (Faible

risque si score > 20) Terrain

Âge < 60 ans 2

Patient ambulatoire 3

Absence de maladie pulmonaire chronique obstructive

4 Tumeur solide ou pas d’antécédent d’infection fongique

4 Clinique à l’admission

Pas ou peu symptomatique 5 Modérément symptomatique 3 Pression artérielle systolique

< 90 mmHg

5 Absence de déshydratation

nécessitant une perfusion

3

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Population

Parmi les 777 876 patients ayant consulté aux urgences durant la période de l’étude, 198 répondaient aux critères d’inclusion (âge moyen : 61 ± 14 ans, 116 [60 %] hommes).

Tous ces patients ont accepté de participer à l’étude (Fig. 1).

Treize centres ont inclus cinq patients ou plus (Tableau 2).

Parmi ces malades, 111 (56 %) présentaient une tumeur solide et 87 (44 %) une hémopathie. Soixante-quatorze patients (39 %) avaient une comorbidité associée. La majo- rité des patients ont consulté spontanément aux urgences (n= 87, 44 %). Quarante-sept patients (24 %) étaient traités par G-CSF pour prévenir une neutropénie, alors que 174 (88 %) avaient au moins un facteur de risque portant l’indication à un traitement prophylactique par G-CSF (Tableau 3).

Les caractéristiques de ces patients sont résumées dans le Tableau 4. Le délai moyen entre la chimiothérapie et la consultation aux urgences était de dix jours, allant de 4 à 35 jours. Nous avons dénombré 89 (45 %) patients avec des signes de SS/CS et 108 (55 %) sans infection sévère (un patient n’a pu être classé).

Parmi les 89 patients avec un SS/CS, seuls 45 (55 %) ont été reconnus par les urgentistes comme présentant des signes de sévérité. La plupart de ces patients (n= 87, 98 %) ont bénéficié d’hémocultures, et seulement 29 (32 %) d’un dosage de lactatémie. Une antibiothérapie par β-lactamine à large spectre a été prescrite dans les 90 minutes pour 19 des 86 patients (soit 22 %, des données manquant pour trois patients). Parmi ces patients, neuf (10 %) ont aussi reçu un aminoside associé. Un remplissage vasculaire adapté a été prescrit pour 43 patients (49 %) et 88 (99 %) ont été hospi- talisés, dont 18 en soins intensifs. Seulement six patients (7 %) avec un SS/CS ont eu une prise en charge complète- ment conforme aux recommandations (Tableau 5). Il faut noter qu’un traitement curatif par G-CSF a été initié pour 12 patients (14 %).

Parmi les 108 patients sans signes de SS/CS, 38 étaient à

« haut risque » (35 %) et 70 à « faible risque » (65 %) selon le score de MASCC. Pour la population à « haut risque », une antibiothérapie IV adaptée a été prescrite à 31 patients Tableau 2 Caractéristiques des centres participants

Variables Nombre (pourcentage)

Moyenne (borne)

Centres participants 47

Centres hospitalo-universitaires 13 (27 %)

Hôpitaux généraux 35 (74 %)

Nombre de lits d’hospitalisation 500 (150–2 900) Nombre de passages aux urgences

sur la période de l’étude

17 679 (3 000–39 045) Nombre de patients inclus 198

Centres hospitalo-universitaires 111 (56 %)

Hôpitaux généraux 87 (44 %)

Nombre de centres avec

≥5 patients inclus

13 (27 %) Procédure écrite sur la prise

en charge des NF

19 (40 %) Formalisée avec équipe

d’oncohématologie

15 (79 %) Concernant l’isolement protecteur 10 (53 %) Concernant l’antibiothérapie 16 (84 %) Concernant la prescription

de G-CSF

5 (26 %)

NF : neutropénie fébrile ; G-CSF : facteur de croissance granulocytaire.

Neutropénie fébrile N=198 Non classé

n=1

Population étudiée n=197

Avec SS/CS n=89

Sans SS/CS n=108

Haut risque n=38

Faible risque n=70

Fig. 1 Diagramme des patients inclus dans l’étude SS : sepsis severe ; CS : choc septique

Tableau 3 Prescription de facteur de croissance granulocytaire (G-CSF)

Variables Nombre

(pourcentage) Prophylaxie par G-CSF avant

la venue aux urgences

47 (24)

Âge > 65 ans 14 (30)

Néoplasie à un stade avancé 28 (60) Chimiothérapie aplasiante

(risqué NF > 20 %)

15 (38)

Antécédent de NF 15 (32)

Prescription de G-CSF initiée aux urgences

27 (19) Patients avec signes de SS/CS 12 (44) Patients sans signes de SS/CS 15 (21)

NF : neutropénie fébrile ; SS : sepsis sévère ; CS : choc septique.

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(81 %), un traitement par G-CSF a été débuté aux urgences pour quatre patients (10 %) et 35 (95 %) ont été hospitalisés.

Pour la population à « faible risque », quatre patients (6 %) ont reçu une antibiothérapie orale adaptée, mais il faut noter qu’un traitement par voie IV a été prescrit pour 59 cas (84 %). Un traitement par G-CSF a été initié aux urgences pour 12 patients (17 %). Seulement six patients (9 %) sont rentrés à domicile ; tous les autres ont été hospitalisés. Au total, une prise en charge adaptée aux recommandations a été proposée à 27 des 108 patients (25 %) sans SS/CS, dont 26 (68 %) à « haut risque » et seulement un à « faible risque » (Tableau 2).

Les 33 patients (17 %) ayant reçu une prise en charge adaptée ont été comparés avec les 161 (83 %) ayant reçu une prise en charge inadaptée (des données importantes

manquaient pour quatre patients qui ont donc été exclus de l’analyse). Les patients sans signes de SS/CS ont bénéficié plus souvent d’une prise en charge adaptée aux recommandations que ceux avec des signes de SS/CS (p= 0,00009).

Cependant, une prise en charge adaptée a été proposée à 32 des 103 patients (31 %) à « haut risque », alors qu’un seul des 91 patients à « faible risque » (p< 0,0001) a été traité selon les recommandations (Tableau 6).

Discussion

Les résultats de cette étude suggèrent que les patients cancé- reux, avec une NF consultant aux urgences, se présentent souvent avec des signes de SS/CS et que leur prise en charge Tableau 4 Caractéristiques des patients inclus

Population totale

Patients avec SS/CS

Patients sans SS/CS

p

Nombre de patients 198 89 108

Âge (ans), moyenne ± ET 61 ± 14 65 ± 13 57 ± 14 < 0,001

Femme,n(%) 79 (41) 30 (34) 49 (46) 0,11

Index de Karnofsky, médiane (borne) 70 (30–100) 70 (30–100) 80 (30–100) 0,06

Comorbidités,n(%) 73 (38) 36 (43) 37 (35) 0,32

Pathologie pulmonaire chronique 9 (12) 6 (16) 3 (3)

Insuffisance cardiaque chronique 12 (16) 9 (24) 3 (3)

Cirrhose hépatique 7 (9) 4 (11) 3 (3)

Insuffisance rénale chronique terminale 2 (3) 2 (5) 0

Pathologie neurologique invalidante 3 (4) 1 (3) 2 (2)

Autres 51 (69) 21 (57) 30 (29)

Hémopathies,n(%) 87 (44) 40 (45) 47 (44) 0,84

Lymphoïdes 64 (32) 30 (34) 34 (31)

Myéloïdes 22 (11) 10 (11) 12 (11)

Indéterminées 1 0 1

Tumeurs solides 111 (56) 49 (55) 61 (56)

Respiratoire 39 (20) 24 (27) 15 (14)

Mammaire 26 (13) 9 (10) 17 (16)

Urogénitale 18 (9) 9 (10) 9 (8)

Digestive 13 (7) 5 (6) 7 (6)

Autre ou indéterminée 15 (8) 1 8 (7)

Néoplasie à un stade avancé 133 (67) 69 (78) 63 (58) 0,004

Antécédents de NF 60 (31) 24 (27) 36 (35) 0,32

Chimiothérapie aplasiante 36 (23) 15 (21) 21 (25) 0,57

Corticothérapie 83 (42) 37 (42) 46 (43) 0,89

Prophylaxie par G-CSF 47 (25) 18 (20) 29 (28) 0,22

Antibiothérapie débutée en ambulatoire 48 (25) 15 (17) 33 (31) 0,03

Score de MASCC < 20 (haut risque) 105 (53) 67 (75) 38 (35) < 0,001

Les résultats sont exprimés sous la forme de nombre (%), moyenne ± écart-type ou médiane (bornes). Une valeur dep< 0,05 est statistiquement significative.

SS : sepsis sévère ; CS : choc septique ; NF : neutropénie fébrile ; G-CSF : facteur de croissance granulocytaire ; MASCC : Multina- tional Association for Supportive Care in Cancer.

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ne répond pas aux recommandations en vigueur, en particu- lier pour les patients les plus sévères.

Les 47 centres participants étaient répartis sur tout le territoire français et étaient représentatifs de l’offre de soins des services d’urgence français en général. Comme seulement 60 % de ces hôpitaux ont une unité d’oncohématologie, on constate que les patients avec une NF consultent facilement dans les hôpitaux de proximité pour cet événement aigu.

Cela suggère que des procédures sur la prise en charge de ces patients devraient être mises en place dans tout service d’urgence. Cependant, seulement 40 % de centres participants attestent de la présence d’un protocole écrit de prise en charge des NF dans leur service. Au total, 198 patients avec une NF ont été inclus consécutivement dans cette étude.

Leurs caractéristiques démographiques correspondent aux données épidémiologiques publiées par l’Institut national français du cancer [13].

Les services d’urgence sont dédiés en priorité à la prise en charge des patients présentant des affections sévères parmi lesquelles les infections prennent une part croissante. Une étude récente a observé que les SS/CS représentaient plus de 750 000 consultations annuelles dans les services d’urgence américains [18]. De plus, l’incidence des syndromes septiques graves augmente, le cancer est un facteur de prédispo- sition au sepsis, et le nombre de patients porteurs d’un cancer doublera au moins dans les dix ans à venir [19].

L’optimisation de la prévention des NF occupe donc une part importante de la prise en charge. Quarante-sept patients (24 %) recevaient un traitement par G-CSF pour prévenir l’apparition d’une NF, alors que 174 patients (88 %) avaient au moins un facteur de risque justifiant la prescription

d’un traitement prophylactique par G-CSF [16]. Dans notre population, l’utilisation du G-CSF est insuffisante pour les patients à risque de NF. Ce même constat a déjà été rapporté par Hayes dans les pratiques en oncologie [20]. Dans leurs séries de patients utilisées pour valider le score de MEDS (Mortality in Emergency Department Sepsis), Shapiro et al.

ont constaté que parmi les patients consultant aux urgences pour une infection, 35,5 % avaient des signes de SS et 2,5 % un tableau de CS [3]. Dans notre étude, 89 (45 %) des patients avec une NF présentaient des signes de SS/CS.

Malgré ce faible échantillon, cela suggère qu’une NF post- chimiothérapie est un facteur de risque de développer une infection grave chez les patients ayant un cancer. Dans notre étude, très peu de patients présentant des signes de sévérité ont été traités selon les recommandations. En effet, seuls six patients ont reçu une prise en charge adaptée. Il est vrai que repérer les infections graves reste un défi pour les urgentistes. L’évaluation initiale des signes de sévérité est malheureusement rendue difficile par un état clinique qui paraît parfois faussement rassurant et une évolution possible durant l’attente aux urgences [17]. Une étude menée au Brésil a rapporté que les urgentistes étaient capables de repérer des infections sévères dans 15,8 % des cas [21]. La mise en place de recommandations par la Surviving Sepsis Campaign a permis d’améliorer la détection des infections graves, mais 61,5 % des patients restent insuffisamment traités en raison d’une évaluation incorrecte. Le dosage de lactatémie a été recommandé pour permettre d’aider les médecins à repérer [20] et prendre en charge les infections graves [22].

Or, nous avons constaté dans notre étude que la lactatémie n’était pas souvent dosée. Par conséquent, les procédures Tableau 5 Caractéristiques de la prise en charge de la NF pour les patients avec et sans SS/CS

Prise en charge aux urgences Patients avec SS/CS (n= 89)

Patients sans SS/CS Haut risque (n= 38)

Faible risque (n= 70)

Antibiothérapie adaptée 28 (32) 30 (81) 31 (44)

Traitement supportif

Remplissage vasculaire 43 (49) 5 (14) 6 (9)

Traitement vasopresseur 6 (7) 0 (0) 0 (0)

Examens complémentaires

Dosage des lactates 29 (33) 1 (3) 11 (16)

Hémocultures 87 (99) 36 (100) 63 (93)

Traitement par G-CSF débuté 12 (14) 4 (11) 12 (17)

Orientation adaptée 88 (99) 35 (95) 6 (9)

Prise en charge globale adaptée 6 (7) 26 (68) 1 (1)

Le risque des patients sans SS/CS a été déterminé selon les critères de MACSS (faible risque si score de MASCC≥20 ; haut risque si score de MASCC < 20. Tous les résultats sont exprimés sous la forme de nombre (%).

NF : neutropénie fébrile ; SS : sepsis sévère ; CS : choc septique, G-CSF : facteur de croissance granulocytaire ; MASCC : Multina- tional Association for Supportive Care in Cancer.

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permettant d’optimiser la détection des infections graves n’ont été que partiellement appliquées pour cette population dont les signes de sévérité cliniques n’ont pas été reconnus.

Toutes les études s’accordent donc à souligner l’importance d’un diagnostic précoce de ces états septiques graves, d’une prise en charge rapide et adaptée de ces patients et d’un

transfert en unité de soins intensifs sans délai, quand il est possible [22]. Le pronostic des patients avec une infection grave repose donc sur leur prise en charge initiale [23]. Dans notre étude, peu de patients reçoivent une antibiothérapie adaptée ou un remplissage vasculaire dans un délai appro- prié. Une étude espagnole rapporte qu’une faible proportion Tableau 6 Facteurs associés à une prise en charge adaptée

Variables Prise en charge

adaptée (n= 33)

Prise en charge inadaptée (n= 161)

p

Centre hospitalo-universitaire Oui 24 (12) 92 (88) 0,1

Non 9 (21) 68 (79)

Nombre de passages aux urgences pendant l’étude < 20 000 17 (18) 78 (82) 0,80

≥20 000 15 (16) 76 (84)

Unité d’oncohématologie Oui 29 (18) 132 (82) 1

Non 4 (15) 22 (85)

Procédures écrites sur la prise en charge des NF Oui 24 (21) 92 (79) 0,16

Non 9 (13) 62 (87)

Âge (moyenne ± ET) 58 ± 17 61 ± 14 0,30

Sexe Homme 17 (15) 97 (85) 0,29

Femme 16 (21) 61 (79)

Index de Karnosfsky (médiane) 70 (30-100) 80 (30–100) 0,07

Provenance Domicile 30 (18) 139 (82) 0,23

Structure de soins 2 (40) 3 (60)

Comorbidités Oui 12 (17) 60 (83) 0,78

Non 21 (18) 94 (82)

Type de cancer Hémopathie 14 (17) 70 (83) 0,91

Tumeur solide 19 (17) 91 (83)

Néoplasie à un stade avancé Oui 22 (17) 108 (83) 0,96

Non 11 (17) 53 (83)

Antibiothérapie débutée avant la consultation aux urgences

Oui 9 (9) 39 (91) 0,75

Non 24 (17) 119 (83)

Période de consultation aux urgences Jour 18 (15) 102 (85) 0,24

Nuit 15 (22) 54 (78)

Niveau de tri IAO < 3 20 (22) 73 (78) 0,43

≥3 8 (16) 42 (84)

Présence de signes de sévérité selon les urgentistes Oui 9 (17) 45 (83) 0,82

Non 24 (18) 109 (82)

SS/CS Oui 6 (7) 80 (93) 0,0009

Non 27 (25) 81 (75)

Avis d’un spécialiste d’oncohématologie Oui 14 (17) 70 (83) 0,95

Non 18 (17) 88 (83)

Classification de MASCC Haut risque 32 (31) 71 (69) < 0,001

Faible risque 1 (1) 90 (99)

Isolement protecteur Oui 29 (19) 128 (81) 0,50

Non 4 (13) 26 (87)

Prise en charge chirurgicale Oui 2 (50) 2 (50) 0,12

Non 26 (15) 146 (85)

Orientation adaptée Accord 26 (17) 129 (83) 0,65

Désaccord 7 (20) 28 (80)

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de patients avec des signes de SS/CS bénéficie d’une prise en charge adaptée, même après la mise en place d’un pro- gramme de formation impliquant médecins et infirmières des services d’urgence et de réanimation [24]. Les difficultés à appliquer correctement les recommandations peuvent donc être expliquées par une mauvaise évaluation initiale des signes de gravité aux urgences. Cette évaluation reste cependant compliquée dans un service avec un afflux constant et croissant de patients, requérant la gestion simultanée de cas de gravité très variables. Cependant, dans notre étude, l’organisation et les moyens disponibles dans les services d’urgence semblent peu influer sur la prise en charge des NF. En effet, l’existence d’un tri par une infirmière d’accueil et d’orientation (IAO) et le niveau de ce tri (urgences abso- lues ou relatives) ne sont pas des facteurs associés à une prise en charge adaptée aux recommandations (respectivement : p = 0,28 et p = 0,43). De même, l’affluence de patients aux urgences semble être un facteur indépendant d’une prise en charge adéquate. En effet, nous avons cons- taté que le nombre de passages aux urgences pendant la période de l’étude et la période de consultation aux urgences (jour ou nuit) n’étaient pas liés à une prise en charge adaptée des NF (respectivement :p= 0,8 etp= 0,24). Nous n’avons cependant pas étudié ces facteurs pour la seule population avec SS/CS. Parallèlement aux aspects organisationnels, cer- taines études tendent à souligner la part de responsabilité des compétences et des comportements médicaux dans la détec- tion des patients graves. Premièrement, les équipements et la compétence des médecins à fournir des procédures com- plexes et techniques varient entre les hôpitaux [25]. Le temps nécessaire à consacrer à la mise en place de ces pro- cédures peut aussi être un obstacle. De plus, toutes les équi- pes ne sont pas convaincues du bien-fondé de ces recommandations [26]. Cependant, il a été démontré que la mise en place d’un remplissage vasculaire et d’une prescription précoce d’un premier antibiotique n’exigeaient pas de compétences ou d’organisation particulière. Malgré cela, ces mesures thérapeutiques ne sont pas correctement appliquées.

Dans une étude sur les sepsis avec hypotension, le retard de prescription d’antibiotiques dépassait les six heures pour plus de la moitié des patients parce que l’infection n’avait pas été identifiée. Nous pensons donc que la plupart des patients ne sont pas pris en charge selon les recommandations parce que l’évaluation initiale n’a pas permis de détec- ter les signes de gravité.

Malgré les récents efforts fournis pour proposer et publier des recommandations spécifiques sur la prise en charge des états septiques graves, des difficultés à reconnaître les SS/CS persistent, même chez les patients à risque comme ceux avec une NF.

Le retard de prescription d’un premier antibiotique a une conséquence directe sur le pronostic des patients présentant une infection avec des critères de sévérité [27]. Les recom-

mandations sur le traitement des patients avec SS/CS établissent que la première dose d’antibiotique devrait être administrée dans les 90 minutes [10]. Alors qu’une antibio- thérapie précoce améliore le pronostic des NF, aucun délai précis n’a pu être recommandé. Par conséquent, l’absence de recommandation sur les délais de traitement pour les patients avec une NF rend les objectifs de prise en charge plus acces- sibles. Ainsi, l’antibiothérapie des patients sans SS/CS est plus souvent adaptée.

Un résultat surprenant est que la prise en charge des NF n’est pas modifiée par l’intervention d’un oncologue ou d’un hématologue. En effet, la présence d’une unité d’oncohématologie dans l’hôpital, l’existence d’une procé- dure écrite sur les NF ou l’avis d’un oncohématologue n’améliorent pas la qualité de la prise en charge. Malgré sa validation par des études récentes, la pertinence du MASCC pour guider la prise en charge des NF est limitée, car de nombreux items importants manquent à cet outil d’évaluation [28], qui reste basé essentiellement sur des données cliniques subjectives. En effet, l’évaluation précoce de la sévérité d’une infection apparaît comme un obstacle en oncohématologie [29].

L’étude que nous vous présentons présente cependant de nombreuses limites. Alors que la simplicité du design de l’étude a vraisemblablement aidé à son acceptabilité et à sa faisabilité, nous n’avons pas pu maitriser l’exhaustivité du recueil. Par ailleurs, notre étude ne proposait pas de suivi des patients. Nous avions en effet décidé de mener une enquête de pratique où le suivi des patients n’était donc pas rapporté. De fait, il n’a pas été prouvé que le pronostic des patients avec une NF soit modifié par le suivi des recommandations. De plus, cette étude a été proposée à 350 centres français dont seuls 47 ont choisi d’y participer. Par consé- quent, les résultats pourraient être biaisés, car les services d’urgence participants étaient possiblement plus concernés par la prise en charge des patients septiques et/ou porteurs d’un cancer. Une autre limite a été l’utilisation du score de MASCC pour décider de l’antibiothérapie et du lieu de prise en charge des patients avec une NF, alors que ce score n’a jamais été validé dans les services d’urgence. La classification des patients selon ce score est discutable. Bien que le score de MASCC soit régulièrement utilisé comme un gold standard pour classer les patients avec une NF, dans les études d’impact sur le sujet, les conférences de consensus rapportent qu’il n’est pas supérieur à l’avis d’un expert.

De plus, le calcul de ce score dépend aussi de la charge tumorale, donc du stade d’évolution du cancer. Or, il a été démontré que les patients avec néoplasie à un stade avancé sous-estiment la sévérité de leur pathologie [30]. Comme les urgentistes obtiennent le plus souvent les antécédents médicaux des patients en les interrogeant, ils peuvent mal évaluer la sévérité d’une NF s’ils se réfèrent au score de MASCC.

(10)

Conclusion

Les patients avec une NF consultant aux urgences sont sus- ceptibles d’évoluer vers un état septique grave. Dans notre étude, peu de patients ayant une infection sévère ont eu un remplissage vasculaire adapté et un dosage de lactatémie.

Les patients considérés à « faible risque » ont été le plus souvent hospitalisés alors qu’ils auraient dû bénéficier d’une prise en charge ambulatoire avec une antibiothérapie orale. D’autres travaux restent à mener pour améliorer les procédures de prise en charge des NF et pour évaluer leur impact sur le devenir de ces patients.

Remerciements :Cette étude a été réalisée en partenariat avec AMGEN France. Cette industrie pharmaceutique n’a pas participé : au design de l’étude, au recueil de données, à l’analyse et à l’interprétation des résultats, à l’écriture du manuscrit, ni à la décision de soumission de ce dernier pour publication. Nous sommes redevables au Dr Eric Leuteneger et à ABR Pharma pour leur précieuse aide technique et logistique.

Cette étude a été approuvée par la Société française de méde- cine d’urgence (SFMU).

Nous sommes reconnaissants envers tous les centres (CH : centre hospitalier, CHU : centre hospitalo-universitaire) qui ont participé au recrutement des patients : (01) Ain : CH Bourg-en-Bresse, Dr Eskandinian A. ; (03) Allier : CH Vichy, Dr Limoges M.-E. ; (06) Alpes-Maritimes : CHU Nice, Dr Burgos I. ; (07) Ardèche : CH Annonay, Dr Gau- clere V. ; (07) Ardèche : CH Aubenas, Dr Barjon J.-L. ; (09) Ariège : CH Val d’Ariège, Dr Mimoun S. ; (13) Bouches- du-Rhône : CH Martigues, Dr Durand S. ; (15) Cantal : CH Aurillac, Dr Dejou C. ; (15) Cantal : CH Mauriac, Dr Lamalle D. ; (17) Charente-Maritime : CH La Rochelle, Dr Tabary R. ; (17) Charente-Maritime : CH Rochefort sur Mer, Dr Fazilleau C. ; (19) Corrèze : CH Tulles, Dr Beaujean F. ; (22) Côtes d’Armor : CH Saint-Brieuc, Dr Floch Y. ; (24) Dordogne : CH Périgueux, Dr Ely O. ; (26) Drôme : CH Valence, Dr Abou Abbas H. ; (28) Eure et Loire : CH Chartres, Dr Maisonnier K. ; (35) Île-et-Vilaine : CH Saint- Malo, Dr Verley L. ; (36) Indre : CH Le Blanc, Dr Sylvestre A. ; (37) Indre et Loire : CH Chinon, Dr Gérard S. ; (37) Indre et Loire : CHU Tours, Pr Lanotte R. ; (38) Isère : CHU Grenoble, Dr Ara Somohano C. ; (40) Landes : CH Mont-de-Marsan, Dr Harambat M.-C. ; (42) Loire : CHU Saint-Etienne, Dr Viallon A. ; (44) Loire-Atlantique : CH Châteaubriant, Dr Hourdin N. ; (45) Loiret : CH Montargis, Dr Klein S. ; (45) Loiret : CH Orléans, Dr Martin P. ; (47) Lot-et-Garonne : CH Agen, Dr De Bortoli M. ; (49) Maine et Loire : CHU Angers, Dr Pattier K. ; (54) Meurthe et Moselle : CH Lunéville, Dr Rosa D. ; (59) Nord : CH Dunkerque,

Dr Delangue C.; (62) Pas-de-Calais : CH Saint-Omer, Dr Capelle C ; (63) Puy-de-Dôme : CH Thiers, Dr Poitrineau Y. ; (63) Puy-de-Dôme : CHU Clermont-Ferrand, Dr Peyrat S. ; (64) Pyrénées-Atlantiques : CH Bayonne, Dr Sevilla A. ; (64) Pyrénées-Atlantiques : CH Pau, Dr Mangon H. ; (71) Saône-et-Loire : CH Mâcon, Dr Delbrassine C. ; (72) Sarthe : CH Le Mans, Dr Coroller-Bec C. ; (75) Paris : CHU Cochin, Dr André S ; (75) Paris : CHU Hôtel-Dieu, Dr Kierzek G. ; (75) Paris : CHU Pitié-Salpétrière, Dr Delerme S. ; (75) Paris : CHU Saint-Antoine, Dr Chaillet M. ; (75) Paris : CHU Saint-Louis, Dr Taboulet P. ; (75) Paris : CHU Tenon, Dr Vincent-Cassy C. ; (79) Deux Sèvres : CH Niort, Dr Delaunoy S. ; (81) Tarn : CH Albi, Dr Depierre L. ; (91) Essonne : CH Longjumeau, Dr Andrianjafy H. ; (94) Créteil : CHU Henri-Mondor, Dr Santin A.

Conflit d’intérêt : les auteurs déclarent avoir perçu une rémunération de la AMGEN France.

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