Le cholangiocarcinome sur foie pathologique : le point de vue de l'hépatologue

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54 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016

DOSSIER

Le cholangiocarcinome

E. De Martin

sur foie pathologique : le point de vue de l’hépatologue

The cholangiocarcinoma on a pathologic liver:

the hepatologist’s perspective

E. De Martin¹, A. Coilly¹

1 Hôpital Paul-Brousse, Villejuif ; unité 1193, Inserm, Villejuif ; université Paris-Sud, Villejuif ; DHU Hepatinov, Villejuif.

Le cholangiocarcinome est un type rare d’adéno- carcinome : il représente 3 % de toutes les tumeurs gastro-intestinales dans les pays occi- dentaux. Il s’agit d’un groupe hétérogène de tumeurs malignes d’origine hépatobiliaire. Le cholangiocarcinome peut toucher l’ensemble de l’arbre biliaire ; ainsi, on distingue les cholangiocarcinomes intrahépatiques (iCCA) des extrahépatiques (eCCA), eux-mêmes divisés en 2 groupes, les cholangiocarcinomes périhilaires et les distaux. Ces formes se différencient aussi bien par leur présentation clinique que par leur histoire naturelle, ou leur traitement.

Cette mise au point se concentrera exclusivement sur l’iCCA développé sur un foie pathologique.

Cholangiocarcinome intrahépatique : une tumeur rare ?

L’iCCA représente 20 à 25 % des cholangiocarcinomes. Il se présente comme une masse hépatique et se développe à proximité de branches biliaires de deuxième degré. La prévalence de l’iCCA semble avoir augmenté ces dernières années (1).

Bien qu’il soit parfois difficile d’évaluer proprement l’incidence du fait d’une hétérogénéité importante entre les études, les études de registre convergent vers une augmentation de l’incidence. Selon les données du registre américain SEER (Surveil- lance, Epidemiology and End Results), l’incidence annuelle par 100 000 habitants était de 0,13 en 1973, 0,85 entre 1995 et 1999 et 0,58 entre 2000 et 2005. L’incidence varie également en fonction de la zone géographique. Ainsi, en Thaïlande, elle atteint 6 nouveaux cas pour 100 000 habitants

par an. Quelles que soient les études, l’iCCA est plus fréquent chez les personnes âgées et chez les hommes.

Quand doit-on

évoquer le diagnostic de cholangiocarcinome intrahépatique ?

L’évaluation d’une masse hépatique de décou- verte fortuite est un véritable défi. Le carcinome hépatocellulaire reste la tumeur hépatique la plus fréquente. Néanmoins, l’iCCA est le principal diagnostic différentiel. La présentation clinique d’iCCA est aspécifique et souvent asymptomatique. Toutes modifications cliniques (gêne, douleur abdominale) et biologiques chez un patient ayant une hépato- pathie chronique, voire une cirrhose, doivent faire suspecter une tumeur hépatique.

Chez un patient cirrhotique

Les facteurs de risque associés au développement de l’iCCA sont les mêmes que ceux décrits pour les cholangiocarcinomes, dont la cirrhose quelle que soit son origine (hépatites virales C et B, alcool, stéato- hépatite dysmétabolique) [2]. Une méta-analyse de résultats provenant de 7 études cas-contrôles a retrouvé que la cirrhose était un facteur de risque d’iCCA avec un OR de 22,92 (IC₉₅ : 18,24-28,79).

Les hépatites virales présentent un risque d’iCCA, avec un OR de 5,54 (IC₉₅ : 3,19-9,63) pour l’hépatite virale B et de 4,84 (IC₉₅ : 2,41-9,71) pour l’hépatite virale C. L’alcool reste le deuxième facteur de risque

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016 | 55 le plus important, après les hépatites virales, avec

un OR de 2,81 (IC₉₅ : 1,52-5,21). D’autres facteurs reconnus sont l’obésité, le diabète de type 2 et le tabagisme, avec des OR de respectivement 1,56 (IC₉₅ : 1,26-1,94), 1,89 (IC₉₅ : 1,74-2,07) et 1,31 (IC₉₅ : 0,95-1,82). Cette observation suggère une patho genèse commune à toutes les tumeurs intra- hépatiques d’origine épithéliale (3).

Chez un patient ayant une cholangite sclérosante primitive

La cholangite sclérosante primitive (CSP) est égale- ment un facteur de risque connu de cholangiocarcinome, avec une incidence de 1,5 % par an et une prévalence comprise entre 5 et 15 % (4). L’âge moyen au diagnostic du cholangiocarcinome chez les patients atteints d’une CSP est d’environ 40 ans, contre 70 ans dans la population générale. De plus, chez les patients ayant une CSP, le développement d’un cholangiocarcinome est associé à différents facteurs reflétant la gravité de la maladie hépa- tique, dont l’hyperbilirubinémie, le saignement de varices et l’hypertension portale. Le risque de développement du cholangiocarcinome est significativement augmenté chez les patients ayant une maladie inflammatoire de l’intestin (5), en particulier lorsque l’évolution est ancienne, après proctocolec- tomie, en cas de dysplasie ou de cancer colorectal compliquant une rectocolite hémorragique. Le poly- morphisme du gène NKG2D, qui code pour un des récepteurs de reconnaissance permettant la détec- tion et l’élimination des cellules transformées ou infectées, est aussi un facteur de risque. Les mêmes observations ont été rapportées pour l’iCCA.

L’iCCA du sujet jeune doit faire rechercher d’autres maladies des voies biliaires, comme par exemple la maladie de Caroli (âge moyen au diagnostic : 32 ans).

La lithiase hépatique est également associée à un risque augmenté d’iCCA (6).

Comment affirmer le diagnostic ?

Le diagnostic d’iCCA est difficile et nécessite une approche multidisciplinaire. L’image typique de

l’iCCA dans les études radiologiques avec produit de contraste est celle d’une lésion spontanément hypodense, à contours irréguliers. On observe un rehaussement périphérique à la phase artérielle et un rehaussement progressif de tout le nodule aux phases portale et tardive. Chez les patients cirrhotiques, le meilleur signe est l’hyperdensité périphérique à la phase artérielle sur une tomoden- sitométrie (TDM) [7]. Compte tenu des difficultés du diagnostic radiologique, la combinaison TDM et IRM est requise. À l’IRM, l’iCCA apparaît en hypo- signal en phase T1 et en hypersignal en phase T2. En phase T2, il peut aussi exister une image en hypo- signal central qui correspond à une zone de fibrose.

L’aspect typique de l’iCCA est une forme lobulaire, un bord avec rehaussement faible et apparence en cible. Une étude récente a montré que cet aspect en cible à l’IRM était le meilleur élément diagnostique d’iCCA pour le différencier du carcinome hépato- cellulaire (8).

Il existe également des formes mixtes d’iCCA et de carcinome hépatocellulaire, appelées hépato- cholangiocarcinomes (HCA). La présence de ces 2 composants en fait une entité à part qui ne doit être considérée ni comme un iCCA ni comme un carcinome hépatocellulaire. La prévalence rapportée de l’hépatocholangiocarcinome varie entre 0,7 % et 14 % selon les séries cliniques ou autopsiques. Compte tenu de la rareté de cette tumeur, très peu d’études s’intéressent aux facteurs de risque, à la prise en charge et au pronostic.

Cependant, des facteurs de risque semblent être communs à ceux du carcinome hépatocellulaire et du cholangiocarcinome, comme la cirrhose, les hépatites virales, l’alcool et le syndrome méta- bolique.

Comme pour l’iCCA, la présence d’un rehaussement périphérique avec une forme irrégulière à l’IRM après injection de gadolinium est en faveur de l’hépatocholangiocarcinome. Un même patient peut avoir plusieurs types de tumeurs différentes, iCCA, carcinome hépatocellulaire et/ou hépato- cholangiocarcinome. La biopsie hépatique peut être trompeuse, car la présence d’un carcinome hépatocellulaire chez un patient ayant une tumeur multifocale n’exclut pas la présence d’un iCCA ou hépatocholangiocarcinome.

trompeuse dans les tumeurs multifocales.

» La transplantation hépatique peut être une option thérapeutique, de façon exceptionnelle, pour les petits iCCA sur cirrhose, mais ce traitement fait pour l’instant l’objet d’études, et le patient doit être adressé à un centre expert.

hépatique

Résection chirurgicale

Highlights

»The intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) is an increasingly frequent finding in liver disease and it should be considered in the differential diagnosis of hepatic lesions.

»Diagnosis and treatment of iCCA and hepatocholangiocarcinoma (HCA) should be discussed in a multidisciplinary team.

»Diagnosis can be compli- cated by the coexistence of both hepatocellular carcinoma (HCC) and iCCA or HCA in the same patient. Therefore, tumor biopsy can be misleading.

»Liver transplantation might be an option for the small iCCA/HCA on cirrhosis and the patient should be addressed to an expert center. This indication is still exceptional.

Keywords Intrahepatic cholangiocarcinoma Hepatocholangiocarcinoma Cirrhosis

Liver transplantation Liver resection

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Le cholangiocarcinome sur foie pathologique : le point de vue de l’hépatologue

DOSSIER

Nodule hépatique non typique de carcinome hépatocellulaire

IRM + CA 19-9 Si non opérable : considérer la biopsie

Petite taille Pas de métastase Oui

Oui

Non

Non Évaluer

l’hypertension portale Évaluer

l’immunohistochimie

Résection

chirurgicale Évaluation de la transplantation hépatique Discussion en centre expert

Traitement locorégional

Chimiothérapie

Figure. Algorithme de prise en charge d’un nodule hépatique suspect de cholangio

carcinome intrahépatique.

Comme pour toute tumeur maligne, le diagnostic d’un iCCA doit conduire à réaliser un bilan d’exten- sion. Le PET scan n’est pas recommandé pour l’iCCA.

Le rôle du ¹⁸F-fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG) PET scan reste controversé. Certaines études rapportent un intérêt de cet examen pour les tumeurs de plus de 1 cm, mais la précision est nulle pour les tumeurs infiltrantes en raison de la faible accumulation du FDG. Le PET scan peut s’avérer utile en cas de suspicion de récidive de l’iCCA, avec une précision diagnostique supérieure à celle du scanner ou de l’IRM, ou pour une maladie métastatique occulte.

Le marqueur tumoral carbohydrate antigène 19-9 (CA 19-9) est souvent recherché chez les patients ayant une suspicion d’iCCA ; cependant, même en cas de valeur élevée de ce marqueur, la sensibilité et la spécificité ne sont que de 62 % et 63 %, respectivement (9). Toutefois chez les patients ayant une CSP, le seuil de 129 UI/ml a une sensibilité, une spéci- ficité et une valeur prédictive positive de respectivement 79 %, 98 % et 67 %. L’augmentation du CA 19-9 peut aussi être liée à la cholestase, à la présence de cholangite ou à une lithiase du cholé- doque. Néanmoins, en présence de niveaux très élevés de CA 19-9 (plus de 1 000 U/ml), une maladie métastatique d’iCCA doit être recherchée. De plus,

dans la population générale, 7 % des patients ont un antigène de Lewis négatif et ne sécrètent pas de CA 19-9 malgré la présence d’un cholangiocarcinome. Pour toutes ces raisons, le CA 19-9 n’est donc pas recommandé comme test de diagnostic du cholangio carcinome.

La confirmation histologique est préconisée dans la plupart des cas. Cependant, un risque de dissé- mination existe, et il faut l’éviter si le patient est candidat à une résection chirurgicale. Dans les autres cas, la biopsie permet de confirmer le diagnostic, d’évaluer le degré de différenciation de la tumeur et de réaliser un immunomarquage qui peut guider le choix de la chimiothérapie. Si on décide de réaliser une biopsie de la lésion hépatique, il faut considérer que le cholangiocarcinome peut se présenter comme un nodule unique ou sous forme de nodules mul ti- ples. Dans le cadre de nodules multiples, l’iCCA peut être associé à d’autres iCCA ou à des carcinomes hépatocellulaires avec différents grades de diffé- renciation, ou à un hépatocholangiocarcinome de forme mixte. Pour cette raison, la biopsie hépatique peut être importante.

Actuellement, le diagnostic est posé sur un fais- ceau d’arguments : une histologie confirmant un adénocarcinome provenant d’une masse ou d’une sténose des voies biliaires, un CA 19-9 supérieur à 100 UI/ ml, un aspect radiologique évocateur sur un terrain prédisposant.

Comment doit-on prendre en charge le cholangiocarcinome intrahépatique ?

Une fois le diagnostic d’iCCA posé, le rôle de l’hépato logue est aussi de prendre en charge la maladie hépatique : établir le diagnostic étiologique s’il n’est pas connu et évaluer le stade de la maladie hépatique sous-jacente. Si le patient est cirrhotique, une évaluation de la présence d’hypertension portale est déterminante pour le choix du traitement. Une fibroscopie gastrique doit être réalisée pour vérifier la présence de varices œsophagiennes ou d’une gastrite d’hyper tension portale. La sévérité de la maladie peut être appréciée grâce au calcul du score de Child- Pugh et de MELD (Model of End stage Liver Disease).

Si la cirrhose est décompensée, il faut rechercher et traiter les causes de décompensation (infection, hémorragie) pour pouvoir proposer un traitement de la tumeur dans un deuxième temps.

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016 | 57 Dépistage

Il n’y a pas de règle établie pour le dépistage du cholangiocarcinome, même chez les patients ayant une CSP et, par conséquent, un risque carcinologique augmenté.

Chez les patients cirrhotiques, une surveillance iden- tique à celle pratiquée pour le carcinome hépato- cellulaire est recommandée avec une imagerie par échographie hépatique tous les 6 mois. Le dosage des marqueurs tumoraux est conseillé.

Quelles sont les options thérapeutiques ?

Comme pour le diagnostic, le traitement de l’iCCA demande une approche multidisciplinaire. Les recommandations pour le choix d’un traitement doivent tenir compte non seulement des caracté- ristiques de la tumeur (taille du nodule, nombre et localisation) et du stade de la lésion, mais aussi de l’état général du patient et de la maladie hépatique sous-jacente. Bien que l’hépatocholangiocarcinome soit une tumeur différente de l’iCCA, la connaissance limitée de cette tumeur fait que la prise en charge reste la même.

Deux types de traitement peuvent être définis : curatif (résection, transplantation hépatique) ou non pour l’iCCA non résécable, avancé ou métastatique.

Résection chirurgicale

La résection hépatique est le traitement de première ligne pour l’iCCA. La cirrhose avancée (Child- Pugh B ou C) et l’hypertension portale peuvent contre-indiquer la chirurgie (10). L’hépatologue doit optimiser le traitement du patient avant l’intervention (par exemple, en traitant l’ascite) et suivre le patient a posteriori, compte tenu du risque de décompensation en cas de cirrhose.

La résection curative (avec des marges saines) est possible chez seulement 30 % des patients, avec une survie à 5 ans de 30 % (11).

Transplantation hépatique

La transplantation hépatique (TH) est actuellement contre-indiquée pour l’iCCA compte tenu des mauvais résultats rapportés dans la littérature (12).

Néanmoins, les études récentes s’intéressant aux

patients dont l’iCCA est découvert de façon fortuite sur le foie natif ont permis de mettre en évidence de bons résultats en termes de survie et de risque de récidive. Une étude multicentrique espagnole (13) a décrit les mêmes résultats pour les patients transplantés pour un carcinome hépatocellulaire et les patients ayant un hépatocholangiocarcinome sur le foie natif si la lésion était inférieure ou égale à 2 cm.

Une autre étude monocentrique américaine (14) a rapporté de bons résultats pour les patients dans les critères de Milan (une lésion de 5 cm de diamètre ou 3 lésions de maximum 3 cm de diamètre) par rapport aux patients en dehors des critères de Milan.

Une étude multicentrique française a comparé la résection et la transplantation en cas d’iCCA et d’hépatocholangiocarcinome inférieur ou égal à 5 cm. La survie globale à 5 ans était significativement plus élevée chez les patients transplantés que chez les patients reséqués (74 versus 34 % ; p = 0,03) [15].

Ces résultats justifient de reconsidérer la TH comme une option thérapeutique raisonnable pour l’iCCA et l’hépatocholangiocarcinome. Cependant, des critères de sélection n’ont pas été identifiés et ce traitement est actuellement en phase d’étude. De plus, il n’y a pas de consensus sur le bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante. Malgré les résultats très prometteurs de la TH pour l’iCCA/

hépatocholangiocarcinome, l’indication demeure controversée et limitée pour les patients sans autre traitement curatif possible dans les critères définis précédemment. La discussion doit donc se faire au cas par cas par une équipe multidisciplinaire et dans des centres experts.

Si la TH est évoquée, l’hépatologue doit procéder à l’évaluation de critères d’éligibilité du patient pour la TH et à l’inscription sur la liste d’attente.

Traitement non curatif

Si le patient n’est pas candidat à la résection chirurgicale ni à la TH, des traitements locorégionaux sont à envisager compte tenu du fort potentiel méta- statique de cette tumeur.

Parmi les traitements locorégionaux, il y a la chimio-embolisation artérielle (TACE), la radio- fréquence (RF) et la radio-embolisation avec yttrium-90 (Y-90).

Dans une série rétrospective, une étude cas-contrôles, la TACE a démontré une augmentation de la survie des patients ayant un iCCA non résécable

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Le cholangiocarcinome sur foie pathologique : le point de vue de l’hépatologue

DOSSIER

par rapport à la seule thérapie de support (16). Pour l’iCCA avec progression locale ou métastases, une chimiothérapie systémique doit être considérée.

L’asso ciation cisplatine + gemcitabine est actuellement la meilleure option thérapeutique, selon une étude de phase III, car elle améliore la survie de 3,6 mois par rapport à la gentamicine seule (17).

Des études génomiques pour des thérapies ciblées sont en cours.

Conclusion

L’iCCA est une tumeur intrahépatique de plus en plus fréquente, survenant en particulier chez les patients

dont le foie sous-jacent est pathologique. L’iCCA et l’hépatocholangiocarcinome sont les principaux diagnostics différentiels du carcinome hépato- cellulaire. Le diagnostic et le choix du traitement nécessitent une approche multidisciplinaire. Non seulement la tumeur doit être prise en charge, mais la maladie hépatique sous-jacente doit également l’être. La transplantation hépatique pour les petits iCCA et les hépatocholangiocarcinomes est objet de discussions, et le patient doit être évalué par un centre expert. Il n’y a pas de recommandation pour le traitement non curatif local. Pour l’iCCA avancé, cisplatine + gemcitabine est un traitement préfé- rable, tandis que des thérapies génétiques ciblées

sont en cours d’évaluation. ■

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

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