Le cholangiocarcinome, l'autre tumeur primitive du foie : le point de vue du pathologiste

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48 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016

DOSSIER

Le cholangiocarcinome

50-60 %

Cholangiocarcinome intrahépatique

Cholangiocarcinome hilaire

Cholangiocarcinome distal Cholangiocarcinomes extrahépatiques 20-30 %

10-25 %

Figure 1. Répartition des cholangiocarcinomes le long de l’arbre biliaire.

Le cholangiocarcinome, l’autre tumeur primitive du foie : le point de vue du pathologiste

Cholangiocarcinoma, the other primary liver tumour:

the pathologist’s point of view

C. Guettier¹

1 Service de pathologie, hôpital Paul- Brousse/Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre ; faculté de médecine, université Paris-Sud ; Inserm 1193, hôpital Paul- Brousse, Villejuif.

L

e cholangiocarcinome est un carcinome (et, dans la quasi-totalité des cas, un adénocarcinome) développé à partir des cellules épithéliales biliaires ou cholangiocytes. Les cholangiocytes ne sont pas une seule et même cellule, mais ont des caractéristiques biologiques très différentes selon leur localisation dans l’arbre excrétobiliaire de la vésicule biliaire aux canaux de Hering. Cette diver- sité explique l’existence de différents sous-types de cholangiocarcinomes (1) .

Classifi cation anatomique des cholangiocarcinomes

Le cholangiocarcinome est divisé sur des critères anatomiques en 2 grandes catégories (fi gure 1) :

➤ les cholangiocarcinomes extrahépatiques, qui incluent les cholangiocarcinomes périhilaires (ou tumeurs de Klatskin) et les cholangiocarcinomes de la voie biliaire distale ;

➤ les cholangiocarcinomes intrahépatiques ou périphériques, qui sont défi nis comme des tumeurs intraparenchymateuses développées à partir de la deuxième segmentation des voies biliaires (2) . Cette classifi cation anatomique a évidemment toute sa justifi cation d’un point de vue chirurgical, car cette approche des cholangiocarcinomes périhilaires et des cholangiocarcinomes intrahépatiques est souvent différente. Cependant, elle ne recoupe pas toujours la diversité histologique des cholangiocarcinomes.

Le distinguo anatomique n’est d’ailleurs pas toujours évident quand, par exemple, un volumineux cholangiocarcinome intrahépatique vient infi ltrer le hile.

Épidémiologie

des cholangiocarcinomes

Les cholangiocarcinomes intrahépatiques représen- teraient entre 10 et 25 % des tumeurs épithéliales primitives du foie dans les pays occidentaux (3) . Dans certains pays asiatiques, comme la Thaïlande, ils occupent le premier rang des tumeurs primitives du foie et sont en rapport avec des parasitoses biliaires.

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016 | 49 L’épidémiologie des cholangiocarcinomes est un

sujet quelque peu fluctuant depuis 15 à 20 ans. Dans les années 2005, les publications, issues principale- ment d’études réalisées aux États-Unis, ont fait état d’une incidence croissante des cholangiocarcinomes intrahépatiques et d’une stagnation, voire d’une diminution, de l’incidence des cholangiocarcinomes extrahépatiques dans les pays occidentaux ou appa- rentés (4, 5). Cette augmentation de l’incidence des cholangiocarcinomes intrahépatiques était probablement en partie factice, liée à la déclaration des cholangiocarcinomes périhilaires majoritairement en cholangiocarcinomes intrahépatiques ; la tendance actuelle est inversée, avec une augmentation de l’incidence des cholangiocarcinomes extrahépatiques et une diminution de l’incidence des cholangiocarcinomes intrahépatiques qui reste néanmoins plus élevée que de 1970 à 1980 (3).

L’incidence annuelle des cholangiocarcinomes intrahépatiques dans les pays occidentaux est de l’ordre de 0,6/100 000 (3). Parallèlement, ces études épidémiologiques ont identifié de nouveaux facteurs de risque du cholangiocarcinome intrahépatique qui expliquent l’augmentation de l’incidence de cette tumeur. À côté des facteurs de risque “ classiques”

identifiés dans un pourcentage très faible des tumeurs que sont la cholangite sclérosante primitive, le kyste du cholédoque, la maladie de Caroli et la lithiase intrahépatique, d’autres facteurs de risque ont émergé et rejoignent ceux du carcinome hépato cellulaire : hépatopathies chroniques et cirrhoses virales C, cirrhoses alcooliques, diabète, syndrome dysmétabolique, hémochromatose géné- tique, maladie de Wilson (3, 6).

Classification

anatomopathologique des tumeurs épithéliales malignes primitives des voies biliaires intrahépatiques

La classification OMS 2010 des tumeurs épithéliales malignes primitives des voies biliaires intrahépa- tiques (7) décrit les 3 entités suivantes : le cholangiocarcinome intrahépatique, la tumeur papillaire

intracanalaire avec carcinome infiltrant et la tumeur kystique mucineuse avec carcinome infiltrant.

La tumeur kystique mucineuse avec carcinome infiltrant (auparavant appelée cystadénocarcinome) est une entité rare ; au contraire de la tumeur intracanalaire, elle ne communique pas avec les voies biliaires.

Elle partage les caractéristiques de son équivalent pancréatique et ne sera que citée dans cette mise au point.

Cholangiocarcinomes intrahépatiques Le terme unique de cholangiocarcinome intra- hépatique recouvre des tumeurs d’histogenèse et de morphologie diverses. Les cellules biliaires intra- hépatiques susceptibles de leur donner naissance sont de plusieurs types en fonction de leur localisation anatomique : cellules cylindriques mucosécré- tantes bordant les canaux biliaires intrahépatiques de grand calibre, cellules souches/progéniteurs des glandes péribiliaires annexées à ces canaux, cellules cubiques non mucosécrétantes des canaux biliaires de petit calibre, cellules souches/progéniteurs des canaux de Hering. Ainsi, schématiquement, il est possible de distinguer, avec quelques variantes en fonction des auteurs occidentaux ou japonais (1, 8), 3 catégories de cholangiocarcinome intrahépatique (tableau, p. 50).

◆Cholangiocarcinomes développés à partir des canaux biliaires intrahépatiques de grand calibre (canaux sectoriels, segmentaires) ou cholangiocarcinomes périhilaires

Ce sont des tumeurs de siège périhilaire surve- nant majoritairement sur foie sain (80 % des cas) ou, beaucoup plus rarement, dans un contexte de cholangite sclérosante primitive. Selon la classification macroscopique du Liver Cancer Study Group of Japan (9), ce type de cholangiocarcinome intrahépatique peut être nodulaire (mass-forming type) ou infiltrant péricanalaire (periductal infiltrating type). L’architecture tumorale est glandulaire et/ou papillaire avec un stroma fibreux abondant sans vascularisation de type artériel. Les cellules tumorales sont cylindriques et mucosécrétantes. Ils sont parfois associés à une prolifération intra canalaire.

de risque que le carcinome hépatocellulaire.

» Les cholangiocarcinomes périphériques et les carcinomes cholangiolocellulaires dérivent très proba- blement de cellules souches/progénitrices bipotentes situées dans les canaux de Hering et les ductules périportaux, comme certains carcinomes hépatocellulaires.

Voies biliaires

Highlights

»Intrahepatic cholangiocarcinoma includes tumors of various morphology and different histogenesis, charac- terized by complex molecular heterogeneity.

»The 2 major sub-types of intrahepatic cholangiocarcinoma are mucin-producing perihilar cholangiocarcinoma similar to extrahepatic cholangiocarcinoma and peripheral cholangiocarcinoma including cholangiolocellular carcinoma.

»Peripheral cholangiocarcinoma and cholangiolocellular carcinoma share the same risk factors as hepatocellular carcinoma.

»Peripheral cholangiocarcinoma and cholangiolocellular carcinoma probably derive from bipotent stem/progenitor cells located in canals of Hering and periportal ductules as some hepatocellular carcinoma.

Keywords Liver Pathology Tumours Bile duct

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Le cholangiocarcinome, l’autre tumeur primitive du foie : le point de vue du pathologiste

DOSSIER

Le cholangiocarcinome

Sur le plan moléculaire, ils sont caractérisés par l’expression de S100P et par une fréquence élevée de mutations de KRas. Ces cholangiocarcinomes périhilaires proviendraient de la transformation des cellules mucosécrétantes bordant les canaux biliaires intrahépatiques de grand calibre ou des cellules souches/progénitrices localisées dans les glandes péribiliaires qui sont annexées à ces canaux (10).

◆Cholangiocarcinomes développés à partir des canaux biliaires périphériques de petit calibre (canaux interlobulaires)

Ce sont des cholangiocarcinomes de siège périphérique macroscopiquement nodulaires ( mass- forming, selon la classification morpho- logique du Liver Cancer Study Group of Japan), parfois multiples. Ils surviennent fréquemment sur foie sain (65 % des cas), mais ne sont pas excep- tionnels dans un contexte de maladie chronique du foie. L’architecture tumorale est constituée de

travées, de tubules et de glandes tortueuses. La densité cellulaire est importante en périphérie de la tumeur, avec une organisation trabéculaire et une hyperartérialisation visible à l’imagerie. Le centre est fibreux avec des glandes tumorales tortueuses dispersées et comporte souvent des espaces portes trappés. Les cellules tumorales sont cylindriques ou cubiques, très rarement mucosécrétantes. Ce type de cholangiocarcinome intrahépatique est proche des cholangiocarcinomes hilaires à la fois par son aspect morphologique et par ses modalités d’extension intralymphatique et périnerveuse. Sur le plan moléculaire, ils sont caractérisés par l’expression de NCAM, la surexpression de VEGF-A et la présence de mutations de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) et 2 (IDH2). Ces cholangiocarcinomes péri- phériques proviendraient de la transformation des cellules bordant les canaux biliaires inter lobulaires ou hypothétiquement des cellules souches/progé- nitrices ductulaires.

Tableau. Classification des cholangiocarcinomes intrahépatiques.

Cholangiocarcinome

périhilaire Cholangiocarcinome périphérique des petits

canaux

Carcinome cholangiolocellulaire Synonymes – Cholangiocarcinome

mucosécrétant – Cholangiocarcinome

conventionnel

Cholangiocarcinome “mixte” Carcinome biliaire ductulaire

Siège Périhilaire Périphérique Périphérique

Maladie hépatique

sous-jacente – Foie normal 80 % – Cholangite sclérosante

primitive – Maladie de Caroli

– Foie normal 65 % – Hépatopathies chroniques

et cirrhoses virales B et C – Cirrhoses alcooliques – Diabète

– Syndrome dysmétabolique – Hémochromatose génétique – Maladie de Wilson

– Hépatopathies chroniques et cirrhoses virales C – Cirrhoses alcooliques – Diabète

– Syndrome dysmétabolique – Hémochromatose génétique – Maladie de Wilson Histogenèse – Cellules mucosécrétantes

des canaux de grand calibre – Cellules progénitrices

des glandes péribiliaires

– Cellules des canaux biliaires interlobulaires

– Cellules progénitrices ductulaires

Cellules progénitrices ductulaires

Macroscopie – Nodulaire ou infiltrant péricanalaire

– Contingent intracanalaire possible

Nodulaire Nodulaire

Histologie – Glandes ± papilles – Cellules cylindriques – Mucus +

– Travées, petits tubes – Cylindrocubiques – Mucus ±

– Ductules – Cubiques – Mucus –

Stroma Fibreux abondant Fibreux central Fibreux diffus

Marqueurs S100P NCAM (CD56)

N-cadhérine

NCAM (CD56) N-cadhérine Moléculaire Mutation de KRas Mutation de IDH1

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016 | 51

Figure 2. Aspect histologique des différents types de cholangiocarcinome intrahépatique.

A. Cholangiocarcinome périhilaire (HES × 200).

B. Cholangiocarcinome périphérique (HES × 200).

C. Carcinome cholangiolocellulaire (HES × 400).

A B C

◆Carcinomes cholangiolocellulaires

Ce sous-type tumoral fait partie des tumeurs combinées “hépatocholangiocarcinomes”. L’hépato- cholangiocarcinome de type classique associant 2 contingents bien distincts de carcinome hépato- cellulaire et de cholangiocarcinome, est décrit depuis très longtemps.

Plus récemment, 3 autres sous-types d’hépato- cholangiocarcinome exprimant des marqueurs progéniteurs et associant des aspects de différen- ciation plus ou moins marqués dans le sens biliaire et hépatocellulaire ont été décrits et entérinés par la classification OMS 2010 des tumeurs du foie (7) : les sous-types typique, intermédiaire et cholangiolocellulaire. Le carcinome cholangiolo cellulaire représente l’extrémité du spectre des cholangiocarcinomes intrahépatiques. Il dériverait des cellules souches/progénitrices du foie adulte localisées dans les ductules et les canaux de Hering selon une hypothèse maintenant communément adoptée.

Macroscopiquement, il s’agit d’une tumeur nodulaire à caractère infiltrant. À l’échelon histologique, il est constitué d’une prolifération de formations glan dulaires tortueuses “ductule-like” au sein d’un stroma fibreux. Les cellules tumorales sont cubiques, non mucosécrétantes et expriment des marqueurs à la fois biliaires et progéniteurs : CK19, EpCAM, NCAM et c-kit (11). Les carcinomes cholangiolocellulaires sont plus fréquemment observés dans un contexte de maladies chroniques du foie liées aux virus B et C.

◆On peut donc retenir en résumé 3 catégories de cholangiocarcinomes intrahépatiques : les cholangiocarcinomes périhilaires mucosécrétants, les cholangiocarcinomes périphériques non mucosécrétants

et les carcinomes cholangiolocellulaires (figure 2) Cette classification n’est pas aussi simple qu’il paraît ; elle est parfois complexe à appliquer, et les termes utilisés dans la littérature peuvent être source de confusion. Dans la classification TNM 7^e version de l’AJCC/UICC (American Joint Committee on Cancer/

Union for International Cancer Control) [12], le terme

“péri hilaire” désigne les cholangiocarcinomes qui prennent naissance du canal hépatique au-dessus du canal cystique, de la convergence haute et des canaux hépatiques droit et gauche ; pour d’autres auteurs, ces cholangiocarcinomes sont appelés cholangiocarcinomes hilaires ou tumeurs de Klatskin, et le terme périhilaire est réservé aux cholangio carcinomes intrahépatiques naissant des canaux biliaires intrahépatiques de grand calibre (1). Par ailleurs, les aspects histologiques entre les différents types de cholangiocarcinomes intrahépatiques ne sont pas si clairement tranchés ; les cholangiocarcinomes périphériques peuvent comporter un contingent mucosécrétant minoritaire justifiant le terme de cholangiocarcinome mixte utilisé par certains auteurs (1) ; et les carcinomes cholangiolocellulaires comportent fréquemment des territoires de diffé- renciation hépatocellulaire qui témoignent de leur origine à partir de cellules progénitrices bipotentes.

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Le cholangiocarcinome, l’autre tumeur primitive du foie : le point de vue du pathologiste

DOSSIER

Le cholangiocarcinome

Figure 3. Aspect macroscopique d’une tumeur papillaire intracanalaire des voies biliaires intrahépatiques avec carcinome infiltrant.

L’augmentation de la fréquence des cholangiocarcinomes intrahépatiques depuis les 15 ou 20 dernières années est due à leur survenue sur des foies d’hépatopathie chronique virale ou dysmétabolique. Il s’agit, dans ce contexte, de cholangiocarcinomes périphériques, de carcinomes cholangiolocellulaires ou des autres types de tumeurs combinées hépatocholangiocarcinomes, qui traduisent une carcinogenèse d’origine ductulaire et qui sont souvent associés au sein d’un même foie à des carcinomes hépatocellulaires (13). Leur diagnostic différentiel préopératoire ou prétransplan- tation avec le carcinome hépatocellulaire est difficile en raison de leur caractère partiellement ou complè- tement hypervasculaire en imagerie.

Tumeurs papillaires intracanalaires avec carcinome infiltrant

Le deuxième grand sous-type de cholangiocarcinome intrahépatique correspond aux tumeurs papillaires intracanalaires des voies biliaires (Intraductal Papil- lary Neoplasms of the Bile ducts, dans la classifica- tion OMS 2010 des tumeurs du foie) [7]. Ce terme symétrique de celui utilisé pour désigner les tumeurs intracanalaires du pancréas (Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas) recouvre les dénominations antérieurement utilisées de papillomatose biliaire, de cholangiocarcinome intracanalaire, de cholangiocarcinome papillaire ou encore de cholangiocarcinome produisant du mucus. Ces lésions plus fréquemment décrites en Asie intéressent majoritairement les voies biliaires extrahépatiques mais également, dans 10 % des cas, les voies biliaires intrahépatiques de grand calibre (14). Elles correspondent à des proliférations intracanalaires d’architecture papillaire qui repro- duisent les différents sous-types décrits dans les tumeurs intra canalaires du pancréas : pancréatico- biliaire (50-60 %), intestinal (25-30 %), gastrique, oncocytaire. Ces proliférations s’accompagnent de modifications dysplasiques classées en 3 grades : bas, intermédiaire et haut. Elles se caractérisent par une croissance qui reste longtemps intracanalaire avant de donner naissance à un carcinome infiltrant de type tubuleux ou mucineux. Seules les tumeurs qui comportent une composante infiltrante sont classées dans les cholangiocarcinomes, dont elles représentent un sous-groupe minoritaire. Les cas avec dysplasie sans carcinome infiltrant sont classés dans les lésions précurseurs. Dans une série occi- dentale récente, 74 % d’une série de 39 tumeurs

papillaires intracanalaires des voies biliaires intra- et extrahépatiques comportaient un foyer de carcinome infiltrant (14). De façon moins fréquente que les tumeurs intracanalaires pancréatiques, les tumeurs intracanalaires biliaires peuvent produire un mucus abondant conduisant à des dilatations canalaires diffuses (figure 3).

Certains auteurs ont suggéré que les lésions kystiques et micropapillaires des glandes péribiliaires pourraient représenter l’équivalent des tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses des canaux secondaires du pancréas (15).

Variantes rares

Des variantes rares de cholangiocarcinome ont été décrites (16) : carcinomes épidermoïdes ou adénosquameux, carcinomes mucineux, carcinomes à cellules claires, carcinomes indifférenciés, lympho- épithéliomes associés au virus d’Epstein-Barr.

Lésions précurseurs

des cholangiocarcinomes intrahépatiques

Les différentes lésions précurseurs sont associées aux différents types de cholangiocarcinomes intrahépa- tiques. Deux de ces lésions précurseurs sont clairement identifiées dans la classification OMS des tumeurs des voies biliaires (7) : les néoplasies biliaires

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 2 - février 2016 | 53

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[BilIN]) et les tumeurs papillaires intracanalaires des voies biliaires intrahépatiques sans carcinome infiltrant (intraductal papillary neoplasms of the bile ducts [IPN-B]).

Les BilIN, qui sont l’équivalent des néoplasies pancréatiques intraépithéliales (PanIN), sont consi- dérées comme les lésions précurseurs des cholangiocarcinomes intrahépatiques périhilaires de type mucosécrétant. Ces lésions planes identifiables uniquement à l’échelon microscopique sont classées en BilIN 1, 2 et 3, qui correspondent respectivement à des dysplasies de grade bas, intermédiaire et haut.

Les tumeurs papillaires intracanalaires sont les lésions précurseurs des tumeurs papillaires intracanalaires avec carcinome infiltrant ; elles sont aussi classées en 3 grades de dysplasie. Ce sont des lésions macroscopiquement identifiables, parfois associées à du mucus au sein de canaux biliaires dilatés.

De façon parallèle, les tumeurs kystiques mucineuses intrahépatiques avec dysplasie de bas grade, grade intermédiaire et haut grade représentent les lésions précurseurs des tumeurs kystiques mucineuses hépa- tiques avec carcinome infiltrant.

Les adénomes biliaires sont de petites lésions (moins de 2 cm) intrahépatiques, de siège sous-capsulaire.

La mise en évidence récente d’une mutation V600E de BRAF dans plus de 50 % de ces tumeurs suggère qu’elles pourraient représenter une lésion précurseur des cholangiocarcinomes intrahépatiques BRAF muté (5 % des cholangiocarcinomes intrahépatiques) [17].

Sur foie d’hépatopathie chronique, il a été suggéré que les clusters de prolifération ductulaire d’aspect nodulaire appelés par certains auteurs “bile duct adenoma-like lesions” pourraient être les lésions précurseurs des cholangiocarcinomes périphériques qui surviennent dans ce contexte (18).

Classification TNM spécifique des cholangiocarcinomes intrahépatiques

Avant 2010, la classification TNM de l’AJJC/UICC des cholangiocarcinomes intrahépatiques était identique à celle des carcinomes hépatocellulaires. En partie du fait de la relative rareté des cholangio carcinomes, les 2 tumeurs étaient regroupées dans le cadre des tumeurs primitives du foie. L’utilisation du même système de stadification pour ces 2 tumeurs de comportement clinique et biologique manifestement différent posait à l’évidence un problème. La 7^e version

de la classification TNM de l’AJJC/UICC (12) com prend maintenant une classification spécifique du cholangiocarcinome prennant en compte les caractéristiques de cette tumeur : pas de prise en compte de la taille des tumeurs, mais de leur nombre et de la présence ou non d’une invasion vasculaire, prise en compte de l’infiltration péricanalaire et importance du statut ganglionnaire. Dans une étude multicentrique publiée en 2011 et regroupant 449 patients opérés pour un cholangiocarcinome intrahépatique, 30 % des 248 patients ayant bénéficié d’un curage ganglionnaire avaient des métastases hépatiques ; la survie médiane était de 24 versus 30 mois pour les patients N0 (19).

Le cholangiocarcinome intrahépatique est une tumeur dont le pronostic reste sombre, avec une survie à 5 ans de 31 % dans la série citée ci-dessus.

Conclusion

Le cholangiocarcinome intrahépatique recouvre des tumeurs de localisation, de morphologie et d’histo- genèse diverses. Cette diversité morphologique correspond à une hétérogénéité moléculaire qui fait actuellement l’objet de nombreux travaux dans le but d’identifier des cibles moléculaires précises.

Schématiquement, d’un point de vue anatomopathologique, 2 grands sous-types de cholangiocarcinomes intrahépatiques peuvent être distingués : les cholangiocarcinomes périhilaires mucosécrétants très semblables aux cholangiocarcinomes extrahépa- tiques dont ils partagent la morphologie et le mode d’extension ; et les cholangiocarcinomes péri- phériques auxquels on peut rattacher les carcinomes cholangiolocellulaires. Ce deuxième sous-type est probablement responsable de l’augmentation d’incidence observée au cours des 10 dernières années du cholangiocarcinome intrahépatique : il partage les facteurs de risque du carcinome hépatocellulaire que sont les hépatopathies chroniques, en parti- culier cirrhotiques de cause non biliaire. Au cours de ces affections, la stimulation chronique, dans un but de régénération du parenchyme, des cellules souches/progénitrices du foie adulte localisées dans les canaux de Hering et les ductules les transforme en cibles de la carcinogenèse. Cette origine cellulaire probable du sous-type périphérique des cholangiocarcinomes intrahépatiques est partagée avec certains carcinomes hépatocellulaires, conduisant à la notion de spectre continu des tumeurs épithéliales primitives du foie, du carcinome hépatocellulaire au

cholangiocarcinome intrahépatique. ■ C. Guettier déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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Le cholangiocarcinome sur foie pathologique : le point de vue de l’hépatologue

DOSSIER

Le cholangiocarcinome

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Références bibliographiques (suite)