MORBO DI ALZHEIMER
MORBO DI ALZHEIMER
La diminuzione del numero di neurotrasmettitori per l'acetilcolina è la causa principale dei sintomi di questa malattia, che comporta perdita di memoria, progressiva incapacità di imparare nuovi concetti, diminuzione delle capacità percettive, incertezze nei ragionamenti che richiedono giudizio logico.
La patologia peggiora nel tempo con l'aumento delle difficoltà nel riconoscere luoghi e persone anche care, perdita di memoria (amnesia) che crea situazioni di pericolo (perdersi per strada, lasciare il gas acceso, ecc.), disturbi del linguaggio (afasia) e disturbi comportamentali (agitazione, aggressività, apatia).
In una fase più avanzata compaiono difficoltà nel camminare, rigidità degli arti, incontinenza, spesso mutismo.
8%
5%
5%
7%
10%
65%
Alzheimer (AD) 65%
AD e vascolare: 10%
“Lewy body”(depositi): 7%
AD e Lewy body: 5%
Vascolare 5%
Altro: 8%
CAUSE DI DEMENZA
CAUSE DI DEMENZA
MORBO DI ALZHEIMER MORBO DI ALZHEIMER
Morbo di Alzheimer è una malattia progressiva e degenerativa del sistema nervoso centrale.
Rappresenta la più comune forma di demenza umana.
Il morbo è caratterizzato dalla perdita di memoria e dalla diminuzione delle abilità cognitive.
SINTOMI SINTOMI
Perdita della memoria Agitazione
Aggressività Disorientamento
Ansia Confusione
Depressione Allucinazioni
Insonnia Paranoia
CAUSE CAUSE
La causa esatta del morbo da Alzheimer è sconosciuta.
Diversi fattori possono contribuire al morbo:
•Fattori genetici
•Una lesione caratteristica, chiamata placca di AMY
•Proteina beta amiloide e placche senili
•Proteina Tau e aggrovigliamenti neurofibrillari
•Stress ossidativo
•Deficienze neurotrasmettitrici
•Processi infiammatori nel cervello
Casistica
Casistica
0 5 10 15 20 25 30
35 Population Affected
Prevalence of AD (%)
Age (Years)
Previsioni
Previsioni
CRITERI DIAGNOSTICI PER VALUTARE LA DEMENZIA TIPO ALZHEIMER
A. SVILUPPO DI DEFICIENZE COGNITIVE MULTIPLE 1. PERDITA DI MEMORIA
2. PERDITA DI ALTRI EFFETTI COGNITIVI
B. QUETE PERDITE CAUSANO DISFUNZIONI IN ATTIVITA’
OCCUPAZIONALI E SOCIALI
C. IL DECORSO DELLA MALATTIA E’ GRADUALE
D. I DEFICITS NON SONO DOVUTI AD ALTRE DISFUNZIONI DEL SNC O CONDIZIONI INDOTTE DA LATRE SOSTANZE G. LE CAUSE NON SONO DOVUTE AD ALTRI DISORDINI
DEL SNC
• Stimati 4 milioni di casi in US (2000)
• (2000 - su 46 milioni di individui over 60)
• Stimati 500.000 nuovi casi per anno
• Incremento con l’età (prevalenza)
– 1% di 60 - 65 (10.7m) = 107.000 – 2% di 65 - 70 ( 9.4m) = 188.000 – 4% di 70 - 75 ( 8.7m) = 350.000 – 8% di 75 - 80 ( 7.4m) = 595.000 – 16% di 80 - 85 ( 5.0m) = 800.000
INCIDENZA
FORMAZIONE DI PLACCHE DI
FORMAZIONE DI PLACCHE DI --AMILOIDEAMILOIDE
ASPETTI BIOCHIMICI DEL MORBO DI ALZHEIMER ASPETTI BIOCHIMICI DEL MORBO DI ALZHEIMER
Proteina Precursore Proteina Precursore
40 aminoacidi 40 aminoacidi
RUOLO DEL COLESTEROLO NELL’ALZHEIMER RUOLO DEL COLESTEROLO NELL’ALZHEIMER
L’ipercolesterolemia aumenta il deposito di Amiloide
TRATTAMENTI TRATTAMENTI
Attualmente sono disponibili solo farmaci per il trattamento sintomatico della patologia.
Questi farmaci agiscono principalmente incrementando il livello di acetilcolina nel
cervello.
L’acetilcolina è infatti, risultato essere deficiente nei pazienti affetti dal Morbo di Alzheimer.
A tal scopo sono anche usati agenti antipsicotici, ansiolitici ed antidepressivi per il trattamento dei
diversi sintomi comportamentali.
Miglioramento dei Sintomi Miglioramento dei Sintomi
• Inibitori delle Colinesterasi – Aricept, Exelon, Reminyl
• Memantine (in fase di approvazione FDA)
• Farmaci Psicotropici
• Supporto Strutture Sanitarie
• Supporto Familiare
Rallentamento della Progressione Rallentamento della Progressione
• Agenti Antiossidanti (vitamina E)
• Antiinfiammatori (Vioxx)
• Ormoni (estrogeni)
• Agenti Neuroprotettivi (NGF)
• Riduzione rischio vascolare
– statine, riduzione di omocisteina
Rallentamento perdita di Memoria Rallentamento perdita di Memoria
• Inibitori delle Colinesterasi – Aricept, Exelon, Reminyl
• Antiossidanti (Vitamina E)
• Antiinfiammatori (Vioxx)
Prevenzione Prevenzione
• Antiossidanti (Ginkgo biloba)
• Antiinfiammatori (ADAPT)
• - antagonisti dell‘amiloide – Inibitori delle secretasi – Composti anti-aggrecanti – Vaccini
• Farmaci anti-Neurofibrillanti
• Screening Genetico
TRATTAMENTO DEL MORBO
TRATTAMENTO DEL MORBO DI DI ALZHEIMER ALZHEIMER TRATTAMENTO DEL MORBO
TRATTAMENTO DEL MORBO DI DI ALZHEIMER ALZHEIMER
Attualmente il trattamento del morbo di Alzheimer è solo sintomatico;
si utilizzano farmaci che inibiscono l'acetilcolinesterasi (AChE), enzima che degrada l'acetilcolina nello spazio sinaptico, con l'effetto di aumentare i livelli cerebrali del neurotrasmettitore acetilcolina, e farmaci capaci di inibire l’aggregazione della ß-amiloide.
Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChE-I) (Tacrina, Donepezil, Rivastigmina, Galantamina) aumentano i livelli centrali di acetilcolina (ACh) che compensa i deficit cognitivi e determina un temporaneo miglioramento della qualità della vita del malato.
Non sono tuttavia in grado di arrestare il progredire della malattia e la loro efficacia si riduce con il progredire della stessa.
QUALI ARMI DISPONIAMO ?
QUALI ARMI DISPONIAMO ?
QUALI ARMI DISPONIAMO ?
QUALI ARMI DISPONIAMO ?
I farmaci attualmente approvati dalla FDA per il trattamento dei sintomi cognitivi sono:
••
Tacrina Tacrina
•• Donepezil Donepezil
•• Rivastigmina Rivastigmina
•• Galantamina Galantamina
Inibitori dell’Acetil-
colinesterasi
Tacrina Tacrina
La Tacrina non è più utilizzata perché epatotossica, mentre il Donepezil, inibitore non competitivo dell'acetilcolinesterasi, sembrerebbe più efficace perché, con una emivita di circa 70 ore, permette una sola somministrazione al giorno (mentre la Galantamina ha una emivita di 7 ore).
Ovviamente però il Donepezil sarà più soggetto a manifestare effetti collaterali dovuti ad un aumento del tono colinergico (quali insonnia, aritmie, bradicardia, nausea, diarrea).
Di contro, la Galantamina e la Rivastigmina possono causare gli stessi effetti, ma in misura molto minore.
–6
0
6
12
18
0 6 12 14 26 38 50 62 74 86 98
Indice di miglioramento
Declino in pazienti non trattati
Settimane di Trattamento
Beneficio con trattamento di Ach inibitori
Efficacia di Farmaci Colinergici Efficacia di Farmaci Colinergici
Il donepezil agisce nella fase iniziale della malattia, nel momento in cui è ancora considerata leggera o moderata. A questo stadio i sintomi cognitivi sono ancora lievi e la quotidianità del paziente non è ancora compromessa.
La somministrazione del farmaco e del placebo è durata 24 settimane, dopo le prime sei il dosaggio è stato raddoppiato. Le condizioni dei 96 pazienti trattati con il farmaco e dei 57 trattati con placebo sono state valutate con gli indici normalmente impiegati per questo tipo di disturbo neurologico. In primo luogo è stato misurato l'ADA-cog, ovvero l'Alzheimer Disease Assessment Scale-cognitive, mentre come esiti secondari del trattamento sono stati presi in considerazione altre scale di valutazione.
Sono disponibili numerosi trattamenti Sono disponibili numerosi trattamenti
farmacologici per i sintomi farmacologici per i sintomi
comportamentali:
comportamentali:
Antipsicotici Antipsicotici
•• AloperidoloAloperidolo
•• OlanzapinaOlanzapina
•• QuetiapinaQuetiapina
•• RisperidoneRisperidone
Ansiolitici Ansiolitici
•• AlprazolamAlprazolam
•• BuspironeBuspirone
•• DiazepamDiazepam
•• LorazepamLorazepam
ANTIDEPRESSIVI ANTIDEPRESSIVI
••AmitriptilinaAmitriptilina
••DesipraminaDesipramina
••FluvoxaminaFluvoxamina
••NefazodoneNefazodone
••ParoxetinaParoxetina
••TrazodoneTrazodone
N N N
CH3
N O
CH3
N N
CH3
N H3C
CH3 H
O
O
O
OH CH3
CH3 H
OH
H H
Prednisone Selegilina
Ondansetron Besipirdine
Adrenergico Adrenergico Colinergico Colinergico
5
5--HT3 antagonistaHT3 antagonista
N
NH O
Cl
NH2
N
NH
N N O
O
CH3 O
H3C
N
N S OH N
O F
OH
NH O
O
H3C CICLOSERINA
LAZABEMIDE PROPENTOFILLINA
SALEBUZOLO
Inibitore reversibile MAO
Inibitore reversibile MAO--BB Inibitore PD ed inibisce uptakeInibitore PD ed inibisce uptake Adenosina
Adenosina
Antagonista Glutammato Antagonista Glutammato
VALIDITA’ DELLE VALIDITA’ DELLE TERAPIE ATTUALI TERAPIE ATTUALI
Questi trattamenti sono permessi solo per moderare le cause della malattia.
Sfortunatamente, i trattamenti non possono essere utili per gli stadi avanzati. Alcuni
medicamenti possono causare sintomi addizionali della demenza.
I vantaggi, i rischi, gli effetti collaterali e i costi variano per ogni paziente e farmaco.
INIBITORI DELLE
INIBITORI DELLE --SECRETASI SECRETASI
INIBITORI DELLE
INIBITORI DELLE --SECRETASI SECRETASI
INIBITORI DELL’AGGRECAZIONE DELLA
INIBITORI DELL’AGGRECAZIONE DELLA --AMILOIDEAMILOIDE
FARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI IN FARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI IN
FASE DI SPERIMENTAZIONE FASE DI SPERIMENTAZIONE
FARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI IN FARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI IN
FASE DI SPERIMENTAZIONE
FASE DI SPERIMENTAZIONE
Sul processo neurodegenerativo può intervenire anche l' eccitotossicità, ossia un'eccessiva liberazione di acidi Glutammico ed Aspartico, entrambi neurotrasmettitori eccitatori, che inducono un aumento del calcio libero intracellulare, il quale è citotossico. Si è quindi ipotizzato di usare farmaci antagonisti del glutammato e dell'aspartato, ma anche questi ultimi presentano notevoli effetti collaterali. Al momento sono presenti in commercio farmaci definiti Nootropi ("stimolanti del pensiero"), come il Piracetam e l'Aniracetam:
questi farmaci aumentano il rilascio di Acido Glutammico; anche se questo parrebbe in netta contrapposizione a quanto detto sopra, si deve tenere presente che comunque tale neurotrasmettitore è direttamente implicato nei processi di memorizzazione e di apprendimento.
Aumentandone la quantità, si migliora quindi la qualità della vita dei pazienti.
ANTAGONISTI
ANTAGONISTI DELDEL RECETTORERECETTORE DELDEL NN--METILMETIL--DD--ASPARTATOASPARTATO..
Il glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori di tipo eccitatorio e pertanto l’attivazione dei suoi recettori provoca un miglioramento dei processi cognitivi associati alla memoria.
E’ stato dimostrato che gli effetti benefici della Memantina nel morbo di Alzheimer sono positivi anche in pazienti con elevato stato della malattia. Un effetto sinergizzante è stato osservato se si somministra questo farmaco in presenza del Donezepil.
La Memantina invece è un antagonista non competitivo del recettore per il N-Metil-D-Aspartato (NMDA), un canale per il calcio con un sito recettoriale per il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato che si trova espresso nelle regioni della corteccia cerebrale deputate all'apprendimento e alla memoria.
Normalmente il canale è chiuso dal magnesio, ma in situazioni di stress ossidativo o in caso di morte di neuroni corticali (che sembra correlata ad una aumento della sensibilità di questi recettori oppure all'aumento di glutammato) si determina l'apertura del canale, seguita da un influsso di calcio nelle cellule nervose che comporta il primo passo per l'eccitotossicità.
•• Meccanismo Meccanismo d’azione d’azione:: inibisce inibisce il il glutammato glutammato,, neuromediatore
neuromediatore eccitatorio eccitatorio ((Antagonista Antagonista dei dei recettori
recettori NMDA ) NMDA )
•• Approvato Approvato in in Europa Europa per moderate e severe per moderate e severe patologie
patologie di di Alzheimer Alzheimer
•• Efficace Efficace in in combinazione combinazione con con Aricept Aricept ((Donepezil Donepezil). ).
•• Approvazione Approvazione in in corso corso dalla dalla FDA FDA
•• Attualmente Attualmente in in fase fase di di valutazione valutazione anche anche per per casi
casi lieve lieve di di Alzheimer Alzheimer
Memantina
Memantina
ANTAGONISTI
ANTAGONISTI DEL DEL RECETTORE RECETTORE 5 5--HT HT6 6
E’ stato provato che il recettore 5HT6 potrebbe modulare alcuni effetti cognitivi ma anche i livelli di alcuni neuromediatori coma appunto l’Acetilcolina.
Antagonisti del recettore 5HT6 sarebbero in grado di aumentare i livelli di acetilcolina e di altri mediatori coinvolti nella patologia del morbo di Alzheimer.
Così l’antagonista SBSB--271046271046 (vedi figura) ha dimostrato di aumentare i livelli dei mediatori eccitatori, quale il glutammato, di due–tre volte a livello della corteccia frontale e della dorsale dell’ippocampo. Recentemente in letteratura è stato riportato anche un altro composto RORO--0404--67906790 con elevata e selettiva attività antagonista verso i recettori 5HT6.
Attualmente sono in corso ulteriori studi per valicare in modo definitivo gli effetti terapeutici-sintomatici di questi farmaci.
Agonisti
Agonisti del del recettore recettore Nicotinico Nicotinico
Un promettente approccio è rappresentato dagli agonisti del recettore nicotinico dell’Acetilcolina. Sebbene la Galantamina sia anche un modulatore allosterico dei recettori nicotinici esso non è comunque un agonista selettivo. Recentemente sono stati riportati agonisti selettivi del recettore nicotinico. ABTABT--418418 e GTSGTS--2121 i quali hanno dimostrato di migliorare le funzioni cognitive dei pazienti affetti dal morbo di Alzheimer.
Attualmente sono in fase di studio altri agonisti che potrebbero essere molto utili nella terapia sintomatica.
Vitamins E, Aricept Aspirin, Vitamin E
Estrogen
B-Carotene, Vit. E, C
Celecoxib, Naproxen Ginkgo Biloba
Vitamin E, Selenium Simvastatin
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Vitamin E, C, B6, B12, Folate, B-Carotene
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO E TRATTAMENTO FARMACOLOGICO E
PROSPETTIVE FUTURE PROSPETTIVE FUTURE
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO E TRATTAMENTO FARMACOLOGICO E
PROSPETTIVE FUTURE PROSPETTIVE FUTURE
Sviluppo di “Vaccini”
“Vaccinazione” con A
“Vaccinazione” con A Peptidi Peptidi come trattamento nell’Alzheimer come trattamento nell’Alzheimer
Topi di 13 mesi Topi di 13 mesi con elevato con elevato sviluppo di sviluppo di depositi di depositi di amiloide amiloide
Topi immunizati a sei settimane Topi immunizati a sei settimane contro A
contro A 11--4242
Sviluppo di anticorpi contro A 1-42
Topi della Topi della stessa stessa eta senza eta senza depositi di depositi di amiloide amiloide
Schenk et al. Nature 400: 173-177, 1999
Topi Transgenici “Alzheimer”
over-esprimenti APP per mutazione genica
Con l’incremento dell’età aumenta il decorso
della malattia
L’UPERZINA A L’UPERZINA A ::
Una promessa futura dalla medicina Una promessa futura dalla medicina
popolare cinese popolare cinese
Per secoli in Europa ed in Asia, i guaritori Per secoli in Europa ed in Asia, i guaritori tradizionali hanno usato un raro muschio tradizionali hanno usato un raro muschio chiamato
chiamato Huperzia serrataHuperzia serrata.. Esso si trova nelleEsso si trova nelle fredde regioni della Cina ed è usato come rimedio fredde regioni della Cina ed è usato come rimedio
alla febbre e alle infiammazioni. L’
alla febbre e alle infiammazioni. L’ Uperzina AUperzina A,, scoperta recentemente dagli scienziati, sembra scoperta recentemente dagli scienziati, sembra possedere il potere di rendere più acuta la mente possedere il potere di rendere più acuta la mente
e potenzialmente cura il Morbo di Alzheimer.
e potenzialmente cura il Morbo di Alzheimer.
CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE
DELL’
DELL’UPERZINA A UPERZINA A
L’
L’ uperzinauperzina A è un prodotto attualmente testato per ilA è un prodotto attualmente testato per il trattamento alternativo del Morbo di Alzheimer.
trattamento alternativo del Morbo di Alzheimer.
E’ un alcaloide strettamente legato E’ un alcaloide strettamente legato all’
all’aceticolinesterasiaceticolinesterasi, ed inibisce l’attività enzimatica, ed inibisce l’attività enzimatica della
della AcColAcCol. Perciò, l’azione dell’. Perciò, l’azione dell’aceticolinaaceticolina èè intensificata. Negli esperimenti sulla corteccia intensificata. Negli esperimenti sulla corteccia cerebrale dei ratti, le concentrazioni di
cerebrale dei ratti, le concentrazioni di aceticolinaaceticolina, di, di dopamine e
dopamine e norepineprinanorepineprina aumentano dopo laaumentano dopo la somministrazione dell’
somministrazione dell’uperzinauperzina AA..
Questi neurotrasmettitori sono essenziali per le Questi neurotrasmettitori sono essenziali per le comunicazioni cellulari e accrescono le funzioni comunicazioni cellulari e accrescono le funzioni
celebrali.
celebrali.
Piante Correlate Piante Correlate
La
La VinpocetinaVinpocetina è derivata dalla Vincamina, cheè derivata dalla Vincamina, che è contenuta nelle foglie di quella che è
è contenuta nelle foglie di quella che è comunemente chiamata
comunemente chiamata Vinca minor L.Vinca minor L.
Essa è anche contenuta nei semi di numerose Essa è anche contenuta nei semi di numerose piante africane. La vinpocetina può accrescere piante africane. La vinpocetina può accrescere
la memoria e le funzioni mentali, come la memoria e le funzioni mentali, come
l’ Uperazina A l’ Uperazina A
ESTRAZIONE ESTRAZIONE
Sebbene l’ uperzina A è Sebbene l’ uperzina A è estratta originariamente estratta originariamente dalle piante, essa viene dalle piante, essa viene altamente purificata in altamente purificata in
laboratorio.
laboratorio.
E’ una molecola singola E’ una molecola singola e non è usata in miscela e non è usata in miscela
ad altri prodotti ad altri prodotti
SINTESI SINTESI
Solo pochi gruppi di Solo pochi gruppi di ricerca hanno indagato ricerca hanno indagato sulle sue sintesi. Solo due sulle sue sintesi. Solo due gruppi hanno completato gruppi hanno completato
una sintesi totale.
una sintesi totale.
L’approccio originale L’approccio originale
usato nel 1989 da usato nel 1989 da Kozikowski è stato nei Kozikowski è stato nei nostri giorni corretto.
nostri giorni corretto.
L’ UPERZINE A : STRUTTURA CHIMICA L’ UPERZINE A : STRUTTURA CHIMICA
••Contiene l’anello piridinicoContiene l’anello piridinico
••Tipico prodotto naturaleTipico prodotto naturale
••E’ un alkaloideE’ un alkaloide
H
3C NH
CH
3H
2N O
PREVISIONI DI VENDITA DI FARMACI ANTIALZHEIMER PREVISIONI DI VENDITA DI FARMACI ANTIALZHEIMER
Sebbene attualmente non siano disponibili farmaci curativi ma Sebbene attualmente non siano disponibili farmaci curativi ma solo sintomatici l’avvento della Genomica e della Proteomica solo sintomatici l’avvento della Genomica e della Proteomica permetterà di capire meglio la natura e l’evoluzione di questa permetterà di capire meglio la natura e l’evoluzione di questa malattia con la speranza di individuare potenziali farmaci atti a malattia con la speranza di individuare potenziali farmaci atti a
curare il Morbo di Alzheimer.
curare il Morbo di Alzheimer.
