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31
ﻢﻴﺣﺮﻟﺍ ﻥﺎﻤﺣﺮﻟﺍ ﷲﺍ ﻢﺴﺑ
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : ProfesseurAbdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique
Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANYZaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim AnesthésieRéanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale
Pr. BENSOUDAYahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAHYahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie
Pr. CHRAIBIChafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique
Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie
Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- DirecteurCHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie
Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation
Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation
Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie -Directeur HMI Med V
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie
Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANIHassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie
Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie
Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale
Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation
Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique
Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale
Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique
Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale
Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique
Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique
Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Pr. BELMEJDOUBGhizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie
Pr. BERNOUSSIZakiya Anatomie Pathologique
Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique
Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARIMina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie
Pr. RAISSMohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique
Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. BOURAZZAAhmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie
Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique
Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation
Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne
Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale
Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie
Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire
Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie
Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique
Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation
Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation
Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie
Pr. RABHI Monsef* Médecine interne
Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
PrZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale
Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique
Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique
Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale
Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie
Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique
Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique
Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique
Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne
Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie
Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie
Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation
Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique
Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation
Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique
Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale
Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne
Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie
Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique
Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie
Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie
Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire
Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation
Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie
Pr. LATIB Rachida Radiologie
Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique
Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie
Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
Mars 2014
ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique
BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie
BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique
EL KABBAJ DRISS Néphrologie
EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie
HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique
HASSANI AMALE Pédiatrie
HERRAK LAILA Pneumologie
JANANE ABDELLA TIF Urologie
JEAIDI ANASS Hématologie Biologique
KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique
LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie
MAKRAM SANAA Pharmacologie
OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique
RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV
SABRY MOHAMED Cardiologie
SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne
TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique
*
Enseignants MilitairesDécembre 2014
ABILKACEM RACHID' Pédiatrie
AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale
BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation
BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale
BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie
BOUCHRIK MOURAD Parasitologie
DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique
DOBLALI TAOUFIK Microbiologie
Aout 2015
Meziane meryem Dermatologie
Tahri latifa Rhumatologie
Janvier 2016
BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale
EL ASRI FOUAD Ophtalmologie
ERRAMI NOUREDDINE O.R.L
NITASSI SOPHIA O.R.L
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et PharmacieChimique
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZEAbdelaziz Applications Pharmaceutiques
Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique
Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie
Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire
Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
A mes Parents,
Mon Etre & Mon Avoir
A ma Famille,
Fierté du Passé, du Présent & du Futur
A notre Maître et Président de thèse
Mr. Ahmed Gaouzi
Professeur de pédiatrie
A la Faculté de Médecine et Pharmacie de Rabat
Vous me faites un grand honneur et un immense plaisir en
acceptant de présider ce jury malgré vos multiples occupations.
Vos qualités pédagogiques, votre sympathie votre disponibilité et
votre grande humilité sont reconnues et admirées par tous.
Cher maître, recevez l’expression de ma grande admiration et de mes
A mon maitre et rapporteur de thèse
Dr. Saida, Tellal
Professeur de biochimie
A la Faculté de Médecine et Pharmacie de Rabat
Chère maître, vous qui m’avez patiemment guidés tout
au long de ce travail, acceptez ma plus profonde gratitude.
Sachez que votre courtoisie, votre simplicité, votre
sympathie m’a été favorable pour l’accomplissement
de ce travail.
A mon maître et juge de thèse
Mme. Mona NAZIH
Professeur d’Hématologie Biologique
A la Faculté de Médecine et Pharmacie de Rabat
C’est un plaisir et un honneur que vous me faite en acceptant
de juger ce travail malgré vos occupations multiples.
Nous n'avons pas eu le privilège de bénéficier de votre enseignement
mais c'est pour moi un grand honneur de vous compter parmi les
membres de notre jury de Thèse.
A mon maître et juge de thèse
Dr. Sakina El Hamzaoui
Professeur de microbiologie
A la Faculté de Médecine et Pharmacie de Rabat
J’ai été sensible à la spontanéité par laquelle vous
m’avez accueilli à l’hôpital militaire. Cela témoigne
de vos immenses qualités humaines et scientifiques.
Votre constante disponibilité mais surtout vos qualités
de femme de science ont forcé notre admiration.
Je vous prie d’accepter chère Maître, le témoignage de mes
LISTE DES ABREVIATIONS
ABCA1 : ATP-binding cassette A1
ACAT : acylCoenzyme A-cholestérol-acyltransférase
AE : apport énergétique
AET : Apport énergétique total
AFSSA : Agence francaise de sécurité sanitaire aux aliments
AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
AG : Acide gras
AGMI : Acides gras mono-‐insaturés
AGPI : Acides gras polyinsaturés
AGS : Acides gras synthase
AHA : American Heart Association
ANAES : Agence Nationale d’Accréditation et d'Evaluation en Santé
ANC : Apport nutritionnel conseillé
ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
AOMI : Artériopathie Oblitérante des Membres Inférieurs
Apo : apolipoprotéinesARN
Apo A : Apolipoprotéine A
Apo B : Apolipoprotéine B
Apo C : Apolipoprotéine C
Apo E : Apolipoprotéine E
ApoBCE : Apolipoprotéine (B/C/E)
CE : Cholésterol éstérifié
CETP : cholesterol ester transfer protein
Cm : centimètre
CM : chylomicrons
CML : Cellules Musculaires Lisses
CPK : Créatinine phosphokinase
CRP : protéine C réactive
CT : Cholestérol Total
DHA : acide docosahexaénoique
EAL : exploration d’une anomalie lipidique
ECG : Electrocardiogramme
EIMc : Epaisseur intima média carotidienne
EPA : acide eicosapentaénoïque
ESC : European Society of Cardiology
ETP : Education thérapeutique du patient
FAT : Fatty acid translocase
FED : Déficit en LCAT familial partielle
FR : Facteur de risque
g : grammes
g/L : gramme par litre
h : heure
HAS : Haute Autorité de Santé
IMC : Indice de Masse Corporelle
INR : international normalized ratio
K : potassium
LCAT : Lécithine Cholestérol Acyl Transférase
LDL : low density lipoproteins (lipoproteines de densité intermédiaire)
LDL-c : LDL- cholestérol
LDLox : Oxidized Low Density Lipoproteins
LDL-R : Récepteur des LDL
LH : Lipase Hépatique
Lp (a) : Lipoprotéine (a)
LPL : lipoprotéine lipase mg.
LRP : LDL Receptor-Related Protein
MCV : Maladie cardiovasculaire
mg/j : milligrammes par jour
mmHg : millimètre de mercure
mmol/L : millimol par litre
MTP : Microsomal Triglyceride Transfer Protein
Na : sodium
NADPH : Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate
NCEP/ATP III : National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III
NHLBI : National Heart Lingand Blood Institute
Nm : nanomètre
NPC1L1 : Niemann–Pick C1-like 1
NSFA : Nouvelle Société Française d’Athérosclérose
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PAD : Pression Artérielle Diastolique
SCORE : Systematic coronary risk evaluation
SERBP 2 : Sterol regulatory element binding protein type 2
SERBP : Sterol receptor element binding protein
SFBC : Société française de biologie clinique
SR-B1 : Scavanger receptor B1
TG : les triglycérides
TNF α : tumor necrosis factor alpha
TRC : Transport reverse du cholestérol
U : unité internationale
VCAM-1 : Vascular cell adhésion molecule 1
VIH : Virus de l'immunodéficience humaine
LISTE DES FIGURES
Figure 1: Structure des lipoprotéines ...4 Figure 2: Structure du cholestérol ...5 Figure 3: Structures des Triglycérides ...7 Figure 4: Structure des phospholipides ...8 Figure 5: Structure de l'Apo lipoprotéine B-100 dans les lipoprotéines de faible densité (LDL) ... 13 Figure 6: Les Trois voies du transport intravasculaire du cholestérol ... 21 Figure 7: Mécanisme de lipolyse intravasculaire des lipoprotéines riches en triglycérides par la lipoprotéine lipase (14) ... 23 Figure 8: Endocytose et dégradation des lipoprotéines de basse densité (LDL) ... 27 Figure 9: Représentation graphique des trois voies de transport intravasculaire du cholestérol (16) ... 30 Figure 10: Les Différentes étapes du développement de la plaque d'athérome ... 37 Figure 11 Schéma de l'athérogènes Tirée de Ross et al .1999 ... 39 Figure 12: Les dépôts extravasculaires du cholestérol ... 54 Figure 13 : Les étapes terminales de la synthèse du cholestérol sont représentées .Les
syndromes congénitaux associés à des malformations graves don les déficits enzymatiques et génétiques ont été reconnus sont indiqués : les mutations Xq28 et CDPX2 (chondrodysplasie liée à l’X de Conradi-Hunermann ) associent des malformations squelettiques et des troubles cutanés graves ... 63 Figure 14: Mutation sur le gène du transporteur ABC1 ... 64 Figure 15: Evaluation de risque chez l'homme avec la table Framingham ... 71 Figure 16: Evaluation de la mortalité cardio-vasculaire à 10 ans (gauche : population à haut risque, droite : population à bas risque) ... 72 Figure 17: Aspect du sérum et caractéristiques des dyslipidémies ... 76 Figure 18: Les réactions enzymatiques de dosage du cholestérol... 77 Figure 19: Dosage enzymatique des triglycérides ... 78 Figure 20: Présentation de cholescreen ... 85 Figure 21: Présentation du test de prévention des laboratoires Protex Care ... 86 Figure 22: Lipoprotéinogramme d'un sujet normolipidémique obtenu aprés électrophorèse du sérum dans gel d'agrose et coloration par le FAT Red ... 92 Figure 23: Electrophorèse des lipoprotéines ... 92
LISTE DES TABLEAUX
Tableau I : Caractéristiques des Apo lipoprotéines (13) (1) ... 10 Tableau II. Caractéristiques physico-chimiques des lipoprotéines humaines (14) ... 19
Tableau III: Classification des lésions athéroscléreuses humaines selon l'American Heart Association avec les cprrélations cliniques (23) (365). ... 33
Tableau IV: Classification des dyslipidémies(95) ... 51 Tableau V: Valeurs biologiques considérées comme pathologiques ... 51 Tableau VI: Facteurs de risque cardiovasculaire à prendre en considération dans l'évaluation du risque cadiovasculaire d'un sujet dyslipiémique (112) ... 69
Tableau VII: Définition du haut risque cardio-vasculaire (risque coronarien équivalent) (116)74 Tableau VIII: Influence des acides gras sur les concentrations sanguines en cholestérol (HDL, LDL) , triglycérides et agréabilité plaquettaire (169)... 112
INTRODUCTION ...1 Première partie Métabolisme des lipoprotéines ...3 1) LES LIPOPROTEINES : ...4 1.1 Structure et composition : ...4 1.1.1 Le cholestérol : ...5 1.1.2 Les triglycérides : ...7 1.1.3 Les phospholipides ...8 1.1.4 Les apolipoprotéines : ...9 1.2 Classification : ... 15 1.2.1 Les Chylomicrons : ... 17 1.2.2 Les VLDL : ... 17 1.2.3 Les LDL :... 17 1.2.4 Les HDL : ... 18 1.3 Trafic intravasculaire des lipoproteines ... 20 2. LES VOIES DE TRANSPORT DES LIPIDES DANS L’ORGANISME ... 22 2.1 Voie entéro-hépatique ... 22 2.2 Voie endogène ... 24 2.3 Transport reverse du cholestérol ... 28 Deuxième partie Présentation des dyslipidémies et exploration biologique ... 31 1. PHYSIOPATHOLOGIE : ... 32 1-1 Le Cholestérol : ... 32 1-1-1 L’atherosclerose : ... 32 1.1.1.1 Histoire de l’athérosclérose : ... 32 1.1.1.2 Définition de l’athérosclérose :... 33
1.3.2 Les facteurs de risque non modifiables (constitutionnels) ... 41 1.3.3 Les facteurs de risque modifiables (environnementaux ) ... 42 2. EPIDEMIOLOGIE : ... 50 3. CLASSIFICATION : ... 51 3-1) Les dyslipidémies primaires : ... 51 3.1.1 Hypercholestérolémie familiales II a (25 % des dyslipidémies) ... 52 3.1.2 Les hypertriglycéridémies : ... 55 3.1.2.1 Type I (moins de 1% des dyslipidémies) : ... 55 3.1.2.2 Type IV (30 % des dyslipidémies) ... 56 3.1.2.3 Type V (5% des dyslipidémies)... 57 3.1.3 Les dyslipidémies mixtes ... 57 3-2) Autres dyslipidémies primaires... 59 3-3) Dyslipidémies secondaires... 59 3-3-1-1) Stéroïdes ... 60 3-3-1-2) Bétabloquants : ... 60 3-3-1-3) Diurétiques : ... 60 3-3-1-4) Dérivés rétinoïques : ... 60 3-3-1-5) Immunosuppresseurs : ... 61 3-3-2-1) Diabète ... 61 3-3-2-2) Hypothyroïdies ... 61 3-3-2-3) Hypercorticisme iatrogène et endogène ... 61 3-3-2-4) Grossesse ... 62 3-3-2-5) Infection VIH ... 62
4.2 Prévention du risque cardio-vasculaire : ... 67 4. 2.1 La prévention primaire : ... 67 4. 2. 2 La prévention secondaire : ... 67 4. 2. 3 La prévention primo-secondaire : ... 67 4. 2. 4La prévention tertiaire : ... 67 4.3Approche globale du risque cardio-vasculaire : ... 68 4. 3. 1 Sommation des différents facteurs de risque : ... 68 4. 3. 2 Méthodes mathématiques : les modèles de risque ... 69 4. 4 Définition du haut risque cardio-vasculaire (111),(112) : ... 73 5. EXPLORATIONS BIOLOGIQUES ... 75 5.1 Bilan lipidique de première intention : ... 75 5.1.1 Le prélèvement sanguin ... 75 5.1.2 Aspect du sérum ... 75 5.1.3 Dosage du cholestérol total ... 76 5.1.4 Dosage des triglycérides ... 78 5.1.5 Dosage du cholestérol-HDL et du cholestérol-LDL ... 79 5.1.6 Dosage du cholestérol par auto-diagnostic : ... 84 5.1.7 Valeurs normales du cholestérol et des triglycérides ... 86 5.2) Bilan lipidique de deuxième intention : ... 90 5.2.1 Dosage des apolipoprotéines A-I et B : ... 90 5.2.2 Lipidogramme ou lipoprotéinogramme :... 91 5.2.3 Dosage de Lp (a) : ... 93 5.2.4 Interprétation des valeurs de Lp(a): ... 93 5.2.5 Explorations fonctionnelles et imagerie : marqueurs de risque ... 93 5.2.6 Epreuve d’effort ... 93 5.2.7 Scintigraphie myocardique ... 94 5.2.8 Explorations fonctionnelles vasculaires ... 94
Troisième PARTIE : Prise en charge des patients dyslipidemiques ... 95 1. La dietotherapie ... 96
1.1) Rappel sur les acides gras. ... 96 1.2 Les règles hygiéno-diététique ... 103 1.3 La diétothérapie chez le patient dyslipidémique ... 109 2. STRATEGIE DE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ET TRAITEMENT MEDICAMENTEUX ... 116 2.1 Schéma général de prise en charge du patient ... 116 2.2 Les objectifs thérapeutiques en fonction du LDL-cholestérol ... 117 2.3 Les différents traitements médicamenteux ... 123 2.4 Les différentes recommandations : Objectifs Thérapeutiques Et Traitements... 143 2.4.1 Les recommandations AFSSAPS de 2005 (103),(179) : ... 143 2.4.2 Les recommandations Européennes 2017 : ... 144 2.4.3 Les recommandations américaines de 2013 (184) . ... 146 2.4.4. Le traitement du patient dyslipidémique ... 147 CONCLUSION ... 150 ANNEXES ... 152 RESUMES ... 158 REFERENCES ... 162
La dyslipidémie est une « modification pathologique primitive ou secondaire des lipides sériques » Elle se définit par une élévation du cholestérol plasmatique, des triglycérides (TG) ou par un taux de HDL bas.
Elle constitue un des facteurs de risque cardiovasculaire, tout comme le tabagisme, l’hypertension artérielle (HTA), le diabète, et la sédentarité. En favorisant l’athérosclérose. (2)
Les maladies cardio-vasculaires sont depuis de nombreuses années un enjeu majeur de santé publique. Elles représentent la première cause de morbidité et de mortalité dans le monde. L’athérosclérose intimement liée à de multiples facteurs (dont principalement les dyslipidémies), joue un rôle prépondérant dans leur physiopathologie. Responsable de phénomènes d’obstruction des artères de gros et moyens calibres, elle est à l’origine notamment d’accidents vasculaires cérébraux (AVC), d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) et d’accidents ischémiques cardiaques (allant de l’angor à l’infarctus du myocarde (IDM)).
Les dyslipidémies peuvent être primitives génétique (d’origine constitutionnelle) pouvant survenir chez l’enfant. Le plus souvent elles apparaissent chez l’adulte et sont liées à des conditions environnementales (alimentation et mode de vie). Elles peuvent avoir une origine secondaire, due à un état pathologique ou due à une iatrogénie.
La prise en charge du patient dyslipidémique doit s’intégrer dans une gestion globale du risque cardio-vasculaire, elle a pour but de prévenir l’apparition (prévention primaire) ou la récidive (prévention secondaire) des complications cardio-vasculaires.
Cette prise en charge repose sur des mesures hygiéno-diététiques, complétées si nécessaire par un traitement hypolipémiant. Par son caractère de maladie silencieuse et
Métabolisme des lipoprotéines
Première partie
1)
LES LIPOPROTEINES
:
1.1 Structure et composition :
Les lipides constituent une famille hétérogène de molécules hydrophobes indispensables au fonctionnement de l’organisme.
Les principaux lipides sont le cholestérol (un des composants principaux des membranes cellulaires), les triglycérides (utiles en tant que substrat énergétique), les phospholipides et les acides gras libres.
Ces molécules, incapables de circuler à l’état libre dans le plasma, sont véhiculées sous forme de macromolécules spécialisées sphériques : les lipoprotéines. (4)
D’un cœur (ou noyau)) constitué des lipides les plus hydrophobes : cholestérol estérifié (CCE)) et triglycérides (TTG))
D ’une enveloppe constituée de lipides amphiphiles (phospholipides PL, sphingolipides SL et cholestérol libre CL) avec une ou plusieurs protéines spécifiques appelées Apo lipoprotéines (ou apoprotéines) en cerclant et stabilisant la particule lipidique (4).
1.1.1 Le cholestérol :
Le cholestérol est une molécule composée de 27 carbones comprenant un noyau cyclopentano-phénantrène avec une chaine latérale, une fonction OH en 3 ainsi qu’une double liaison en 5-6 lorsqu’il est sous sa forme libre. Quand il est estérifié, on trouve un acide gras fixé en position 3. Il a comme précurseur le beta hydroxybéta-
méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA), il s’en suit la formation du mévalonate, d’unités isopréniques actives, du scalène, du lanostérol et enfin du cholestérol. (5)
Chez l’homme le cholestérol a deux origines principales :
- L’apport alimentaire qui se situe en moyenne entre 300 et 600 mg/j.
Cette source exogène est minoritaire et représente en moyenne 30% des besoins quotidiens.
- La synthèse endogène est essentiellement hépatique (environ 1g/j, soit 70% des besoins).
L’homéostasie du cholestérol dépend de mécanismes de régulation complexes entre L’apport alimentaire, la synthèse hépatique, son utilisation et son élimination.
Ils sont au nombre de trois et dépendent de la concentration intracellulaire de cholestérol :
- Régulation par répression de l’activité de l’hydroxy-méthylglutaryl Coenzyme A réductase (HMG-CoA réductase), enzyme impliquée dans la première étape de synthèse du cholestérol. La synthèse de cette enzyme est inhibée par un excès de cholestérol intracellulaire.
- Régulation de la vitesse d’estérification. L’augmentation de la concentration intracellulaire de cholestérol va induire une augmentation de la vitesse de synthèse de l'acyl-CoA cholestérol acyltransférase (ACAT), enzyme responsable de l’estérification du cholestérol, permettant ainsi sa mise en réserve.
- Régulation de la synthèse des récepteurs membranaires du cholestérol.
L’augmentation intracellulaire de celui-ci entraine une diminution de ses récepteurs à la surface cellulaire.
1.1.2 Les triglycérides :
Ce sont des triesters d’acides gras : en effet 3 acides gras se fixent sur une molécule de glycérole.
Figure 3: Structures des Triglycérides (7)
Chez l’homme, deux origines :
Origine alimentaire : les triglycérides alimentaires sont hydrolysés en acides gras par la lipase pancréatique. Les acides gras et monoglycérides ainsi formés s’associent aux sels biliaires pour former des micelles capables d’être absorbées par les entérocytes. Les enzymes intracellulaires présentes pourront ainsi synthétiser des nouveaux triglycérides qui seront ensuite intégrés au sein des chylomicrons pour être transportés dans la circulation sanguine.
Leur synthèse se déroule dans le tissu adipeux ainsi que dans les hépatocytes et entérocytes :
- Dans les adipocytes, les triglycérides constituent des réserves énergétiques.
- Dans le foie, les TG composent une partie des lipoprotéines de très basse densité VLDL (Very low density lipoprotein).
- Dans les entérocytes, ils sont hydrolysés par la lipase pancréatique et associés aux lipoprotéines pour former les chylomicrons. (8)
1.1.3 Les phospholipides
Les phospholipides ressemblent aux triglycérides. Ils sont formés d'un glycérol lié à deux acides gras et à un groupement phosphate.
La portion glycérol et phosphate de la molécule est dite hydrophile (qui aime l'eau) alors que la queue carbonée des acides gras est hydrophobe (qui n'aime pas l'eau).
La partie hydrophile est soluble dans l'eau alors que la partie hydrophobe ne l'est pas (elle est soluble dans les lipides). (9)
Les phospholipides sont des molécules amphiphiles constituées d’une tête hydrophile et de deux queues hydrophobes. Ce sont les composants principaux des membranes cellulaires .Ce sont essentiellement les lécithines et les sphingolipides. Ils constituent la partie externe de la surface des lipoprotéines permettant ainsi le transport d’un cœur hydrophobe dans un milieu biologique aqueux.
1.1.4 Les apolipoprotéines :
Les lipoprotéines sont caractérisées par la présence de protéines spécifiques de poids moléculaire variable à leurs surfaces appelées les apolipoprotéines.
Celles- ci sont des molécules amphiphiles, leurs parties hydrophobes interagissent avec les lipides de la lipoprotéine tandis que leurs régions hydrophiles permettent d'interagir avec l'environnement aqueux.
Elles ont une double fonction de structure et de régulation métabolique : elles assurent la cohésion du complexe lipidique et sa solubilisation et agissent également comme activateurs des enzymes du métabolisme des lipides à la surface de ces lipoprotéines et aussi en tant que ligands pour des récepteurs à la surface cellulaire. (10)
Il existe plusieurs groupes (A, B, C …) eux-mêmes divisés en sous-groupes (Apo A-I, A-II, A-III …) aboutissant ainsi à une classification complexe des apolipoprotéines.
C’est la composition en apoprotéines (combinaison parfois complexe) qui confère aux lipoprotéines leur identité, leurs propriétés fonctionnelles ainsi que leur devenir métabolique.
Il existe d’autres apoprotéines comme les Apo D, F, G, H, J, L, M ou apoSAA (Tableau I).
Tableau I : Caractéristiques des Apo lipoprotéines (13) (1)
Nom de l’Apo Locus génétique Nombre de résidus amines
Masse
Moléculaire kDs d’expressionTissus LipoprotéiqueDistribution
Fonctions majeurs AI 11q23 243 28 Foie, intestin HDL, CM +LCAT, TRC +CETP,+PLTP,
AII 1q21-q23 77 17 Foie, intestin HD
L, CM
-LCAT, +HL, +CETP, TRC,
AVI 11q23 376 46 Foie, intestin
HD L, CM +LCAT, +CETP, TRC, métabolisme des Lp riches en TG
AV 11q23 368 39 Foie HDL, CM, VLDL Métabolisme des Lp riches en TG
(a) 6q26-27 880-4000 280-800 Foie L
p
Anti-fibrinolytique B48 2p23-p24 2152 260 Intestin CM, remnant Sécrétion des CM ligand B48R
B100 2p23-p24 4536 550 Foie VLDL, LDL IDL Sécrétion VLDL ligand LDLR
CI 19q12-q13.2 56 7,6 Foie, intestin HDL, CM, VLDL +LCAT, -CETP, -HL
CII 19q12-q13.2 79 8,9 Foie, intestin HDL, CM, VLDL +LPL
CIII 11q23 79 8,7 Foie, intestin HDL, CM, VLDL -LPL, +LCAT
CVI 19q12-q13.2 97 11 Foie VL
D
-LPL D (AIII) 3q26.2 169 29 Foie, intestin rate, pancréas, HDL, CM, VLDL TRC
E 19q12-q13.2 299 34 Foie, macrophage, cerveau Glande surrénale HDL,CM, remnant Ligand LDLR et LRP
F 12q13.3 162 29 Foie LDL,VLDL, HDL -CETP
G 800 72 H
D
Inconnue
H 17q23-24 326 54,2 Foie, placenta HDL, VLDL
Cible des auto-AC du syndrome anti- phospholipdes J 8p13.3 449 80 foie, cerveau H D Anti-inflammatoire L 22q13.1 371 42 Foie, pancréas HD L Facteur lytique du trypanosome M 6p21.33 188 21 Foie, rein HDL, CM, VLDL , LDL TRC
1.1.4.1 Apolipoprotéine A :
Les Apo lipoprotéines A, ou apoprotéines A, ou Apo A, regroupent plusieurs sous-unités dont les plus courantes sont les Apo A1 et Apo A2 . Les Apo A4, quant à elles, sont surtout étudiées comme modèle génétique. (11)
a. Apo A1 : les Apo A1 présentent sous forme d’une simple chaîne
polypeptidique. Leur affinité est grande pour les phospholipides qui, en retour, modulent fortement la structure secondaire et tertiaire de ces apoprotéines au sein des lipoprotéines. (11)
Les Apo A1 constituent la fraction protéique majoritaire des HDL. Presque 70-80% de ces protéines. Elles entrent pour une part bien moindre dans la composition des chylomicrons. Elle est synthétisée au niveau du foie et de l’intestin grêle.
En plus du rôle structural dans les HDL, les apo A1 sont des activateurs des LCAT (lécithine cholestérol acyl transférase). Le gène des apo A1 se trouve au niveau du chromosome 11 sur le bras long qui contient aussi le gène apo CIII, apo AIV, Apo V (10).
b. Apo A2 : Elles sont formées de deux chaînes polypeptidiques identiques,
reliées par un pont disulfure (11). Leur affinité est également très grande pour les phospholipides. Synthétisée par le foie, c’est une composante structurale des HDL (20%) ; une petite quantité des apo AII plasmatique est associée avec les chylomicrons (CM) et les lipoprotéines à très faible densité (VLDL).
L’apo A 2 joue un rôle dans le remodelage des HDL par un effet sur la réactivité des HDL vers les récepteurs de transfert des lipides, les enzymes, les protéines y compris SR-B1. Elle joue surtout un rôle modulateur sur l’activité de la lipase hépatique, et entre en compétition avec l’Apo A1 à la surface des HDL (10).
c. Apo A4 : Elle est synthétisée seulement au niveau de l’intestin grêle, une faible
1.1.4.2 Apolipoprotéine B :
Les apolipoprotéines B, (Apo B) sont amphiphatiques. Elles possèdent donc à la fois des régions hydrophiles et des régions hydrophobes. Ce sont principalement des protéines structurales. Elles sont les apoprotéines majeures des lipoprotéines de basse densité (LDL), mais elles se retrouvent également dans les lipoprotéines précurseurs de ces LDL que sont chylomicrons et les lipoprotéines de très basse densité (VLDL).
L’affinité des Apo B est forte pour l’héparine ainsi que pour certaines glycoprotéines membranaires, ce qui explique leur rôle métabolique de régulation : régulation de la captation des lipoprotéines riches en cholestérol et régulation de la biosynthèse du cholestérol. C’est en effet grâce à ces Apo B que les LDL peuvent être internalisées au niveau hépatique par l’intermédiaire du récepteur de Goldstein et Brown. Celui-ci va assurer l’épuration du cholestérol de ces LDL en les transformant en acides biliaires.
Il existe deux formes d’ApoB chez l’Homme et chez les rongeurs : l’ApoB-100 et l’ApoB-48 qui sont codées par le même gène ApoB.
a. Apo B100 : Elle est quantitativement la plus importante, chez l’Homme. Elle a une masse moléculaire de 540 kDa et possède 4536 acides aminés.
L’ApoB- 100 est pentapartite : Elle possède deux régions de brins β alternantes avec deux régions d’hélices α et un domaine d’hélice α avec une extrémité́ N-terminal. Sa synthèse a lieu dans les cellules intestinales, où elle est intégrée aux VLDL et aux chylomicrons, mais la plus grande partie est cependant formée au niveau hépatique en vue de sa liaison aux LDL. (11)
Figure 5: Structure de l'Apo lipoprotéine B-100
dans les lipoprotéines de faible densité (LDL)
b. Apo B-48 : Sa masse moléculaire est de 48% de la masse moléculaire de l’ApoB-100 [Durrington, 2002]. Elle est synthétisée au niveau de l’entérocyte. Elle joue un rôle essentiel dans l’assemblage des chylomicrons ainsi que dans leur sécrétion dans le sang.
L’ApoB-48 ne se lie pas au LDLr.
1.1.4.3 Apolipoprotéine C :
Les apolipoprotéines C (Apo C) sont les Apo lipoprotéines dont le métabolisme et le rôle physiopathologique sont les moins connus et les plus complexes. Leur structure et les différentes formes sont définies grâce à des techniques d’isofocalisation : ce sont les Apo C1, C2, C3.
L’Apo C2, synthétisée elle aussi au niveau du foie et de l’intestin, est retrouvée au niveau des chylomicrons, VLDL et HDL. Elle serait responsable de la liaison des phospholipides à la surface des HDL et surtout elle active la lipoprotéine-lipase. Ces deux molécules ne sont pas mesurables en routine par les techniques traditionnelles.
L’Apo C3 se retrouve également dans les lipoprotéines riches en triglycérides : chylomicrons et VLDL, ainsi qu’au niveau des HDL sous trois isoformes. Son action métabolique serait complexe : inhibition de l’action de la lipoprotéine-lipase et de la triglycéride-lipase hépatique, ainsi que de la recapture des VLDL et des remuants de chylomicrons par le foie (11).
1.1.4.4 Apo lipoprotéine E :
Principalement localisées au niveau des VLDL, les Apo lipoprotéines E (Apo E ou arginine-rich proteins) sont des apolipoprotéines structurales mineures qui participent à la régulation du catabolisme et de la captation des lipoprotéines riches en triglycérides ou en cholestérol. Leur synthèse a lieu au niveau de très nombreux organes : foie, cerveau, rein, mais pas au niveau intestinal (contrairement à d’autres apolipoprotéines) (12).
Les Apo E ont un rôle dans :
La redistribution des lipides entre les différentes cellules au sein d’un même tissu ou d’un même organe ;
Le transport des lipides depuis leur lieu de synthèse jusqu’aux organes effecteurs ; il existe un récepteur spécifique de l’Apo E au niveau hépatique, mais le plus important est le récepteur Apo B/E de Goldstein et Brown, qui reconnaît à la fois
Pour l’apo G, on reporte un poids moléculaire de 72 KDa et sa forte teneur en glucosamines. Pour l’apo T, son apparence ainsi que sa concentration, varient indépendamment du taux de cholestérol des HDL. L’apo R a été découverte chez les animaux et non chez l’humain.
L’apo N a été identifiée chez l’Homme : protéine hydrophobe de 12KDa, elle est associée aux HDL et LDL et son gène est localisé sur le chromosome 12.
Ces fonctions,à ce jour, demeurent non élucidées (12).
1.1.4.5 Interprétation des valeurs des apolipoprotéines :
Des valeurs élevées d’ApoA montrent un bon catabolisme, une bonne élimination du cholestérol, alors que les valeurs basses indiquent un stockage tissulaire alors que pour les apolipoprotéines B c’est l’inverse.
Le taux d’apolipoprotéines B reflète le nombre de particules athérogènes et peut prédire avec plus de précision le risque de maladies cardiovasculaires que le taux de C-LDL, un taux de 1,20 g/L correspond environ au 75e percentile dans la population adulte âgée de plus de 50 ans (13).
1.2 Classification :
Les lipoprotéines forment une population hétérogène de particules qui diffèrent dans leur composition relative en lipides et en protéines.
La différence de taille, de charge électrique et de densité́ qui en résulte permet ainsi leur séparation par différentes techniques. Les techniques les plus courantes sont l’ultracentrifugation, l’électrophorèse sur gel d’agarose, et la chromatographie en phase liquide. L’ultracentrifugation est la méthode de référence, qui permet d’isoler le spectre complet de lipoprotéines en fonction de leur densité́ hydratée respective .
a. Classement selon la taille : (15)
On voit aussi que la composition lipidique (jaune) et protéique (bleu) est différente
b. Classement selon la composition des lipoprotéines :(15)
Les particules les plus riches en triglycérides sont les chylomicrons contiennent 90% de triglycéride ainsi que les VLDL.
1.2.1 Les Chylomicrons :
Uniquement présents en phase postprandiale, ce sont les lipoprotéines les plus volumineuses (diamètre : 75-1 200 nm) et les moins denses (densité́ : 0,95 g/ml), très riches en triglycérides. Ils sont synthétisés au sein des entérocytes et sécrétés par l’intestin dans le système lymphatique pour rejoindre ensuite la circulation sanguine. Ces chylomicrons vont contribuer au transport entéro-hépatique des lipides, voie métabolique au cours de laquelle leurs triglycérides seront hydrolysés et captés par les tissus périphériques pour y être stockés (tissu adipeux), ou dégradés à des fins énergétiques (muscle strié) (14),(16),(7).
1.2.2 Les VLDL :
Les VLDL sont des lipoprotéines de très faible densité́ (VLDL, Very low density
lipoproteins) de grande taille (30-80 nm) et une densité (0,95-1,006 g/ml), très riches en
triglycérides. Leur synthèse hépatique est favorisée en période postprandiale par la sécrétion d’insuline. Elles sont impliquées dans la voie endogène du cholestérol, permettant ainsi le transport des lipides endogènes du foie vers les tissus périphériques
.(14) , (16), (7)
1.2.3 Les LDL :
Classe très hétérogène, ce sont des lipoprotéines de faible densité́ (LDL, Low density
lipoprotéines) et de petite taille (Ø : 18-28 nm ; d : 1,019-1,063 g/ml), très riches en
cholestérol et dont l’apoprotéine majoritaire est l’Apo B100. Elles sont le produit final de la cascade lipolytique VLDL- IDL-LDL. La LPL, en hydrolysant les triglycérides des VLDL conduit à la formation de lipoprotéines intermédiaires les Intermediate Density Lipoproteins (IDL), qui sous l’action de la lipase hépatique (LH) donneront les LDL Lipoprotéines qui sont appauvries en triglycérides mais enrichies en ester de cholestérol sous l’effet de la CETP. Elles assurent ainsi la distribution du cholestérol aux tissus.
1.2.4 Les HDL :
Les HDL sont des lipoprotéines de haute densité́ (HDL, High density lipoproteins), ces dernières étant les particules les plus petites et les plus denses (Ø : 5-15 nm, d : 1,063-1,21 g/ml), riches en cholestérol et en protéines, essentiellement Apo AI. Elles proviennent du remodelage intravasculaire des HDL natives, les préβHDL. Celles-ci possèdent plusieurs origines. Elles peuvent être directement synthétisées par le foie et l’intestin, ou provenir des produits résiduels issus du métabolisme intravasculaire des chylomicrons et des VLDL. Au cours de leur transit, elles subiront de multiples remodelages sous l’action de la :
- CETP : responsable d’échange des esters de cholestérol des HDL contre les triglycérides des VLDL.
- LH : qui hydrolysera ces triglycérides.
- Phospholipid Transfer Protein (PLTP) : responsable d’échanges de composés de surface.
Les HDL ainsi formées assurent le transport reverse du cholestérol des tissus vers le foie. Elles jouent un rôle protecteur vis-à-vis du risque vasculaire .(14),(16),(7)
Tableau II. Caractéristiques physico-chimiques des lipoprotéines humaines (14) Lipoprotéine Taille (nm) Densité (g/mL) Mobilité électrophorétique Composition (% masse) Principales apolipoprotéines TG/CE/CL/ PL/Prot (apo) Chylomicrons 75-1 200 0,93 Aucune 90/2/1/5/2 B48, E, C VLDL 30-80 0,93-1,006 préβ 54/13/7/16/10 B100, E, C IDL 27-50 1,006-1,019 préβ 20/34/9/20/17 B100, E LDL 18-27 1,019-1,063 β 4/41/11/21/23 B100 HDL 7-12 1,063-1,21 α 4/14/4/27/49 A-I, A-II préβ HDL <7 1,21-1,25 préβ nd/ nd/4/10/86 A-I Lp(a) 25 1,040-1,115 B100, (a)
VLDL : lipoprotéines de très basse densité́ ; IDL : lipoprotéines de densité́ intermédiaire ; LDL : lipoprotéines de basse densité́ ; HDL : lipoprotéines de haute densité́ ; Lp(a) : lipoprotéine (a) ; TG : triglycérides ; CE : cholestérol estérifié ; CL : cholestérol libre ; PL : phospholipides ; Prot : protéine. En rouge, l’espèce majoritaire. Nd : non détectable.
1.3 Trafic intravasculaire des lipoproteines
Les lipoprotéines subissent des remaniements constants durant leur transit intravasculaire sous l’influence des apo lipoprotéines, des enzymes lipolytiques, des protéines de transfert des lipides et des récepteurs cellulaires. Les études structurelles et fonctionnelles ont permis de décrypter l’implication précise de chacune des particules lipoprotéiques dans le transport intravasculaire des lipides (Figure 6).
Trois grands types de tissus jouent un rôle majeur dans le métabolisme des lipoprotéines : l’intestin, le foie et les tissus périphériques.
L’intestin permet l’absorption des lipides d’origine alimentaire et leur intégration dans les chylomicrons, lipoprotéines de grande taille et riches en TG synthétisées au sein des entérocytes. Les chylomicrons sont sécrétés par l’intestin dans le système lymphatique avant de rejoindre le système vasculaire. Ils contribuent au transport entérohépatique des lipides. Les triglycérides des chylomicrons sont hydrolysés par la lipoprotéine lipase (LPL), libérant ainsi des acides gras d’origine alimentaire. Ces derniers sont soit captés par les tissus périphériques pour y être stockés (notamment dans le tissu adipeux), soit dégradés à des fins énergétiques (notamment dans le muscle strié).
Le foie constitue l’organe central de gestion du métabolisme et du transport des lipides dans l’organisme. Il prend en charge les lipides résiduels d’origine intestinale présents dans les particules résiduelles de chylomicrons (ou chylomicrons remnants).
Puis, les lipides captés par le foie sont intégrés dans de nouvelles lipoprotéines, les VLDL, afin de les redistribuer aux différents tissus périphériques qui en ont besoin. Cette voie centrifuge, du foie vers les tissus périphériques (incluant tous les tissus à l’exclusion du foie et de l’intestin) consiste en une cascade impliquant les VLDL, les IDL et les LDL.
Figure 6: Les Trois voies du transport intravasculaire du cholestérol (14)
Les trois types de tissus sont à considérer du point de la vue de métabolisme des lipides : l’intestin permet l’absorption des lipides exogènes, le foie, organe central assure la distribution et l’élimination du cholestérol de l’organisme et les tissus périphériques utilisent le cholestérol à des fins structurales (constitution des membranes cellulaires) ou métaboliques (synthèse d’hormones stéroïdiennes ou de vitamine D).
2. LES VOIES DE TRANSPORT DES LIPIDES DANS
L’ORGANISME
2.1 Voie entéro-hépatique
La voie dite exogène fait référence à l’absorption des lipides alimentaires par l’intestin, leur sécrétion sous forme de chylomicrons, et la prise en charge de leurs résidus par le foie, ainsi que par certains tissus périphériques (figure 7). En effet, après l’ingestion d’un repas contenant des lipides, ceux-ci sont digérés sous l’action de sels biliaires, d’enzymes pancréatiques (lipases, phospholipases cholestérol estérases), conduisant à la formation de micelles riches en triglycérides, AG, et cholestérol. Les AG libres et le cholestérol alimentaires sont absorbés au niveau de la membrane apicale des entérocytes de l’intestin par des récepteurs spécifiques, notamment CD36 (Cluster de différentiation 36) pour les AG, ABC (pour ATP-Binding Cassette) G5/8, et NPC1L1 (pour Niemann-Pick C1-like 1) pour le cholestérol libre, et transportés jusqu’au réticulum endoplasmique où a lieu la synthèse des chylomicrons. Le transport des AG libres au sein des entérocytes fait intervenir le transporteur FABP (protéine fixant les AG). Au sein du réticulum endoplasmique, les AG libres provenant de l’alimentation, ainsi que ceux issus de la lipogenèse de novo (synthèses d’acides gras à partir de glucides), sont utilisés pour la synthèse de triglycérides sous l’action d’enzymes spécialisées (MGAT [pour Monoacylglycérol : acylCoA acyltransférase]), DGAT [pour Diacylglycérol : acylCoA acyltransférase]), tandis que le cholestérol libre est estérifié par l’enzyme ACAT (pour stérol O-acyl transférase 1). Les triglycérides et le cholestérol estérifié ainsi formés sont ensuite transférés par la MTP (protéine microsomale de transfert de triglycérides) sur l’apoB48 lors de son entrée dans le réticulum endoplasmique. La
vésiculaire que les chylomicrons acquièrent d’autres apolipoprotéines, telles que l’apoA-I et l’apoA-IV. Les chylomicrons rejoignent ensuite la circulation générale au niveau de la veine sous clavière gauche. Au niveau de l’endothélium des capillaires sanguins de tissus, tels que le tissu adipeux, les muscles squelettiques et le cœur, les chylomicrons se lient aux protéoglycanes sur lesquelles est fixée la LPL. Sous l’action de la LPL, les triglycérides contenus dans les chylomicrons sont hydrolysés, générant des AG libres qui sont captés par les tissus périphériques pour le stockage (tissu adipeux) ou la production d’énergie (muscles) (figure 7)(14).
Figure 7: Mécanisme de lipolyse intravasculaire des lipoprotéines
riches en triglycérides par la lipoprotéine lipase (14)
De par leur rôle respectif d’activateur ou d’inhibiteur de la LPL, la proportion relative d’apoC-II et d’apoC-III à la surface des chylomicrons s’avère déterminante dans cette étape. Ces apoCs sont acquises par les chylomicrons par échange avec d’autres lipoprotéines, telles que les HDL. L’importance de l’hydrolyse des triglycérides par la LPL dans le catabolisme des chylomicrons est mise en évidence chez les individus porteurs de mutations sur le gène de la LPL (LPL), l’apoC-II (APOC2), l’apoA-V (APOA5), et d’autres protéines contrôlant l’activité́ de la LPL (LMF1 [pour Lipase Maturation Facteur 1], et GPIHBP1, protéine 1 liée aux HDL et ancrée au glycosylphosphatidylinositol), qui se caractérisent par des
A-V : apolipoprotéine A-V ; AGL: acides gras libres ; B-100: apolipoprotéine B100 ; C-II : apolipoprotéine
C-II ; E : apolipoprotéine E ; GPIHBP1 :
glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein binding protein 1 ; LMF1 : Lipase Maturation Factor 1 ; LPL : lipoprotéine lipase.
contribuent activement à la formation de particules HDL naissantes. Les résidus de chylomicrons, appelés « remnants », ainsi obtenus, appauvris en triglycérides et enrichis en cholestérol estérifié, acquièrent de l’apoE en provenance des HDL, et rejoignent le foie, principalement par la veine porte, dont le débit représente 80 % du sang arrivant au foie, où ils sont éliminés de la circulation sanguine. Les remnants de chylomicrons ayant une taille réduite en comparaison aux chylomicrons, ils peuvent pénétrer l’espace de Disse (espace situé entre les capillaires sanguins et les hépatocytes) au niveau des sinusoïdes hépatiques. La liaison des remnants de chylomicrons aux récepteurs R-LDL et LRP1 présents à la surface des hépatocytes qui reconnaissent l’apoE, conduit à leur internalisation par endocytose et leur dégradation au sein des lysosomes. À noter que l’apoB48 est capable de se fixer aux molécules de protéoglycanes, entrainant la séquestration des remnants de chylomicrons dans l’espace de Disse et leur hydrolyse par la lipase hépatique. Les lipides, principalement le cholestérol et les AG libres, sont ensuite utilisés par les hépatocytes, notamment pour la synthèse de VLDL, ou éliminés par la voie des acides biliaires. Le métabolisme entérohépatique des chylomicrons en période post-prandiale est un processus physiologique (< 12 h), dont les altérations peuvent conduire à un défaut d’élimination des chylomicrons et de leurs remnants de la circulation sanguine, ayant pour conséquences une augmentation de la concentration des triglycérides plasmatiques en période de jeûne (Tableau II) qui favorise leur dépôt extra-hépatique.
2.2 Voie endogène
Alors que la synthèse intestinale de chylomicrons s’opère principalement à la suite d’un repas. Le foie, en revanche, est capable de synthétiser des lipoprotéines indépendamment d’un quelconque apport de lipides alimentaires (figure 6). Les différentes étapes conduisant à la
