Métabolisme des lipoprotéinesPremière partie
1) LES LIPOPROTEINES :
1.1 Structure et composition :
1.1.4 Les apolipoprotéines :
Les lipoprotéines sont caractérisées par la présence de protéines spécifiques de poids moléculaire variable à leurs surfaces appelées les apolipoprotéines.
Celles- ci sont des molécules amphiphiles, leurs parties hydrophobes interagissent avec les lipides de la lipoprotéine tandis que leurs régions hydrophiles permettent d'interagir avec l'environnement aqueux.
Elles ont une double fonction de structure et de régulation métabolique : elles assurent la cohésion du complexe lipidique et sa solubilisation et agissent également comme activateurs des enzymes du métabolisme des lipides à la surface de ces lipoprotéines et aussi en tant que ligands pour des récepteurs à la surface cellulaire. (10)
Il existe plusieurs groupes (A, B, C …) eux-mêmes divisés en sous-groupes (Apo A-I, A-II, A-III …) aboutissant ainsi à une classification complexe des apolipoprotéines.
C’est la composition en apoprotéines (combinaison parfois complexe) qui confère aux lipoprotéines leur identité, leurs propriétés fonctionnelles ainsi que leur devenir métabolique.
Il existe d’autres apoprotéines comme les Apo D, F, G, H, J, L, M ou apoSAA (Tableau I).
Tableau I : Caractéristiques des Apo lipoprotéines (13) (1)
Nom de l’Apo Locus génétique Nombre de résidus amines
Masse
Moléculaire kDs d’expressionTissus LipoprotéiqueDistribution
Fonctions majeurs AI 11q23 243 28 Foie, intestin HDL, CM +LCAT, TRC +CETP,+PLTP,
AII 1q21-q23 77 17 Foie, intestin HD
L, CM
-LCAT, +HL, +CETP, TRC,
AVI 11q23 376 46 Foie, intestin
HD L, CM +LCAT, +CETP, TRC, métabolisme des Lp riches en TG
AV 11q23 368 39 Foie HDL, CM, VLDL Métabolisme des Lp riches en TG
(a) 6q26-27 880-4000 280-800 Foie L
p
Anti-fibrinolytique B48 2p23-p24 2152 260 Intestin CM, remnant Sécrétion des CM ligand B48R
B100 2p23-p24 4536 550 Foie VLDL, LDL IDL Sécrétion VLDL ligand LDLR
CI 19q12-q13.2 56 7,6 Foie, intestin HDL, CM, VLDL +LCAT, -CETP, -HL
CII 19q12-q13.2 79 8,9 Foie, intestin HDL, CM, VLDL +LPL
CIII 11q23 79 8,7 Foie, intestin HDL, CM, VLDL -LPL, +LCAT
CVI 19q12-q13.2 97 11 Foie VL
D
-LPL D (AIII) 3q26.2 169 29 Foie, intestin rate, pancréas, HDL, CM, VLDL TRC
E 19q12-q13.2 299 34 Foie, macrophage, cerveau Glande surrénale HDL,CM, remnant Ligand LDLR et LRP
F 12q13.3 162 29 Foie LDL,VLDL, HDL -CETP
G 800 72 H
D
Inconnue
H 17q23-24 326 54,2 Foie, placenta HDL, VLDL
Cible des auto-AC du syndrome anti- phospholipdes J 8p13.3 449 80 foie, cerveau H D Anti-inflammatoire L 22q13.1 371 42 Foie, pancréas HD L Facteur lytique du trypanosome M 6p21.33 188 21 Foie, rein HDL, CM, VLDL , LDL TRC
1.1.4.1 Apolipoprotéine A :
Les Apo lipoprotéines A, ou apoprotéines A, ou Apo A, regroupent plusieurs sous-unités dont les plus courantes sont les Apo A1 et Apo A2 . Les Apo A4, quant à elles, sont surtout étudiées comme modèle génétique. (11)
a. Apo A1 : les Apo A1 présentent sous forme d’une simple chaîne
polypeptidique. Leur affinité est grande pour les phospholipides qui, en retour, modulent fortement la structure secondaire et tertiaire de ces apoprotéines au sein des lipoprotéines. (11)
Les Apo A1 constituent la fraction protéique majoritaire des HDL. Presque 70-80% de ces protéines. Elles entrent pour une part bien moindre dans la composition des chylomicrons. Elle est synthétisée au niveau du foie et de l’intestin grêle.
En plus du rôle structural dans les HDL, les apo A1 sont des activateurs des LCAT (lécithine cholestérol acyl transférase). Le gène des apo A1 se trouve au niveau du chromosome 11 sur le bras long qui contient aussi le gène apo CIII, apo AIV, Apo V (10).
b. Apo A2 : Elles sont formées de deux chaînes polypeptidiques identiques,
reliées par un pont disulfure (11). Leur affinité est également très grande pour les phospholipides. Synthétisée par le foie, c’est une composante structurale des HDL (20%) ; une petite quantité des apo AII plasmatique est associée avec les chylomicrons (CM) et les lipoprotéines à très faible densité (VLDL).
L’apo A 2 joue un rôle dans le remodelage des HDL par un effet sur la réactivité des HDL vers les récepteurs de transfert des lipides, les enzymes, les protéines y compris SR-B1. Elle joue surtout un rôle modulateur sur l’activité de la lipase hépatique, et entre en compétition avec l’Apo A1 à la surface des HDL (10).
c. Apo A4 : Elle est synthétisée seulement au niveau de l’intestin grêle, une faible
1.1.4.2 Apolipoprotéine B :
Les apolipoprotéines B, (Apo B) sont amphiphatiques. Elles possèdent donc à la fois des régions hydrophiles et des régions hydrophobes. Ce sont principalement des protéines structurales. Elles sont les apoprotéines majeures des lipoprotéines de basse densité (LDL), mais elles se retrouvent également dans les lipoprotéines précurseurs de ces LDL que sont chylomicrons et les lipoprotéines de très basse densité (VLDL).
L’affinité des Apo B est forte pour l’héparine ainsi que pour certaines glycoprotéines membranaires, ce qui explique leur rôle métabolique de régulation : régulation de la captation des lipoprotéines riches en cholestérol et régulation de la biosynthèse du cholestérol. C’est en effet grâce à ces Apo B que les LDL peuvent être internalisées au niveau hépatique par l’intermédiaire du récepteur de Goldstein et Brown. Celui-ci va assurer l’épuration du cholestérol de ces LDL en les transformant en acides biliaires.
Il existe deux formes d’ApoB chez l’Homme et chez les rongeurs : l’ApoB-100 et l’ApoB-48 qui sont codées par le même gène ApoB.
a. Apo B100 : Elle est quantitativement la plus importante, chez l’Homme. Elle a une masse moléculaire de 540 kDa et possède 4536 acides aminés.
L’ApoB- 100 est pentapartite : Elle possède deux régions de brins β alternantes avec deux régions d’hélices α et un domaine d’hélice α avec une extrémité́ N-terminal. Sa synthèse a lieu dans les cellules intestinales, où elle est intégrée aux VLDL et aux chylomicrons, mais la plus grande partie est cependant formée au niveau hépatique en vue de sa liaison aux LDL. (11)
Figure 5: Structure de l'Apo lipoprotéine B-100
dans les lipoprotéines de faible densité (LDL)
b. Apo B-48 : Sa masse moléculaire est de 48% de la masse moléculaire de l’ApoB-100 [Durrington, 2002]. Elle est synthétisée au niveau de l’entérocyte. Elle joue un rôle essentiel dans l’assemblage des chylomicrons ainsi que dans leur sécrétion dans le sang.
L’ApoB-48 ne se lie pas au LDLr.
1.1.4.3 Apolipoprotéine C :
Les apolipoprotéines C (Apo C) sont les Apo lipoprotéines dont le métabolisme et le rôle physiopathologique sont les moins connus et les plus complexes. Leur structure et les différentes formes sont définies grâce à des techniques d’isofocalisation : ce sont les Apo C1, C2, C3.
L’Apo C2, synthétisée elle aussi au niveau du foie et de l’intestin, est retrouvée au niveau des chylomicrons, VLDL et HDL. Elle serait responsable de la liaison des phospholipides à la surface des HDL et surtout elle active la lipoprotéine-lipase. Ces deux molécules ne sont pas mesurables en routine par les techniques traditionnelles.
L’Apo C3 se retrouve également dans les lipoprotéines riches en triglycérides : chylomicrons et VLDL, ainsi qu’au niveau des HDL sous trois isoformes. Son action métabolique serait complexe : inhibition de l’action de la lipoprotéine-lipase et de la triglycéride-lipase hépatique, ainsi que de la recapture des VLDL et des remuants de chylomicrons par le foie (11).
1.1.4.4 Apo lipoprotéine E :
Principalement localisées au niveau des VLDL, les Apo lipoprotéines E (Apo E ou arginine-rich proteins) sont des apolipoprotéines structurales mineures qui participent à la régulation du catabolisme et de la captation des lipoprotéines riches en triglycérides ou en cholestérol. Leur synthèse a lieu au niveau de très nombreux organes : foie, cerveau, rein, mais pas au niveau intestinal (contrairement à d’autres apolipoprotéines) (12).
Les Apo E ont un rôle dans :
La redistribution des lipides entre les différentes cellules au sein d’un même tissu ou d’un même organe ;
Le transport des lipides depuis leur lieu de synthèse jusqu’aux organes effecteurs ; il existe un récepteur spécifique de l’Apo E au niveau hépatique, mais le plus important est le récepteur Apo B/E de Goldstein et Brown, qui reconnaît à la fois
Pour l’apo G, on reporte un poids moléculaire de 72 KDa et sa forte teneur en glucosamines. Pour l’apo T, son apparence ainsi que sa concentration, varient indépendamment du taux de cholestérol des HDL. L’apo R a été découverte chez les animaux et non chez l’humain.
L’apo N a été identifiée chez l’Homme : protéine hydrophobe de 12KDa, elle est associée aux HDL et LDL et son gène est localisé sur le chromosome 12.
Ces fonctions,à ce jour, demeurent non élucidées (12).
1.1.4.5 Interprétation des valeurs des apolipoprotéines :
Des valeurs élevées d’ApoA montrent un bon catabolisme, une bonne élimination du cholestérol, alors que les valeurs basses indiquent un stockage tissulaire alors que pour les apolipoprotéines B c’est l’inverse.
Le taux d’apolipoprotéines B reflète le nombre de particules athérogènes et peut prédire avec plus de précision le risque de maladies cardiovasculaires que le taux de C-LDL, un taux de 1,20 g/L correspond environ au 75e percentile dans la population adulte âgée de plus de 50 ans (13).
1.2 Classification :
Les lipoprotéines forment une population hétérogène de particules qui diffèrent dans leur composition relative en lipides et en protéines.
La différence de taille, de charge électrique et de densité́ qui en résulte permet ainsi leur séparation par différentes techniques. Les techniques les plus courantes sont l’ultracentrifugation, l’électrophorèse sur gel d’agarose, et la chromatographie en phase liquide. L’ultracentrifugation est la méthode de référence, qui permet d’isoler le spectre complet de lipoprotéines en fonction de leur densité́ hydratée respective .
a. Classement selon la taille : (15)
On voit aussi que la composition lipidique (jaune) et protéique (bleu) est différente
b. Classement selon la composition des lipoprotéines :(15)
Les particules les plus riches en triglycérides sont les chylomicrons contiennent 90% de triglycéride ainsi que les VLDL.