La Lettre du Rhumatologue • N° 441 - avril 2018 | 35
MISE AU POINT
Toxine botulique et arthrose
Botulinum toxin and osteoarthritis
C. Nguyen*
* Université Paris-Descartes ; service de rééducation et de réadaptation de l’appareil locomoteur et des patho- logies du rachis, hôpital Cochin, AP-HP, Paris ; Inserm UMR 1124, laboratoire de pharmacologie, toxi- cologie et signalisation cellulaire, faculté des sciences fondamentales et biomédicales, UFR biomédicale des Saints-Pères, Paris.
L
es maladies ostéoarticulaires sont l’une des principales causes d’années de vie vécues avec une incapacité à l’échelle mondiale (1). Dans les pays occidentaux, l’arthrose fait partie des maladies ostéoarticulaires les plus invalidantes (2).En France, elle est la première cause de handicap chez les sujets âgés de plus de 40 ans (3). L’arthrose est une maladie de l’ensemble de l’articulation dont la physiopathologie est complexe. Elle est à l’origine de modifications qualitatives et quan- titatives qui affectent le cartilage articulaire, l’os sous-chondral, la membrane synoviale, la capsule articulaire, les ligaments, les muscles, les tendons et les ménisques, et aboutissent à une destruction de l’articulation. Les symptômes gênants sont la raideur articulaire et surtout la douleur, qui évolue par poussées sur un fond douloureux chronique.
Il n’existe pas de traitement pharmacologique capable d’inverser ni même de ralentir la progres- sion structurale de la maladie, mais seulement des traitements symptomatiques, principalement le paracétamol et les anti-inflammatoires non stéroï- diens, qui ciblent la douleur. Cependant, le para- cétamol n’est pas très efficace avec un effet-taille faible, estimé à 0,10, et les anti-inflammatoires non stéroïdiens ne peuvent pas être prescrits au long cours en raison de leurs effets indésirables digestifs et cardiovasculaires (4, 5). En fonction de la phase de la maladie et des comorbidités que présentent les patients, les injections intra- articulaires de corticoïdes et d’acide hyaluronique sont des alternatives efficaces et bien tolérées aux traitements systémiques. Néanmoins, leur effet symptomatique ne se maintient pas à long terme.
De fait, le développement de nouveaux traitements pharmacologiques ciblés de la douleur arthrosique, à la fois efficaces au long cours et bien tolérés, est un enjeu majeur de la prise en charge de l’ar- throse. Les propriétés analgésiques de la toxine botulique (TB) et les données de tolérance rassu- rantes en font une molécule candidate de choix dans cette indication.
Un rationnel prometteur
La TB, puissante neurotoxine produite par Clostri- dium botulinum, est surtout connue pour son effet paralysant musculaire, par inhibition du relar- gage d’acétylcholine dans la fente synaptique des neurones cholinergiques. Elle est principalement utilisée dans le traitement de la spasticité ren- contrée au cours des affections neuromusculaires.
Cependant, les travaux fondamentaux et cliniques les plus récents suggèrent qu’elle a aussi un effet antalgique spécifique. Son utilisation dans le traite- ment des douleurs d’origine ostéoarticulaire suscite ainsi un intérêt croissant.
Physiopathologie de la douleur dans l’arthrose
La physiopathologie de la douleur au cours de l’arthrose est complexe et associe plusieurs méca- nismes : excès de nociception, douleurs neuro- pathiques et excitabilité anormale des voies de sensibilisation périphérique et centrale, qui sont autant de cibles thérapeutiques possibles (6).
La capsule, les ligaments, les ménisques, le périoste et l’os sous-chondral sont innervés par un réseau dense de fibres myélinisées et non myélinisées.
La membrane synoviale est surtout innervée par des fibres non myélinisées, alors que le cartilage articulaire n’est pas innervé (7). Dans l’articulation, 4 organes sensoriels sont décrits : les récepteurs de types 1 et 2 situés dans la capsule articulaire, les ligaments et les ménisques, qui sont des mécano- récepteurs, les récepteurs de type 3, formés de fibres Aδ et situés à la surface des ligaments qui répondent aux stimuli mécaniques et thermiques, et les récepteurs de type 4, formés de terminaisons de fibres C non myélinisées qui peuvent être activés par des stimuli thermiques, chimiques ou en conditions inflammatoires. Les récepteurs de types 3 et 4 sont impliqués dans la perception de la douleur induite
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MISE AU POINT Résumé
Les mécanismes de la douleur arthrosique sont complexes. Leur meilleure compréhension permet actuel- lement d’envisager des traitements symptomatiques plus ciblés, tels que les thérapies visant les récep- teurs et les neurotransmetteurs périphériques de la douleur. Dans cette catégorie, la toxine botulique suscite un intérêt croissant par ses propriétés analgésiques et son apparente innocuité. Toutefois, si les données précliniques in vitro et in vivo sont prometteuses, les données cliniques sont pour le moment insuffisantes pour recommander une utilisation large de la toxine botulique intra-articulaire dans le traitement symptomatique de l’arthrose.
Mots-clés
Arthrose
Toxine botulique Traitement intra-articulaire
Summary
Mechanisms of osteoarthritic pain are complex. A better understanding has allowed developping new therapies targeting pain receptors and peripheral neurotransmitters. In this category, botulinum toxin has raised intense interest, because of its analgesic prop- erties and its apparent inocuity.
However, even though preclin- ical in vitro and in vivo data is promising, current clinical evidence is lacking to recom- mend the use of intra-articular botulinum toxin in the treat- ment of symptoms related to osteoarthritis.
Keywords
Osteoarthritis Botulinum toxin Intra-articular therapy
par les lésions articulaires et par l’augmentation de la pression intra-articulaire (7). Les fibres C expri- ment plusieurs récepteurs : le tropomyosin receptor kinase A (TrKA), le récepteur au Nerve Growth Factor (NGF), le récepteur P2X3 à l’ATP et le récepteur au Glial- Derived Neurotrophic Factor (GDNF).
Les médiateurs de ces fibres sont la substance P, le peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP), le neuropeptide Y (NPY) et le peptide intestinal vasoactif (VIP), qui sont présents dans toutes les structures articulaires à l’exception du cartilage.
D’autres récepteurs ont été mis en évidence : les récepteurs Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1), qui jouent un rôle dans la douleur neuro- pathique, des récepteurs cannabinoïdes et des récepteurs opioïdes, dont l’expression augmente en conditions inflammatoires (7). Par ailleurs, il existe dans la douleur arthrosique une sensibilisation centrale mise en évidence par des tests quantitatifs sensoriels et l’imagerie fonctionnelle par résonance magnétique (7), et des modifications cérébrales avec une activation du système nociceptif thalamo- cortical et des amygdales et une réduction de la substance grise (8).
Mécanismes de modulation de la douleur arthrosique par la toxine botulique
Les mécanismes exacts de la modulation de la douleur arthrosique par la TB sont incomplètement élucidés. In vitro, dans des cultures de neurones sensitifs, la TB inhibe le relargage des neurotrans- metteurs et/ ou des neuropeptides tels que la substance P, le glutamate et le CGRP par clivage de soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attach- ment protein (SNARE) et diminue l’expression de certains médiateurs solubles pro-inflammatoires (9).
La TB pourrait ainsi réduire de manière directe les phénomènes de sensibilisation périphérique et indirecte, les phénomènes de sensibilisation cen- trale (10). Elle peut également moduler l’expres- sion de récepteurs TRPV1 et la neurotransmission GABAergique et opioïdergique (11). Un autre méca- nisme de modulation de la douleur par la TB pourrait être lié à ses effets anti-inflammatoires et chon-
droprotecteurs spécifiques. In vivo, dans un modèle d’arthrite induite par adjuvant complet de Freund chez le rat, la TB intra-articulaire réduit les signes cliniques et histologiques d’inflammation articulaire à 1 et 2 semaines (12). Dans un modèle d’arthrose induite par section du ligament croisé antérieur chez le lapin, le score de Mankin, qui permet de quantifier les lésions cartilagineuses, est plus faible chez les animaux ayant reçu une injection intra-articulaire de TB que chez ceux ayant reçu une injection intra- articulaire de sérum salé (13). L’effet analgésique des injections intra-articulaires de TB a été confirmé dans divers modèles animaux de maladies ostéo- articulaires : arthrose chez le chien (14, 15), synovite chez le cheval (16) et arthrite chez la souris (17, 18).
Des données cliniques insuffisantes
Essais publiés
Seuls 4 essais randomisés contrôlés ont été publiés à ce jour (18-21). Ils évaluent l’efficacité à court terme d’une injection intra-articulaire de TB sur la douleur, la fonction et la qualité de vie, chez les patients ayant une douleur chronique du genou liée (19, 20) ou non (18) avec une gonarthrose ou une arthrose de la cheville symptomatique (21).
Dans l’étude de A.J. Boon et al., 60 patients âgés de 61 à 64 ans atteints d’une gonarthrose sympto- matique depuis 6 à 10 ans ont été randomisés en 3 groupes : injection intra-articulaire de 100 U de TB (n = 20), injection intra-articulaire de 200 U de TB intra-articulaire (n = 20) ou injection intra- articulaire de corticoïdes (n = 20) [19]. À 8 semaines, la réduction de la douleur et l’amélioration de la fonction, évaluée par le Western Ontario & McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), étaient comparables dans les 3 groupes. Le domaine douleur du questionnaire Medical Outcomes Survey 36-Item Short Form Health Survey (MOS SF-36) a été amé- lioré uniquement dans les groupes qui ont reçu une injection intra-articulaire de TB (19). Dans l’étude de M.L. Mahowald et al. de 2009 (18), 42 patients souffrant d’une douleur chronique du genou ont reçu une injection intra-articulaire de 100 U de TB (n = 21)
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MISE AU POINT
ou une injection intra-articulaire du même volume de sérum physiologique (n = 21). À 1 mois, la réduc- tion de la douleur a été similaire dans les 2 groupes.
À 3 mois, la diminution de la douleur par rapport à l’inclusion a été significative uniquement dans le groupe qui a reçu une injection intra-articulaire de TB (18). Enfin, en 2016, L.F. Hsieh et al. (20) ont inclus 41 patients ayant une gonarthrose sympto- matique dans un essai randomisé contrôlé compa- rant une injection intra-articulaire de 100 U de TB (n = 21) à un programme d’éducation (n = 20). La douleur était moins intense et la fonction meilleure dans le groupe ayant reçu l’injection intra- articulaire de TB à 1 semaine et à 6 mois par rapport au groupe ayant reçu uniquement le programme d’éduca- tion (20). Seule l’étude de S.F. Sun et al. (21) a évalué l’intérêt d’une injection intra-articulaire de TB dans une autre localisation que le genou. Soixante-quinze patients atteints d’une arthrose de la cheville ont été inclus dans un essai randomisé contrôlé en double aveugle : 38 ont reçu une injection intra-articulaire de 100 U de TB et 37 une injection intra-articulaire d’acide hyaluronique et 12 séances de kinési thérapie.
À 2 semaines, 1, 3 et 6 mois, aucune différence n’avait été observée en termes de douleur ou de fonction (21). Dans ces 4 études, aucun effet indé- sirable grave n’a été rapporté. Il n’y a pas eu notam- ment de cas de chondrolyse rapide (18-21).
Essais en cours
Quatre essais sont actuellement enregistrés dans la gonarthrose (NCT01518257, NCT00279903, NCT02139319 et NCT02230956) [10] et deux dans la rhizarthrose (NCT01045694 et NCT03187626).
Aucun essai randomisé contrôlé n’a été publié dans les autres localisations fréquentes d’arthrose (hanche, pouce, doigts).
Conclusion
Les mécanismes de la douleur arthrosique sont complexes. Leur meilleure compréhension permet actuellement d’envisager des traitements sympto- matiques plus ciblés, tels que les thérapies visant les récepteurs et les neurotransmetteurs périphériques de la douleur. Dans cette catégorie de traitement, la TB suscite un intérêt croissant par ses propriétés analgésiques et son apparente innocuité. De manière plus anecdotique, la TB pourrait avoir des effets anti- inflammatoires et chondroprotecteurs. Toutefois, si les données précliniques in vitro et in vivo sont prometteuses, les données cliniques sont pour le moment insuffisantes pour recommander une utilisation large de la TB intra-articulaire dans le traitement symptomatique de l’arthrose. ■
L’auteur déclare avoir
des liens d’intérêts avec Actelion, Meda Pharma, Thuasne.
1. GBD 2013 DALYs and HALE Collaborators, Murray CJ, Barber RM, Foreman KJ et al. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 coun- tries, 1990-2013: quantifying the epidemiological transi- tion. Lancet 2015;386(10009):2145-91.
2. Bijlsma JW, Berenbaum F, Lafeber FP. Osteo- arthritis: an update with relevance for clinical practice.
Lancet 2011;377(9783):2115-26.
3. Palazzo C, Ravaud JF, Papelard A, Ravaud P, Poirau- deau S. The burden of musculoskeletal conditions. PLoS One 2014;9(3):e90633.
4. Richette P, Latourte A, Frazier A. Safety and efficacy of paracetamol and NSAIDs in osteoarthritis: which drug to recommend? Expert Opin Drug Saf 2015;14(8):1259-68.
5. Roberts E, Delgado Nunes V, Buckner S et al. Para- cetamol: not as safe as we thought? A systematic literature review of observational studies. Ann Rheum Dis 2016;75(3):552-9.
6. Malfait AM, Schnitzer TJ. Towards a mechanism-based approach to pain management in osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol 2013;9(11):654-64.
7. Perrot S. Osteoarthritis pain. Best Pract Res Clin Rheu- matol 2015;29(1):90-7.
8. Schaible HG. Mechanisms of chronic pain in osteo- arthritis. Curr Rheumatol Rep 2012;14(6):549-56.
9. Pellett S, Yaksh TL, Ramachandran R. Current status and future directions of botulinum neurotoxins for targeting pain processing. Toxins (Basel) 2015;7(11):4519-63.
10. Nguyen C, Lefèvre-Colau MM, Poiraudeau S, Rannou F.
Evidence and recommendations for use of intra-articular injections for knee osteoarthritis. Ann Phys Rehabil Med 2016;59(3):184-9.
11. Kim DW, Lee SK, Ahnn J. Botulinum toxin as a pain killer: players and actions in antinociception. Toxins (Basel) 2015;7(7):2435-53.
12. Yoo KY, Lee HS, Cho YK et al. Anti-inflammatory effects of botulinum toxin type a in a complete Freund’s adju- vant-induced arthritic knee joint of hind leg on rat model.
Neurotox Res 2014;26(1):32-9.
13. Namazi H. Botulinum toxin as a novel addition to anti-ar- thritis armamentarium: an experimental study in rabbits. Int Immunopharmacol 2006;6(11):1743-7.
14. Hadley HS, Wheeler JL, Petersen SW. Effects of intra-ar- ticular botulinum toxin type A (Botox) in dogs with chronic osteoarthritis. Vet Comp Orthop Traumatol 2010;23(4):254-8.
15. Heikkilä HM, Hielm-Björkman AK, Morelius M et al.
Intra-articular botulinum toxin A for the treatment of osteo-
arthritic joint pain in dogs: a randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. Vet J 2014;200(1):162-9.
16. DePuy T, Howard R, Keegan K et al. Effects of intra-articular botulinum toxin type A in an equine model of acute synovitis:
a pilot study. Am J Phys Med Rehabil 2007;86(10):777-83.
17. Anderson S, Krug H, Dorman C, McGarraugh P, Frizelle S, Mahowald M. Analgesic effects of intra-articular botulinum toxin type B in a murine model of chronic degenerative knee arthritis pain. J Pain Res 2010;3:161-8.
18. Mahowald ML, Krug HE, Singh JA, Dykstra D. Intra- articular botulinum toxin type A: a new approach to treat arthritis joint pain. Toxicon 2009;54(5):658-67.
19. Boon AJ, Smith J, Dahm DL et al. Efficacy of intra-articular botulinum toxin type A in painful knee osteoarthritis: a pilot study. PM R 2010;2(4):268-76.
20. Hsieh LF, Wu CW, Chou CC et al. Effects of botulinum toxin Landmark-Guided intra-articular injection in subjects with knee osteoarthritis. PMR 2016;8(12):1127-35.
21. Sun SF, Hsu CW, Lin HS, Chou YJ, Chen JY, Wang JL. Effi- cacy of intraarticular botulinum toxin A and intraarticular hyaluronate plus rehabilitation exercise in patients with unilateral ankle osteoarthritis: a randomized controlled trial. J Foot Ankle Res 2014;7(1):9.
Références bibliographiques
