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La caféine en traitement des apnées de l’enfant
prématuré
Claire Daguerre
To cite this version:
Claire Daguerre. La caféine en traitement des apnées de l’enfant prématuré. Sciences pharmaceutiques. 2017. �dumas-01701184�
UNIVERSITE DE BORDEAUX
FACULTE DE PHARMACIE
ANNEE 2017
N° 114
THESE
pour le
DIPLOME D’ETAT
DE DOCTEUR EN PHARMACIE
par
M
elle
Claire DAGUERRE
Présentée et soutenue publiquement le 22 décembre 2017
Président du jury: Professeur Quignard Jean-François
Directeur de thèse : Docteur Courtois Arnaud
Membres du jury: Mr Quignard Jean-François, Professeur des Universités ;
Mr Courtois Arnaud, Maître de Conférences ;
M
meAmouroux françoise, Docteur en pharmacie.
Remerciements :
A Monsieur Jean-François Quignard, Professeur des Universités. Merci de me faire l’honneur de présider le jury de cette thèse.
A Monsieur Arnaud Courtois, Maître de Conférences. Merci pour le temps que vous m’avez consacré, pour votre disponibilité, vos conseils avisés et votre bienveillance. A Madame Françoise Amouroux, Docteur en pharmacie. Merci d’avoir accepté de siéger dans le jury de cette thèse. Merci de m’avoir accompagnée pendant mes dernières années de formations.
A mes Parents. Merci pour votre soutien permanent, pour votre amour, pour la confiance que vous m’avez donnée, pour la chaleur que vous transmettez. Je n’en serais pas là sans vous. Je vous aime.
A mes frères et sœurs. Merci de m’avoir soutenue pendant toutes ses années. Merci d’avoir supporté mon délicieux caractère en période de concours et d’examen! Ma vie serait vraiment moins belle sans vous.
A mes cousines et colocataires, Yseult et Edmée. Merci de votre bienveillance, de votre joie de vivre, de la tendresse dont vous faites preuve à mon égard et notamment ces derniers mois, je ne l’oublierai jamais.
A mes amis qu’ils soient bayonnais, bordelais ou bien d’ailleurs. Merci de votre présence fidèle à mes côtés depuis de nombreuses années, merci pour votre soutien et la joie que vous apportez à ma vie.
Sommaire
Partie I : Histoire du café et de la caféine ... 9
I. Histoire du café ... 9
1.) Origine géographique du café... 9
2.) Extension mondiale de la consommation de café : ... 10
3.) La culture du caféier : ... 11
4.) Le caféier ... 12
5.) L’utilisation du café en santé : ... 15
II. La caféine : ... 16
Partie II : Physiologie de la respiration. ... 19
I. Anatomie du système respiratoire. ... 19
1.) Les cavités nasales : ... 19
2.) Le pharynx ... 20
3.) Le Larynx. ... 21
4.) La trachée : ... 23
5.) L’arbre bronchique (Figure 5) : ... 24
6.) Les muscles respiratoires : ... 27
II. La respiration : ... 31
1.) Mécanique de la respiration (figure 7) ... 31
2.) Contrôle central de la ventilation ... 33
3.) La commande de la rythmogénèse respiratoire: ... 37
4.) Régulation de l’activité rythmique centrale : ... 38
Partie III : l’apnée du prématuré, physiopathologie et traitement... 41
I. Définition : ... 42
1.) La prématurité ... 42
2.) L’apnée du nouveau né prématuré ... 42
II. Physiopathologie : ... 43
1.) Particularités physiologiques de l’enfant prématuré et du nourrisson. ... 44
3.) Conséquence des apnées sur le développement ... 57
III. Les traitements des apnées des prématurés. ... 58
1.) Traitements dont l’efficacité est prouvée : ... 58
2.) Autre stratégies de prévention, dont l’efficacité reste à prouver : ... 59
Partie IV : La caféine ... 64
I. Présentation : ... 64
1.) Structure : ... 64
2.) Pharmacocinétique : ... 65
3.) Variation de la pharmacocinétique :... 69
4.) Posologie et voies d’administration chez le nouveau-né prématuré : ... 72
II. Mécanisme d’action de la caféine ... 73
1.) Liaison aux récepteurs à l’adénosine ... 73
2.) Synthèse des effets de la caféine par antagonisme des récepteurs à l’adénosine. 84 3.) Les autres sites d’action de la caféine : ... 87
4.) Conclusion ... 89
III. Effets indésirables et toxicologie de la caféine. ... 90
1.) Effets indésirables. ... 90
2.) Toxicologie aigue et overdoses : ... 93
3.) Effets chez les prématurés et les enfants : ... 93
IV. Dépendance et tolérance ... 95
1.) Dépendance ... 95
2.) La tolérance ... 97
Partie V : Etudes cliniques ... 99
I. Etude Cap: Caffeine for Apnea of Prematurity ... 99
1.) Présentation : ... 99
2.) Méthode : ... 99
3.) Résultats ... 100
4.) Conclusion ... 103
1.) Présentation : ... 104
2.) Méthode : ... 104
3.) Résultats : ... 105
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Abréviations :
ADA = adénosine désaminase
AMPc=adénosine monophosphate cyclique AK= adénosine kinase
ATP= adénosine triphosphate bpm= battements par minutes
CPAP= Continuous Positive Airway Pressure CRF= Capacité Respiratoire Fonctionnelle CYP450= Cytochrome P450
CYP1A2= Cytochrome P1A2
DBP= Dysplasie Bronchopulmonaire FiO2= Fraction inspirée en oxygène
g= grammes
IUPAC= International Union of Pure Applied Chemistry
mg= milligramme
mM= millimoles
mmHg= millimètres de mercures PaCO2= pression partielle en dioxyde de
carbone
PaO2= pression partielle en oxygène
Palv= pression alvéolaire
Patm= Pression atmosphérique
rA1= récepteur à l’adénosine A1
rA2= récepteur à l’adénosine A2
SA= sommeil agité SC= sommeil calme
SI= sommeil intermédiaire
SpO2= Saturation artérielle en oxygène
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Introduction :
La prématurité concerne 15 millions d’enfants dans le monde et 60 000 enfants en France. Un grand nombre de ces enfants développent une apnée. Les enfants atteints de cette maladie sont très fragiles et possèdent une physiologie et une anatomie particulières qui diffèrent d’un nourrisson né à terme. De fait leur prise en charge médicale est très délicate.
L’apnée du prématuré est une maladie qui commence à être connue et dont la prise en charge a fait l’objet de nombreuses études. Elle est principalement due à une immaturité des centres nerveux responsables de la respiration. Son traitement passe entre autres par la stimulation de ces centres.
Il existe actuellement de nombreux traitements qui permettent de la soigner. Parmi ces traitements parfois lourds et couteux, une molécule ancienne très connue et peu coûteuse a fait ses preuves et a amélioré les chances de survie sans séquelles de ces jeunes enfants. Il s’agit de la caféine.
Cette méthylxanthine est présente naturellement dans de nombreuses plantes et peut être synthétisée chimiquement. Elle est utilisée depuis des temps anciens pour soigner toute sorte de maux. Elle est considérée comme la substance psychoactive la plus consommée dans le monde, sous de très nombreuses formes (le thé, le café, le maté, les boissons énergisantes, les compléments alimentaires). Au fil des années, elle est devenue le traitement de référence de l’apnée des prématurés. Elle est efficace et présente peu d’effets indésirables.
Cette thèse a pour objet de présenter et de faire le point sur la prise en charge médicale de l’apnée du prématuré par la caféine.
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Partie I : Histoire du café et de la caféine
I. Histoire du café
1.) Origine géographique du café
L’origine probable des caféiers est située dans les forêts humides d’Afrique, aux environs du lac Victoria. Il aurait ensuite été introduit en Ethiopie dans la province de Kaffa. Il s’agit d’une région montagneuse de hauts plateaux. Elle borde le sud-est du Soudan. Les Galas de haute Ethiopie utilisaient des baies de caféiers sous forme de bouillie qui leurs servaient d’aliment d’épargne. Ils l’utilisaient également sous forme de farines préparées après avoir séché, torréfié et écrasé les baies vertes entières. A partir de cette bouillie, ils préparaient des galettes et des bouillies salées.
On ne connait pas l’origine exacte de la découverte du café. Plusieurs légendes existent à ce sujet :
La plus ancienne, raconte que l’ange Gabriel apporta cette boisson « aussi noire que la kaaba de la Mecque » au prophète Mahomet qui était malade. Cette boisson lui redonna toute sa vigueur.
Une autre légende raconte qu’en 850 un chevrier Yéménite Kaldi remarqua que ses chèvres étaient anormalement excitées notamment la nuit. Intrigué par ce comportement étrange, il remarqua qu’elles broutaient les baies d’un arbuste présent sur ses pâturages. Après avoir à son tour mangé quelques baies il se sentit « hilare et se mit à danser ». Heureux de cette découverte il apporta ces baies au prieur d’un monastère qui s’en servit en décoction. Ce dernier découvrit que cette boisson l’empêchait de dormir et en donna donc à ses moines pour les maintenir éveillés pendant les offices nocturnes.
On raconte encore que le Cheik Omar, qui avait été exilé dans les montagnes par le sultan Moka, réduisait sa sensation de faim par la décoction des baies de caféier. Il en servit ensuite aux pèlerins qui lui rendaient visite. Certains affamés, après en avoir bu ne sentirent plus la faim. De fait la réputation de cette boisson se propagea et arriva jusqu’aux oreilles du sultan qui pardonna au Cheik Omar et construisit un couvent sur la terre du caféier.
Le café aurait été introduit d’Ethiopie au Moyen-Orient dans les années 575. Il fut cultivé au Yemen près du port de Mocha. Dès le VIIIème siècle, le café était préparé sous forme
10 de décoction. Ce n’est qu’à partir XIVème siècle que l’on commença à sécher et griller les grains de café.
Au XVème siècle le Mufti Gemaledin Abou Abdallah voyageant en Perse entendit parler des mérites de ce produit. Il rentra à Aden (Yemen) et se sentant fatigué de son voyage, il prit alors de cette décoction. Retrouvant sa vigueur, il constata qu’elle « rendait la tête légère, égayait l’esprit et retardait le sommeil ». Il diffusa alors cette boisson dans Aden dont la consommation devint une habitude. La consommation de cette substance se propagea ensuite à la Mecque puis Médine, le Caire, Alexandrie ainsi qu’Alep, Damas et Istanbul.
Les armées arabes la firent découvrir aux habitants des pays conquis : les Balkans, l’Espagne, l’Afrique du nord.
Cependant jusqu’au XVIème siècle, les arabes ont gardé le monopole de la production du café. Pour ce faire ils n’exportaient que des grains de cafés dont le pouvoir de germination avait été détruit par l’eau bouillante. Cependant un Hindou Baba Budan parvint à voler des grains de caféier qu’il planta en Inde dans les montagnes du Mysore qui s’étendent sur une partie de la côte Malabar. Cette première exportation se situerait aux alentours XVIIème siècle.
2.) Extension mondiale de la consommation de café :
En 1580, Prosper Alpin médecin botaniste de renom, directeur d’un jardin des plantes à Padoue séjourna en Egypte et décrivit le caféier dans son ouvrage « plantes d’Egypte » publié en 1592.
En 1615 des marchands vénitiens importèrent du café en Europe depuis Moka. En 1660, la première cargaison de café provenant d’Alexandrie débarqua à Marseille et le premier commerce « maison du café » fut ouvert en 1670 à Marseille. Cette ville fut alors pendant quelques années le fournisseur de café de toute l’Europe.
Des « maisons de café » s’ouvrirent dans toute l’Europe : en 1650 à Oxford, en 1652 à Londres et en 1677 à Hambourg.
Avant 1669 le café restait un produit de curiosité, connu dans le sud de la France mais pas à Paris. Il fallut attendre la visite de l’ambassadeur de l’empire ottoman, Soliman Aga, en 1969 à Paris, pour que le café soit connu de la Haute société française et de la Cour.
11 En 1672 un Arménien, Pascal ouvrit à Paris à la foire Saint Germain le premier café public.
Il faut attendre le règne de Louis XV pour que la consommation de café devienne une habitude à la Cour de France. Elle gagna ensuite toute la France.
Enfin les cafés se développèrent en Suisse et en Italie. A partir de 1700, la consommation de café s’étendit à l’Autriche et aux pays scandinaves, devenus depuis, premiers consommateurs de café.
3.) La culture du caféier :
La culture du café en dehors de l’Orient ne commença qu’au début du XVIIème siècle. La première importation en Europe eut lieu en 1616 lorsque des commerçants hollandais importèrent le Moka.
Des caféiers furent cultivés à Ceylan (Sri Lanka qui était une colonie anglaise) en 1658 et à Java en 1696. Les plants de Coffea arabica importés d’Arabie furent détruits mais ceux importés en 1699 de Malabar à Java sont à l’origine de tous les caféiers des Indes orientales ainsi que des caféiers du jardin botanique d’Amsterdam d’où ils furent exportés vers la plupart des jardins botaniques d’Europe.
En 1670 un premier essai de plantation a eu lieu à Dijon mais ce fut un échec. En 1713 de nouveaux essais de transplantation de caféier d’Amsterdam à Paris rencontrèrent de même un échec.
En 1714, des pieds de caféier furent offerts à Louis XIV par le bourgmestre d’Amsterdam. Ils furent confiés à Antoine de Jussieu responsable du jardin des plantes.
En 1723 un plan de caféier fut confié à Monsieur de Clieux qui se chargea de le transporter en Martinique. Il en prit un soin tout à fait particulier et parvint à le planter et le faire fructifier en Martinique. À partir des graines de ce plant, de nombreux arbrisseaux furent obtenus et la culture de café se développa. Les plants furent exportés de la Martinique vers Saint-Domingue, la Guadeloupe et les îles adjacentes.
Le XVIIIème siècle est reconnu comme étant le siècle de l’introduction et de l’expansion de la culture du café dans de nombreux pays par le biais des missionnaires et des marchands. Ainsi les français introduisirent la culture du café en Martinique, en Guadeloupe, à Saint-Domingue, à la Réunion et les Hollandais à Sumatra, Timor, Bali et
12 les indes néerlandaises (Surinam et Célèbes). Les anglais l’introduisirent en Jamaïque et les espagnols aux Philippines et au Guatemala. Enfin au XIXème siècle la culture du café s’étendit aux territoires coloniaux d’Angleterre à savoir l’Inde et l’Afrique centrale ainsi qu’aux territoires coloniaux français que sont l’Afrique occidentale et le Tonkin (Nord du Vietnam).
4.) Le caféier
Le caféier appartient au genre Coffea de la famille des Rubiacées. Il existe un grand nombre d’espèces dans le monde mais seulement deux sont réellement exploitées : Coffea arabica L. et Coffea canephora .
Le développement du caféier est variable selon l’espèce. Ainsi à l’âge adulte sa taille varie de quelques centimètres à une quinzaine de mètres.
Coffea arabica est originaire d’Ethiopie. Il comporte de nombreuses variétés. Il se cultive entre 1000 et 2000 mètres d’altitude en Amérique latine, à la Réunion et en Indonésie. Il représente 75% de la production mondiale de café.
Coffea canephora est surtout cultivé en Afrique et en Indonésie. Sa variété la plus répandue est le Robusta. Il est très cultivé en Afrique, en Extrême-Orient, en Océanie et au Brésil. Ce sont les terres dans lesquelles l’arabica ne se développe pas.
Description du caféier :
C’est un arbrisseau dont le tronc est lisse et droit. Ses branches sont basses et tombantes. Les feuilles sont vertes, allongées, persistantes. Les fleurs sont blanches, en étoile. Elles sont odorantes et persistent pendant quelques jours. Enfin les fruits sont verts, jaunes ou rouges (en fonction du stade de maturation) et coexistent sur la même branche (comme représenté dans la Figure1).
13
Le fruit :
Les drupes renferment deux graines qui deviendront les grains de café. Les grains de l’arabica sont ovales et longs alors que les grains du robusta sont ronds, irréguliers et plus petits. La drupe est entourée d’une peau résistante, lisse à pellicule rouge. Il s’agit de l’exocarpe. Le mésocarpe se trouve juste en dessous et est composé de sucres, de pectines et d’eau (70 à 85%). Ce mésocarpe représente entre 40 et 65% du poids du fruit. La graine est recouverte d’un albumen corné qui lui-même est recouvert par deux enveloppes : le tégument séminal (interne) et l’endocarpe ou parche (externe).
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5.) L’utilisation du café en santé :
Utilisations et vertus anciennes conférées au café :1
Avant l’arrivée de la médecine moderne et des traitements dont l’efficacité est scientifiquement prouvée, le café auquel on conférait de nombreuses vertus, était considéré comme un traitement « miracle ». Ainsi au XVIIème siècle, alors que la culture de la consommation du café commençait à s’étendre en France, de nombreuses personnes utilisaient cette boisson comme médicament. A cette époque l’on pensait encore que quatre humeurs (la bile jaune correspondant au feu, la bile noire à la terre, la lymphe à l’eau, et le sang à l’air) contrôlaient le corps et que la santé d’une personne dépendait de l’équilibre de ces humeurs.
Ainsi le café était utilisé pour traiter de nombreuses maladies comme la goutte. Il était également utilisé pour traiter les mots de ventre et les menstruations douloureuses. Au niveau pulmonaire, il permettait de soigner l’asthme, les bronchites et la phtisie (tuberculose). Il permettait aussi de fortifier la voix, les reins, de redonnait de la vigueur, de calmer l’esprit, d’améliorer la vue, de calmer le reflux, de lutter contre la fièvre et surtout d’apaiser les migraines.
Sa préparation sous forme de café au lait permettait quant à elle d’adoucir l’acrimonie (agressivité) des humeurs, d’en calmer la fermentation, d’arrêter la toux, de nourrir et engraisser les malades.
Voici un exemple de préparation de café au lait selon un médecin de Lyon au XVIIème siècle : mettre le lait dans un poilon, le faire frémir. A ce stade, ajouter le café (4g) bien démêler pour éviter les grumeaux, ne pas le laisser bouillir. Sortir le poilon du feu, laisser la poudre tomber au fond. Verser dans une écuelle de Fayence et ajouter une cuillère de cassonade. Enfin il faut humer cette préparation gorgée par gorgée le plus chaudement possible. Attention il ne faut rien manger pendant quatre heures après la prise de cette préparation.
De cette époque persistent de nombreux récits louant les mérites du café. Comme cette histoire qui aurait permis à une jeune femme souffrant d’abominables maux de tête, d’éviter la trépanation grâce à la consommation de café qui aurait miraculeusement calmé ces maux. Enfin, comme tout traitement, le café possédait quelques effets indésirables comme le fait de rendre les hommes infertiles.
1
16
II. La caféine :
La caféine est présente dans une soixantaine de plantes dont les plus connues sont le caféier, le théier, l’Ilex paraguarensis (à l’origine du maté) ou encore la noix de cola. La caféine leurs conférerait des propriétés antifongiques et insecticides leurs permettant de se défendre contre les champignons et les insectes.
Elle est présente à 1,2% dans l’arabica et 2,2% dans le robusta.
Elle fut isolée en 1820 pour la première fois par Runge et von Giese. En 1823 elle fut décrite par Robiquet puis Pelletier. En 1895 le chimiste allemand Emil Fisher synthétise cette molécule. En 1902 il obtient le second prix Nobel de chimie pour ces travaux sur les purines et les acides aminés.
Actuellement, la caféine est utilisée dans une trentaine de spécialités pharmaceutiques (cf. tableau 1).
Tableau 1: spécialités pharmaceutiques contenant de la caféine. D’après le Vidal et la base de données du médicament.
Spécialité Composition Rôle de la caféine
Actron Acide acétylsalycique=0.267g
Paracetamol= 0,133g Caféine =0.040g Stimulant central Alepsal 100, 15, 150, 50 mg Caféine= 3.75 ,12.50,25,37.5mg Phénobarbital=15,50,100,150mg Atténuer la somnolence du début de traitement.
Algodol Caféine Paracetamol=500mg
Caféine=50mg
Stimulant central Antigrippine à l’aspirine Acide acétylsalycique=500 mg
Caféine= 9.15 mg
Acide ascorbique=100mg
Stimulant central
Aspro/caféine Acide acétylsalycique=500 mg Caféine= 50mg
Stimulant central, contribue à diminuer la douleur liée aux maux de tête.
Cefaline hauth Caféine= 50mg
Paracétamol= 500 mg
Stimulant central Citrate de Caféine
Cooper 25mg/KG
Citrate de caféine= 25 mg Stimulant respiratoire central, psychostimulant Claradol Caféine 500/50 mg Caféine= 50mg Paracétamol= 500 mg Stimulant central
17 Excedrinil 250/250/65 mg Acide acétylsalycique= 250mg Paracétamol = 250 mg Caféine=65mg Stimulant central GCForm Caféine= 50mg Acide ascorbique= 500mg Glucuronamide= 400mg Stimulant central Guronsan Glucuronamide= 400mg Caféine= 50mg Acide ascorbique= 500mg Stimulant central
Gynergene Caféine Caféine= 100mg
Ergotamine = 1mg Elle augmente l’absorption intestinale de l’ergotamine + effet antalgique Lamaline Paracétamol= 300mg Poudre d’opium= 10mg Caféine= 30mg Psychostimulant
Lipofeine 5% gel Caféine= 5g Brûleur de graisses sous
cutanées
Mercalm Dimenhydrinate= 50mg
Caféine= 10 mg
Stimulant central
Metaspirine Acide acétylsalycique=475 mg
Caféine=25mg Stimulant central Migralgine Paracétamol= 400mg Caféine=62.5mg Codéine=20 mg Stimulant central
Percutaféine gel Caféine=5g Brûleur de graisses sous
cutanées
Prontalgine Paracétamol= 400mg
Caféine=50mg Codéine=20 mg
Stimulant central
Sedaspir Acide acétylsalycique= 500.0 mg
Codéine= 20 mg Caféine= 50 mg Stimulant central Théinol Paracétamol= 270 mg Caféine =26.60 mg Stimulant central
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Partie II : Physiologie de la respiration.
I. Anatomie du système respiratoire.
Le système respiratoire est composé de différentes structures anatomiques :
Les cavités nasales
Le pharynx
Le larynx
La trachée
Les poumons : eux même divisibles en :
bronches
bronchioles
Alvéoles
1.) Les cavités nasales :
Elles ont trois fonctions principales : la ventilation, la défense des voies aériennes supérieures et l’olfaction.
Ce sont deux cavités pneumatiques, se situant en région centrale et médiane du massif facial. Elles sont séparées par le septum nasal qui est une cloison ostéo-cartilagineuse. Elles sont délimitées par le palais dur sur le plan inférieur. Le dessous de l’étage antérieur de la base du crâne représente leur limite supérieure. Enfin elles se situent à l’arrière des orbites. Les cavités osseuses sont ouvertes en avant par l’ouverture piriforme sur laquelle vient s’articuler le squelette cartilagineux des narines formant ainsi le vestibule nasal.
Les cavités osseuses sont ouvertes en arrières sur la partie nasale du pharynx via les choanes.
A ses cavités sont annexés les sinus (maxillaires, frontaux, sphénoïdaux et ethmoïdaux).2
2
20
2.) Le pharynx
Le pharynx est un conduit musculo-membraneux qui s’étend du sphénoïde à l’œsophage, en avant du rachis cervical.
Il est composé de trois éléments. De haut en bas (figure 2 ) : Le Rhinopharynx
L’Oropharynx L’Hypopharynx
Le rhinopharynx qui est aussi nommé nasopharynx ou cavum, se situe en arrière des
fosses nasales, sous la base du crâne, en avant des deux premières vertèbres cervicales. Les parois latérales sont musculo-aponévrotiques. Dans ses parois latérales s’ouvrent les trompes d’eustache (faisant le lien avec l’oreille moyenne). Le toit du cavum est osseux, il s’agit de la base du crâne.
En avant le cavum communique avec les fosses nasales via les choanes.
La muqueuse du rhinopharynx est constituée d’un épithélium de type respiratoire riche en éléments lymphoïdes (comme les végétations adénoïdes).
L’Oropharynx se situe à l’arrière de la cavité buccale. Il comprend :
La région amygdalienne Le voile du palais La base de la langue
Les parois latérales et postérieures
La muqueuse qui tapisse l’Oropharynx est de type malpighienne riche en éléments lymphoïdes notamment au niveau des amygdales linguales et palatines.
L’Hypopharynx est situé en arrière du Larynx avec lequel il est en contact grâce aux murs
pharyngo-laryngés et la région rétro-crico-aryténoidienne. Il est en forme d’entonnoir. Evasé vers le haut (au niveau de l’oropharynx) plus étroit au niveau de l’abouchement de l’œsophage. 3
3
21
Figure 2: Le pharynx.
3.) Le Larynx.
C’est un organe se situant en avant de l’ Hypopharynx, à la partie moyenne du cou. Il sépare la trachée des voies aéro-digestives supérieures.
Il intervient dans les fonctions de phonation, respiration et déglutition.
Il est composé d’éléments cartilagineux unis entre eux par des membranes, des muscles et des ligaments.
Son squelette ostéo-cartilagineux est composé :
De l’os hyoïde sur lequel des muscles extrinsèques s’insèrent. Ils permettent de « suspendre » le Larynx.
Du cartilage thyroïde qui sert d’attache aux cordes vocales ainsi qu’au pied de l’épiglotte.
Du cricoïde, anneau rigide sur lequel reposent les deux cartilages aryténoïdes. Sur ces cartilages aryténoïdes viennent se fixer la partie postérieure des cordes vocales. Les cartilages aryténoïdes présentent une certaine mobilité par leurs glissements le long
22 de la surface articulaire cricoïdienne. Cette mobilité permet la phonation, la déglutition et la respiration.
La morphologie interne du larynx est relativement complexe et se scinde en trois étages superposés (figure 3) :
L’étage sus glottique qui comprend la face postérieure de l’épiglotte, les replis
ary-épiglottiques (tendus depuis l’épiglotte en avant jusqu’aux aryténoïdes en arrière), les bandes ventriculaires et le ventricule situés juste au dessus des cordes vocales.
L’étage glottique correspond au plan des cordes vocales. Celles-ci s’écartent lors de
la respiration ou de la déglutition et se rapprochent l’une de l’autre lors de la phonation et de la toux.
L’étage sous-glottique correspondant au cricoïde.
Le larynx est tapissé d’une muqueuse de type respiratoire. Son innervation est assurée par des branches du nerf pneumogastrique : nerf laryngé supérieur pour l’innervation sensitive et nerf laryngé inférieur pour la motricité. 4
Figure 3: Anatomie du larynx : vue antérieur, médiale et postérieur
4
23
4.) La trachée :
Il s’agit de la portion la plus longue des voies aériennes supérieures. Elle est limitée en haut par le larynx et en bas par les bronches primitives qui naissent au niveau de la carène. La carène se trouve au niveau de la cinquième vertèbre thoracique (T5) et permet la bifurcation de la trachée en deux bronches souches.
La trachée se porte obliquement en bas et en arrière. Son rôle est vital. IL permet d’une part de résister aux collapsus lors de l’inspiration et d’autre part elle contribue à l’élimination des sécrétions trachéobronchiques grâce à son épithélium mucociliaire.
C’est un conduit membrano-cartilagineux, cylindrique, aplati postérieurement. Sa partie postérieure représente 1/4 à 1/5 de la circonférence totale. Sa partie antérieure est cylindrique et présente des saillies transversales superposées, correspondant aux anneaux trachéaux. Ses anneaux sont classés en six types (circulaire, en fer à cheval, elliptique, triangulaire, semi-circulaire et en U inversé).
Sa longueur et de 12 cm chez l’homme contre 11cm chez la femme. Elle est divisée en deux parties, la trachée cervicale et la trachée thoracique.
La trachée est constituée de deux tuniques (externe et interne).
La tunique externe est une gaine fibroélastique qui permet la dilatation et le relâchement trachéal. Dans l’épaisseur de ce tissu conjonctif se trouvent les anneaux cartilagineux hyalins, empêchant la lumière trachéale de se collaber lors de l’inspiration. Le muscle trachéal unis les extrémités postérieures des anneaux cartilagineux. La contraction de ce dernier entraîne une réduction du calibre de la trachée.
La tunique interne est la muqueuse trachéale. Il s’agit d’un épithélium respiratoire pseudostratifié cilié à cellules caliciformes possédant de courtes villosités apicales à l’origine de l’activité mucocilliaire et du drainage vers le larynx. 5
5
24
5.) L’arbre bronchique (Figure 5) :
Bronches principales (souche)
Bronches lobaires Bronches segmentaires Bronches sub-segmentaires Bronches sus-lobaires Bronchioles terminales Bronchioles respiratoires
Conduits alvéolaires et Alvéoles 6
La trachée se divise au niveau de T5 en 2 bronches souches droite et gauche.
La bronche souche droite est courte et presque verticale. Elle donne très rapidement une bronche lobaire supérieure qui va se diviser en 3 bronches segmentaires distinctes (apicale, dorsale et ventrale). Après la naissance de la bronche lobaire supérieure, le tronc bronchique prend le nom de tronc intermédiaire dont le trajet est relativement long avant de se diviser. Ce dernier se divise en bronche lobaire moyenne(en avant) en bronche nelsonienne en arrière et se termine en tronc des basales qui se ramifie en quatre bronches.
La bronche souche gauche est plus longue et plus horizontale. Elle passe sous la crosse de l’aorte et se divise en 2 bronches, une bronche lobaire supérieure et une bronche lobaire inférieure.
La bronche lobaire supérieure se divise elle-même en deux bronches segmentaires ; la bronche lobaire inférieure donne une bronche nelsonnienne avant de se terminer en tronc des basales qui se ramifie en 3 rameaux.
Les bronches segmentaires donnent ensuite naissance aux bronches sus lobaires qui se continuent dans les lobules par les bronchioles terminales (<0.5 mm de diamètre).Toutes ses bronches forment les voies aériennes de conduction. Elles ont pour fonction d’amener l’air jusqu’aux alvéoles. Comme ces voies de conduction ne comportent pas d’alvéoles et ne participent pas aux échanges gazeux, elles constituent l’espace mort anatomique dont le volume est d’environ 150 ml.
6
25 Les bronchioles terminales se divisent en bronchioles respiratoires qui se divisent enfin en canaux alvéolaires entièrement bordés d’alvéoles dont la paroi est riche en capillaires sanguins et qui constitue ainsi la seule zone d’échange entre l’air et le sang. Cette région alvéolisée du poumon est appelée zone respiratoire.
Il existe ainsi 23 ordres de conduits aériens dans les poumons.
Figure 4 : Structure de l'arbre bronchique.7
La zone respiratoire débute à l’endroit ou les bronchioles terminales se jettent dans
les bronchioles respiratoires. Ces dernières sont plus fines ; elles se prolongent par les conduits alvéolaires. La paroi de ces conduits est constituée d’anneaux de muscles lisses, de fibres de collagènes ainsi que de fibres élastiques. Faisant saillie de ces conduits, les grappes d’alvéoles pulmonaires se divisent en saccules. Chaque saccule est composé de plusieurs alvéoles qui sont le siège des échanges gazeux.
Les échanges gazeux se font au travers de la membrane alvéolo-capillaire. Cette dernière est formée par la paroi des alvéoles pulmonaires et des capillaires sanguins qui la recouvrent
7
26 (comme le montre la Figure 5). La paroi des alvéoles est une couche unique de pneumocytes de type I. Les échanges gazeux s’effectuent par diffusion simple au travers de cette paroi. Ainsi l’O2 passe des alvéoles au sang et le CO2 passe du sang aux alvéoles. Ce passage se fait
par diffusion simple c'est-à-dire d’une zone de haute pression partielle vers une zone de basse pression partielle. De plus d’après la loi de Fick la quantité de gaz qui traverse une couche de tissu est proportionnelle à sa surface et inversement proportionnelle à son épaisseur. Hors la barrière gaz-sang est extrêmement mince et sa surface est comprise entre 50 et 100 m2.
Le parenchyme pulmonaire est aussi constitué de pneumocytes de type II (disséminés entre les pneumocytes de type I) et de macrophages. Les pneumocytes de type II sécrètent un surfactant qui facilite les échanges gazeux. Les macrophages quant à eux ont un rôle de protection des alvéoles ; ils phagocytent les éléments étrangers.
27
6.) Les muscles respiratoires :
Ce groupe musculaire est caractérisé par plusieurs particularités. En effet, ils possèdent une grande capacité oxydative, un nombre élevé et une forte densité en capillaire sanguin entrainant un débit sanguin plus important. De fait ce sont des muscles endurants. Ce sont les seuls muscles qui se contractent de façon rythmique tout au long de la vie (en dehors du myocarde).
Les muscles respiratoires se divisent en deux groupes (inspirateurs et expirateurs):
Les muscles inspirateurs principaux et accessoires :
Les muscles inspirateurs principaux comprennent : le diaphragme, les intercostaux et les squalènes.
Les muscles inspirateurs accessoires comprennent : le sterno-cléido-mastoidien, les trapèzes, les muscles sous-claviers ainsi que le grand et le petit pectoral
Les muscles expirateurs sont composés principalement des muscles abdominaux : grand droit, transverses et obliques ainsi que des muscles intercostaux internes.
a.) Les muscles inspirateurs :
a.1) Les muscles inspirateurs principaux :
Le diaphragme :
Il s’agit d’une fine lame musculotendineuse en forme de double coupole qui s’insère sur tout le pourtour de la partie inférieure de la cage thoracique. Il sépare la cage thoracique de la cavité abdominale. Il est constitué d’un centre tendineux et d’une partie périphérique musculaire. C’est le muscle inspirateur le plus important du système respiratoire. Son innervation motrice et sensitive se fait par le nerf phrénique. 8
Sa vascularisation est riche. Ainsi au repos les variations de débit suivent passivement celles du débit cardiaque. Si la demande augmente, le débit diaphragmatique augmente en fonction du niveau de ventilation. Par exemple chez l’adulte, lorsque le débit cardiaque est
8
28 multiplié par 2, le débit diaphragmatique peut être multiplié par 6 voire 10, alors que les débits des muscles périphériques n’auront été multipliés que par 3, consommant ainsi moins d’oxygène que le diaphragme.
Au repos la consommation en oxygène du diaphragme est inférieure à 1%. Lors d’un effort cette consommation peut augmenter jusqu’à 30%. Lorsque dans des cas pathologiques les résistances des voies aériennes supérieures (VAS) augmentent fortement, le travail du diaphragme augmente à son tour. De fait sa consommation en oxygène devient très importante et se fait aux dépens d’autres muscles.
La contraction et l’abaissement du diaphragme provoque deux effets (Figure 6):
Un abaissement de la pression alvéolaire avec une augmentation du diamètre vertical de la cage thoracique.
Une augmentation de la pression abdominale avec un refoulement des viscères abdominaux par les muscles de la ceinture abdominale (empêchant leurs fuite vers l’avant) et entrainant un mouvement des côtes vers l’extérieure et une augmentation du diamètre horizontal.9
à
Figure 6 : Contraction du diaphragme lors de l'inspiration et de l'expiration. Contraction du diaphragme lors de l’inspiration relâchement du diaphragme lors de l’expiration.
9
29 L’activité électrique du diaphragme augmente progressivement pendant l’inspiration. Cette dernière persiste en début d’expiration et disparait vers la moitié de cette phase expiratoire. Elle permet ainsi de s’opposer à la pression de rétractation élastique du poumon et de ralentir sa course expiratoire.
Les intercostaux :
Il existe deux types de muscle intercostaux : les intercostaux externes qui interviennent dans la phase inspiratoire de la respiration. Les intercostaux internes ou intimes qui interviennent dans la phase expiratoire de la respiration. 10
Les intercostaux internes : leurs insertions se font sur la gouttière costale ainsi que sur le bord supérieur du versant externe de la côte sous-jacente. Ces fibres sont obliques, en bas et en avant. Leurs contractions entrainent une élévation des côtes et une augmentation du volume de la cage thoracique lors de l’inspiration.
Les muscles scalènes :
Ils sont aux nombre de trois. Le muscle scalène antérieur, le moyen et le postérieur.
Leurs insertions se font sur la colonne cervicale et sur les deux premières côtes. Leurs contractions provoquent une élévation des deux premières côtes et donc une augmentation du volume thoracique. 11
a.2) Les muscles inspirateurs accessoires :
Ce sont des muscles qui ne sont mobilisés qu’en cas de détresse respiratoire. Ils comportent le sterno-cleido-mastoidien, les trapèzes, les sous-claviers ainsi que le grand et le petit pectoral.
10 « Thorax-2.0.pdf ». 11
30
b.) Les muscles expirateurs :
L’expiration est un phénomène passif. La contraction des muscles expirateurs ne se fait qu’en cas d’expiration forcée.
Ces derniers sont composés :
Des muscles abdominaux : le grand droit, les transverses et les obliques. Leurs
contractions provoquent une poussée en arrière des viscères abdominaux qui entraine une élévation du diaphragme et un raccourcissement du diamètre vertical de la cage thoracique et concomitamment, un mouvement de « fermeture abdominale ».
les muscles intercostaux internes ou intimes : leurs insertions se font sur la lèvre
interne de la gouttière costale et sur le versant interne du bord supérieur de la côte sous-jacente. Ces fibres sont obliques en bas et en arrière et leurs contractions provoquent une diminution du volume de la cage thoracique, par rapprochement des cotes entre elles.
Le triangulaire du sternum, les petits dentelés postérieurs et inférieurs provoquent
un abaissement des côtes. 12
12 « Anatomie fonctionnelle - Psychomotricité deuxième année-Faculté de Médecine Pierre et Marie
31
II. La respiration :
1.) Mécanique de la respiration (figure 7)
La mécanique de la respiration repose sur des différentiels de pressions créés par la contraction des différents muscles respiratoires. Ainsi, au repos la pression présente au niveau des alvéoles pulmonaires est égale à la pression atmosphérique (760 mmHg). Lors de l’inspiration, le volume pulmonaire augmente en provoquant une diminution de la pression alvéolaire, qui devient alors inférieure à la pression atmosphérique. Il y a alors formation d’un « appel d’air » responsable de l’entrée des gaz dans les voies aériennes supérieures. Plus précisément, lors de l’inspiration la contraction (descente) du diaphragme ainsi que la contraction des muscles intercostaux entrainent une augmentation du volume de la cage thoracique responsable d’une diminution de la pression intra-alvéolaire. Il en résulte un écoulement de gaz dans le sens du gradient de pression jusqu'à l’atteinte d’une pression intra alvéolaire égale à la pression atmosphérique.
Lors de l’expiration, le relâchement des muscles inspiratoires entraine une diminution du volume de la cage thoracique avec une rétractation passive des poumons et une diminution des volumes intra-alvéolaires. Il en résulte une augmentation de la pression intra-alvéolaire et un écoulement des gaz hors des poumons dans le sens du gradient de pression jusqu’à l’obtention d’une pression intra alvéolaire égale à la pression atmosphérique.
32
33
2.) Contrôle central de la ventilation
Le processus automatique normal de la respiration prend sa source au niveau des réseaux neuronaux du tronc cérébral. Cependant il est possible que le cortex prenne le contrôle de ces centres lorsque le contrôle volontaire est nécessaire.
La source de la commande respiratoire se trouve dans les réseaux neuronaux du tronc cérébral. L’information est relayée par des neurones respiratoires jusqu’aux différents groupes musculaires impliqués dans la ventilation. On distingue deux groupes musculaires : Les muscles dilatateurs des voies aériennes supérieures
Les muscles respiratoires du tronc, ou muscles pompes (diaphragme, intercostaux, scalènes, sternocléidomastoïdiens, abdominaux).
Le générateur central de la commande respiratoire est renseigné en permanence sur l’état du système respiratoire grâce à des afférences provenant de différents systèmes de contrôles que sont les chémorécepteurs et mécanorécepteurs. Ceci permet au générateur central de s’adapter aux différentes situations telles que l’exercice physique, la fièvre, le sommeil, etc.
Les échanges gazeux nécessaires à la vie sont assurés par le passage de l’air dans les voies aériennes supérieures jusqu’aux alvéoles pulmonaires.
La mobilisation des volumes gazeux nécessaire à la respiration est obtenue grâce à des gradients de pressions. Ces différents gradients de pressions résultent de la mobilisation de certains muscles respiratoires, les muscles « pompes ». L’activité de ces muscles doit être maintenue tout au long de la vie et notamment pendant les phases de sommeil. La commande de ces muscles se trouve dans le système nerveux central, avec une commande automatique au niveau du tronc cérébral qui permet d’assurer une certaine rythmogenèse et une régulation soumise à des influences suprapontique (provenant du cortex) d’ordre émotionnel, comportemental ou volontaire.
34
a.) Les centres du tronc cérébral :
Trois groupes principaux de neurones sont reconnus (figure 8) :
Le centre pneumotaxique de la protubérance (partie supérieure du pont qui
correspond à la partie médiale du tronc cérébral). Cette zone parait interrompre ou inhiber l’inspiration et contrôler ainsi le volume inspiratoire et secondairement la fréquence respiratoire. Son rôle est mal connu mais quelques auteurs pensent que le rôle de ce centre est d’affiner le réglage de la fréquence respiratoire.
Le centre apneustique de la protubérance (partie inférieure du pont). Les décharges
provenant de ce centre auraient un effet modulateur de la zone inspiratoire du bulbe. En effet si une section du système nerveux central est effectuée chez un animal juste au dessus de cette zone, des soubresauts inspiratoires, des apnées inspiratoires interrompues par des efforts expiratoires apparaissent. Cette zone reçoit des informations centrales et périphériques.
Le centre respiratoire bulbaire situé dans la formation réticulée du bulbe, est
constitué de deux zones distinctes. Le groupe de cellule situé dans la région dorsale du bulbe est associé à l’inspiration. Le groupe situé en région ventrale est lié à l’expiration. Les cellules de la zone inspiratoire seraient responsables du rythme de base de la ventilation. Tout ceci à été établi par le professeur Lumsden en 1923 avec son expérience de sections étagées du tronc cérébral chez le chat. 13
13
35
Figure 8: centre nerveux de la respiration.
b.) Le cortex :
Dans de nombreux cas (hyperventilation volontaire, apnées volontaires), la respiration peut être volontaire. Le cortex peut alors surpasser le tronc cérébral.
c.) Autres régions du cerveau :
Le système limbique, l’hypothalamus, et d’autres régions du cerveau peuvent avoir une incidence sur la respiration. Cela s’observe couramment dans les états affectifs tels que la colère. Le contrôle de la respiration est donc très complexe et soumit à de nombreuses influences (Figure 9).
Centre pneumotaxique Centre apneustique Groupe respiratoire dorsal : centre associé à l’inspiration (complexe préBotzinger).
Groupe respiratoire ventrale : centre associé à l’expiration (groupe para-facial).
36
37
3.) La commande de la rythmogénèse respiratoire:
La commande ventilatoire automatique, se trouve au sein d’un réseau de neurones siégeant dans le bulbe rachidien.
Ce réseau comporte deux groupes de neurones (le complexe préBotzinger, situé près du noyau ambigu et le groupe respiratoire parafacial) qui se dépolarisent automatiquement (activité pacemaker) ; ces derniers jouent un rôle très important dans la genèse du rythme ventilatoire.
Le complexe préBotzinger (preBötC) serait responsable de l’activité rythmique inspiratoire et du soupir. Il se projette sur différents groupes de neurones pré-moteurs (partie rostrale du groupe respiratoire ventral, parahypoglosse) qui eux-mêmes se projettent sur les muscles inspiratoires thoraciques (diaphragme et intercostaux) ainsi que sur les muscles qui luttent contre le collapsus des voies aériennes supérieures (muscles dilatateurs laryngés et la langue).
Le groupe respiratoire para-facial (RTN/pFRG ) serait quand à lui responsable de l’activité expiratoire active via des projections successives similaires sur les muscles expiratoires. Ces deux groupes (preBötC et RTN/pFRG) sont générateurs de bouffées d’activité rythmique spontanées. Ces deux réseaux ont leur propre activité. Les deux sont générateurs de rythmes. En effet si l’un est rendu non fonctionnel, l’autre conserve sa capacité à générer un rythme spontané, cependant cela ne suffit pas à maintenir la vie. Donc une respiration efficace et adaptable dépend de l’interaction continue de ces deux réseaux. Ils sont interdépendants. 14
14
38
4.) Régulation de l’activité rythmique centrale :
L’activité rythmique centrale est régulée par de nombreuses afférences centrales, suprapontiques et périphériques, nécessaires à l’adaptation aux différentes situations de la vie comme le stress, l’activité physique, le sommeil etc. Cette régulation est permise entre autre par les chémorécepteurs centraux (sensibles au CO2 et au pH) qui entraineront une
adaptation reflexe lente, les chémorécepteurs périphériques (sensibles à la PaCO2 ou la
PaO2) qui entraineront une réponse adaptative reflexe rapide ainsi que des
mécanorécepteurs de l’appareil respiratoire et locomoteur.
Les chémorécepteurs centraux sont responsables de 75 à 80% de la régulation de la réponse ventilatoire à l’hypercapnie. Ils se trouvent dans le tronc cérébral. Ils sont stimulés par une diminution de pH du liquide cérébrospinal.
Les chémorécepteurs périphériques sont situés au niveau de la bifurcation carotidienne. Leurs afférences forment le nerf glossopharingien. Ils sont également présents au niveau de la crosse de l’aorte ou ils sont innervés par le nerf vague. Ils sont plus sensibles à l’hypoxémie qu’à l’hypercapnie. Ils sont responsables d’une réponse réflexe médiée par des cellules spécialisées qui se dépolarisent rapidement en réponse aux modifications de l’hématose.1516
Ainsi, si une hyperoxie ou une hypocapnie se présente, une chute immédiate de l’activité du corpuscule carotidien est enregistrée, entrainant une diminution du volume minute ainsi qu’une apnée. A l’inverse si une hypoxie aigue se présente, un arrêt immédiat de la ventilation suivi très rapidement par une reprise de la respiration avec une augmentation des volumes minutes sont observés. Si l’hypoxie se prolonge quelques minutes, une baisse de la ventilation est observée alors que l’activité du corpuscule carotidien est conservée. Cette baisse secondaire de la ventilation est modulée par des projections issues du pont et est médiée par l’adénosine. Le blocage du récepteur adénosine A2A par un antagoniste
spécifique, supprime la baisse secondaire de la ventilation sans modifier l’augmentation de la ventilation initiale. Ceci pourrait être un des mécanismes d’action de la caféine. 17
Les mécanorécepteurs pulmonaires présents dans les bronches, dans le parenchyme et dans les muscles pulmonaires sont de différentes natures : tensio-récepteurs à adaptation lente, tensio- récepteurs à adaptation rapide.
15
Raux et al., « Contrôle de la ventilation ».
16 Despas et al., « Chémoréflexes ». 17
39 Les récepteurs de la paroi thoracique comprennent les mécanorécepteurs des muscles squelettiques ainsi que les mécanismes de proprioception articulaire.
Enfin les récepteurs irritants, présents dans les bronches participent aux mécanismes de défenses des poumons en activant la toux, une broncho-constriction ainsi qu’une respiration rapide et superficielle. 18
Au-delà de ces récepteurs, l’homéostasie du système respiratoire est dépendante de nombreuses structures centrales et suprapontiques ainsi que de nombreux neuro-modulateurs tels-que la sérotonine, la noradrénaline, les peptides. Les neurones sérotoninergiques du raphé jouent un rôle particulièrement important dans la réponse à l’hypercapnie. Ces neurones sont sensibles au pH extracellulaire et au CO2.
18 Rozé, « Activité électrique diaphragmatique au cours du sevrage ventilatoire après insuffisance
40
41
Partie III : l’apnée du prématuré, physiopathologie et traitement.
Introduction :
La respiration du nouveau né et en particulier du prématuré, est très instable. Chez ces petits patients les apnées et les respirations périodiques sont courantes. Des épisodes répétés d’instabilité respiratoires associés à des bradycardies et des désaturations artérielles pourraient être à l’origine de lésions neurologiques et par conséquent de troubles du développement à long terme. Il est donc important d’essayer d’en connaitre la physiopathologie pour pouvoir la traiter convenablement.
42
I. Définition :
1.) La prématurité
Un enfant prématuré est un « bébé né vivant avant 37 semaines d’aménorrhée ». Il existe trois catégories de prématurité :
La prématurité extrême (<28 semaines d’aménorrhées).
La grande prématurité (entre 28 et 32 semaines d’aménorrhées).
La prématurité moyenne, voire tardive entre 32 et 37 semaines d’aménorrhées.19 Environ 15 millions d’enfants par an naissent prématurément dans le monde. En France le taux de prématurité est de 7,4% des naissances depuis 2010, ce qui correspond à environ 60 000 naissances par an. Parmi ces naissances 85% sont des prématurés moyens, 10% sont des grands prématurés et 5% sont en extrême prématurité.20
2.) L’apnée du nouveau né prématuré
L’apnée du nouveaux né prématuré est définie par une absence de flux nasal sur une durée supérieure à deux cycles respiratoires soit un arrêt de la respiration supérieure à 15-20 secondes. 21 L’incidence de ces apnées est inversement proportionnelle à l’âge gestationnel. Ainsi environ tous les enfants nés avant 30 semaines d’aménorrhée ou pesant un poids inférieur à 1000g développent une apnée. Contre 54% pour les enfants nés entre 30-31 semaines, 15% entre 32-34 semaines et 7% entre 34-35 semaines. 22
19
« OMS | Naissances prématurées ».
20
Pr Ancel, Inserm « La prématurité ».
21 Atik et al., « Caffeine for apnea of prematurity ». 22
43
II. Physiopathologie :
L’apnée de l’enfant prématuré peut être de différente nature.
Elle peut être d’origine centrale. Dans ce cas de figure, elle n’est associé à aucun effort respiratoire (Figure 10) sur une durée de plus de 20 secondes, associé soit à un éveil ou une baisse de SpO2, soit à une chute de la fréquence cardiaque. Elle est due à l’immaturité de la
commande respiratoire centrale et donc un arrêt de la commande des muscles respiratoires, notamment le diaphragme.
Figure 10: Apnée d'origine centrale, arrêt des mouvements thoraciques et abdominaux.
Elle peut être d’origine obstructive se manifestant par une interruption du débit aérien et une persistance des mouvements respiratoire (figure 11) avec une augmentation des efforts respiratoires23. Dans ce cas, l’obstruction peut être due à un collapsus pharyngé ou une fermeture glottique active. Elle peut être due à une flexion du cou, une pathologie neurologique ou a une inhibition de la commande centrale de la respiration qui entraine un arrêt de l’activité des muscles dilatateurs des voies aériennes supérieures.
Figure 11: Apnée d'origine obstructive. Persistance des mouvements thoraciques et abdominaux mais présence d'un asynchronisme.
Enfin elle peut être mixte (la plus courante). Dans ce cas il y aura persistance voir augmentation des efforts respiratoires sur une partie de l’évènement et absence d’efforts respiratoires sur l’autre, peut importe l’ordre.
23
44
1.) Particularités physiologiques de l’enfant prématuré et du nourrisson.
Il faut prendre en compte que le nouveau né prématurément a une physiologie particulière qui a une incidence sur sa capacité à fournir un travail ventilatoire efficace.
a.) Diminution de la capacité résiduelle fonctionnelle de l’enfant prématuré.
Une diminution de la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) est observée chez ces patients. Cette CRF correspond au volume d’air restant dans les poumons à la fin d’une expiration normale et tranquille. C’est la somme du volume résiduel et du volume de réserve expiratoire (Figure 12). Une CRF adéquate est nécessaire aux échanges gazeux.
Le volume résiduel correspond au volume qui reste dans les poumons à la fin d’une
expiration maximale ou forcée. Ce volume ne participe pas aux échanges gazeux. Il représente environs 30% du volume total. C’est un volume mort.
Le volume de réserve expiratoire correspond au volume d’air qui peut être expulsé en
45
Figure 12 : Spirogramme illustrant les subdivisions de la capacité totale
Chez l’enfant prématuré la CRF est diminuée. En effet en l’absence de contraction des muscles respiratoires la compliance de la cage thoracique des prématurés est très élevée par rapport à la compliance des poumons. En d’autres termes, la cage thoracique n’est pas suffisamment rigide (elle est essentiellement cartilagineuse) 24et sa musculature n’est pas suffisamment résistante pour compenser le recul élastique du poumon. De fait le volume de relaxation du poumon est proche du volume de fermeture des alvéoles. De plus il n’est pas rare que ces enfants présentent une maladie des membranes hyalines (MMH), à l’origine d’une diminution de la production de surfactant par les pneumocytes de type II. Or, ce surfactant présent dans les alvéoles pulmonaires a un pouvoir tensio-actif (notamment lorsque qu’il est compressé, en fin d’expiration). Il lutte contre le collapsus des alvéoles pulmonaires.
24
46 La somme de cette diminution de la CRF ainsi que la MMH avec une diminution de la production de surfactant peuvent conduire à un collapsus des alvéoles pulmonaires et donc potentiellement à une apnée.
Enfin le maintien d’une CRF correcte est important car elle prévient la désaturation artérielle lors des pauses respiratoires. De fait une CRF faible expose l’enfant à une chute rapide et profonde de sa saturation artérielle en oxygène au cours des apnées. Il est à noter que la vitesse de chute de la saturation en oxygène est inversement proportionnelle au volume de la CRF.
b.) Particularité musculaire : les fibres du diaphragme.
Le diaphragme est un muscle plat et rayonné. C’est une cloison musculo-aponévrotique qui sépare le thorax de l’abdomen.
C’est le muscle inspirateur principal. A la naissance et notamment chez les enfants prématurés, le diaphragme a une masse musculaire faible. A l’âge adulte le diaphragme est composé à 60% de fibres musculaires de type I (fibres à contraction lente, à métabolisme aérobie, et peu fatigables). Les autres fibres sont des fibres de type IIa et IIb . Ces fibres sont à
contractions rapides, à métabolisme glycolytique et rapidement fatigables (Figure 13).
Figure 13: caractéristiques histochimiques et fonctionnelles des principaux types de fibres musculaires.25
Le nouveau-né présente quelques désavantages mécaniques. En effet ses côtes sont horizontales. De fait elles possèdent une faible amplitude d’élévation qui a pour conséquence une diminution de la participation du thorax à la respiration. De plus le diaphragme de ces enfants est aplati et a donc une efficacité plus faible sur la respiration26. Par conséquent l’enfant augmente sa fréquence respiratoire. Or chez le prématuré et le
25 Orliaguet, Riou, et Leguen, « Maturation postnatale du diaphragme ». 26
47 nourrisson la proportion de fibre de type I (10% chez le prématuré, 25% chez l’enfant à terme, 55% à l’âge de 2 ans, 60% à l’âge adulte)27, est très fortement diminuée au profit des fibres de type II. Cette composition a pour conséquence théorique une grande fatigabilité du diaphragme du prématuré et du nourrisson pouvant être à l’origine de détresses respiratoires. Cependant une étude récente a montré que chez le prématuré cette fatigabilité peut être compensée par la présence de fibres immatures. Dans ce cas là, ce n’est plus la nature de la fibre musculaire qui serait responsable du mauvais fonctionnement du diaphragme mais plutôt la jonction neuromusculaire qui serait défaillante. Une libération inadéquate de neurotransmetteurs pourrait être impliquée tout comme des particularités physiques de cette jonction (jonction neuromosculaire plus petite, terminaison de plaque motrice plus petite, densité plus faible des récepteurs postsynaptiques).28
Il est à noter que certains mécanismes naturellement présents chez les enfants prématurés permettent de compenser les désavantages physiologiques sus-cités. Ces mécanismes sont de trois ordres et permettent d’augmenter le volume de fin d’expiration (volume de gaz restant dans les poumons après une expiration normale) au dessus du volume passif de relaxation des poumons :
Il y a une persistance de l’activation des muscles inspiratoires (le diaphragme) pendant la phase expiratoire.
Une adduction des cordes vocales et également présente. Elle augmente la résistance à l’expiration.
Une augmentation de la fréquence respiratoire est à l’origine d’une diminution du temps expiratoire. De fait l’expiration complète du volume inspiré ne se fait pas.29
Les deux premières contribuent à freiner le flux expiratoire et à augmenter la constante de temps expiratoire, donnée par la formule ci-dessous.
=Rrs/Ers
: constante de temps
Rrs : résistance du système respiratoire
Ers : élastance, compliance du système respiratoire
27
Keens et al., « Developmental Pattern of Muscle Fiber Types in Human Ventilatory Muscles ».
28 Orliaguet, Riou, et Leguen, « Maturation postnatale du diaphragme ». 29
48 Enfin ces mécanismes sont actifs, et donc potentiellement intermittents notamment pendant les phases de sommeils agités. Lorsque ces mécanismes s’interrompent, des apnées peuvent êtres observées.
c.) Asynchronisme thoraco-abdominal.
Lors d’une inspiration à volume constant, la contraction du diaphragme provoque un abaissement de la pression pleurale et l’augmentation de la pression abdominale. Il se produit un mouvement vers l’avant de l’abdomen synchrone de l’expansion et de l’augmentation des diamètres antéropostérieurs et latéraux de la cage thoracique produite par la contraction du diaphragme.
A l’expiration, la pression abdominale diminue provoquant une diminution du diamètre antéropostérieur de l’abdomen en phase avec la réduction du volume thoracique.
Si les mouvements du thorax et de l’abdomen sont parfaitement synchronisés, alors les volumes courants de gaz mobilisés sont maximaux. Si ces mouvements sont déphasés, les volumes courants mobilisés sont plus faibles (Figure 14). A l’extrême, si les mouvements sont totalement déphasés, les volumes courants mobilisés sont proches de zéro malgré la persistance des mouvements respiratoires.
49
Figure 14 Effet de la synchronisation thoraco-abdominale sur le volume courant.
Le volume de gaz déplacé pendant le cycle respiratoire (volume courant) est proportionnel à la somme mathématique du déplacement abdominal et thoracique. Si les mouvements sont parfaitement synchrones le volume courant est maximal
(partie gauche de la figure), si les mouvements sont déphasés dans le temps (90°), le volume déplacé est plus faible malgré un même mouvement abdominal et thoracique. L’efficacité de la ventilation est diminuée (partie droite de la
figure).
Chez le prématuré certains éléments peuvent être responsables de cette asynchronie comme une distribution inhomogène de la pression lors de la contraction diaphragmatique, accentuée par une cage thoracique insuffisamment rigide. Le couplage de ces éléments conduisent à un mouvement paradoxale des côtes lors de l’inspiration qui contribue à l’asynchronie thoraco-abdominale et donc à une diminution des volumes courant et de la CRF. 30
d.) Immaturité des centres respiratoires et des détecteurs périphériques.31
Le prématuré diffère de l’enfant et de l’adulte par de nombreux critères. Le comportement des systèmes de contrôle cardiorespiratoire est altéré par l’immaturité des différents systèmes de détections et évolue constamment avec l’âge gestationnel.
30 Jarreau et al. 31
50 Les cellules du corpuscule carotidien qui sont chémosensibles s’adaptent de façon progressive à la PaO2 qui est très élevée du fait de la vie extra utérine. Après les premiers
jours de vie la sensibilité de ces récepteurs augmente et ainsi les afférences qui en résultent prennent une grande part dans la régulation de la respiration (plus importante qu’à un âge avancé). Leur sensibilité exacerbée et leur adaptation extrêmement rapide sont à l’origine d’une instabilité respiratoire ainsi que d’épisodes d’hypoxémies intermittentes.
d.1) Réponse ventilatoire à l’hypoxémie :
La réponse à l’hypoxie sous forme d’un chémoréflexe artériel périphérique, présent chez l’homme adulte, se matérialise par une hyperventilation, une vasoconstriction périphérique et une tachycardie.
Chez le prématuré, cette réponse est immature. Elle aboutit à une apnée et une bradycardie (Figure 15). Ainsi il est observé qu’en réponse à une hypoxie brève, la fréquence respiratoire et le volume courant du nouveau né sont transitoirement augmentés pendant une durée brève d’1 à 2 minutes, suivis par une diminution lente et soutenue de la respiration. 32
Figure 15: Effet à court terme de l'apnée centrale
32
