Partie IV : La caféine
II. Mécanisme d’action de la caféine
1.) Liaison aux récepteurs à l’adénosine
La caféine est un antagoniste des récepteurs à l’adénosine. Ces deux molécules possèdent un noyau purine et une analogie structurelle (comme représenté dans la figure 23).
Figure 23: comparaison de la structure entre la caféine et l'adénosine.
a.) L’adénosine.
L’adénosine est un constituant normal des cellules et de nombreuses enzymes régulent sa concentration intracellulaire. Elle remplit de nombreux rôles dans la physiologie normale comme le contrôle de l’excitabilité neuronale qui affecte les états d’éveils centraux, la promotion et la maintenance du sommeil. L’adénosine est aussi impliquée dans l’adaptation du débit cérébral sanguin en réponse à la demande énergétique.
74
a.1) Voies de formation de l’Adénosine :
L’Adénosine est soumise à plusieurs voies de formation (Figure 24):
L’hydrolyse de SAH (S-adenosylhomocysteine) par la SAH-hydrolase.
La dégradation de l’AMPc (adenosine monophosphate cyclique) par une phosphodiéstérase en 5’-AMP. Cette dernière est dégradée par l’AMP selective 5‘- nucléosidase et entraine la formation de l’adénosine. La concentration d’adénosine dépend de la quantité d’AMP disponible.
Il existe une voie de formation de l’adénosine en extracellulaire : l’AMPc est dégradé en 5’-AMP par une ecto-phosphodiéstérase et ce dernier est dégradé en adénosine par une ecto 5‘-nucleosidase.
a.2) Métabolisme de l’adénosine :
Le métabolisme de l’adénosine se fait dans la cellule en fonction du taux de passage de l’adénosine extracellulaire en intracellulaire.
Dans la cellule l’adénosine est transformée par phosphorylation en AMP par une adénosine kinase (AK). Elle peut également être dégradée en inosine par l’adénosine déaminase (ADA). 73
73
75
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b.) Les récepteurs de l’adénosine.
Il existe 4 types de récepteurs à l’adénosine, ces récepteurs sont communément désignés par A1, A2A , A2B ,A3 .
A2B et A3 nécessitent de fortes concentrations en adénosines pour être activés. En
revanche A1 et A2A sont activés par de faibles concentrations d’adénosines. Ce sont donc
les cibles probable des méthylxanthines. 74
A1 et A2A sont des récepteurs couplés aux protéines G.
L’activation du récepteur A1 (rA1) inhibe l’adénylate cyclase ainsi que de nombreuses
voies dépendantes des canaux calciques voltages dépendants. En revanche il active des voies potassiques telles que celle des phospholipases C et D qui conduisent à de nombreux effets cellulaires.
L’activation du récepteur A2A provoque l’activation de l’adénylate cyclase et donc
l’activation de voies dépendantes des canaux calciques voltages dépendants et en particulier les canaux calciques de type L.
Le rA1 est assez répandu et est présent dans presque toutes les aires du cerveau. Avec
une forte présence dans l’hippocampe, le cortex cérébelleux et certains noyaux thalamiques. En revanche son expression est modérée dans le striatum. Initialement, les chercheurs pensaient que ces rA1 se situaient au niveau des terminaisons nerveuses et
non au niveau du corps cellulaire des neurones. Cependant de récentes études ont montré que ces récepteurs étaient également présents sur le corps cellulaire des oligodendrocytes, des cellules microgliales, des astrocytes et qu’ils étaient fortement exprimés dans la substance blanche. 75
Le rA2A n’est exprimé que dans quelques régions du cerveau. Il est généralement présent
dans les zones riches en dopamine comme le striatum et le noyau accumbens. Il est présent sur le corps cellulaires des neurones de sortie GABAergique. Ils sont également localisés avec les récepteurs D2 à la dopamine sur les neurones dorsaux du striatum,76 ainsi que dans les cellules microgliales et les astrocytes.
74 Fredholm et al., « Actions of Caffeine in the Brain with Special Reference to Factors That Contribute to Its
Widespread Use ».
75
Cunha, « Neuroprotection by adenosine in the brain: From A1 receptor activation to A2A receptor blockade ».
76
77 Au départ les chercheurs pensaient que la stimulation de la respiration par la caféine était due à l’action de cette dernière sur les rA1. En effet la fixation de l’adénosine sur ce
récepteur entraine une inhibition des neurones inspirateurs. La caféine qui est un antagoniste de l’adénosine va donc activer les neurones inspirateurs.
L’effet inhibiteur de l’adénosine est induit par l’inhibition de la transmission synaptique excitatrice glutaminergique qui induit une diminution du courant calcique, une diminution de la production d’AMPC mais une augmentation de la voie potassique.77
Aujourd’hui des études tendent à montrer que la caféine agirait aussi sur le rA2A pour
provoquer une augmentation de la respiration. Une population de neurones GABAergique exprimant le RA2A a été localisée dans une région de la medulla oblongata.
Or la voie GABAergique est connue pour inhiber l’inspiration. Il est donc possible que l’adénosine et le GABA agissent de concert pour moduler la respiration. 78
Ainsi l’effet de la caféine serait du à une combinaison des effets produits par action sur les récepteurs A1 et A2A (tableau 1).
c.) Adénosine et développement du système nerveux central
Enfin il a été observé que le rA1 est exprimé pendant les phases de développement du
cerveau. Or l’activation de ce récepteur peut conduire à une mort cellulaire. Ainsi une expérience menée sur des rats nouveaux-nés a montré que l’administration d’agoniste de ce récepteur provoque une réduction de volume de la matière blanche et de la matière grise, une ventriculomégalie secondaire ainsi qu’une diminution du volume axonal et une diminution de la myélinisation. L’effet sur la myélinisation est du à l’altération des oligodendrocytes exprimant le rA1 or les oligodendrocytes fabriquent la
myéline. 79 Ainsi les antagonistes de ces récepteurs tels que la caféine peuvent avoir un effet protecteur sur le développement cérébral.
L’activation des rA2 contribuerait aux dommages tissulaires ischémiques.80 De plus
l’activation de ce récepteur sur les cellules microgliales contribue à la transformation de cette dernière en forme amiboïde qui est la forme que cette cellule utilise lorsqu’elle est
77
Zaidi et al., « Adenosine A2A receptors are expressed by GABAergic neurons of medulla oblongata in developing rat ».
78
Wilson et al., « Adenosine A2A receptors interact with GABAergic pathways to modulate respiration in neonatal piglets ».
79 Rivkees et Wendler, « Adverse and Protective Influences of Adenosine on the Newborn and Embryo ». 80
78 impliquée dans les réactions inflammatoires du cerveau. Par le biais de ce récepteur la caféine peut lutter contre l’inflammation.
Tableau 2: les deux principaux récepteurs à l'adénosine et leurs caractéristiques d'après Atik and al. 2017
rA1 rA2A Effecteurs Gi ↓AMPc ↑Activité K+ ↓Activité ca++ Gs ↑AMPc
Localisation Répartition ubiquitaire mais forte expression dans : Hippocampe Cortex cérébelleux Noyaux thalamiques Striatum Noyau accumbens
Effet sur le SNC ↓Libération des neurotransmetteurs :
Inhibition des neurones inspirateurs par inhibition de la voie glutaminergique
Sédation
Effet anticonvulsivant.
Inhibition des neurones
inspirateurs par activation de la voie GABAergique Vasodilatation Effet sur le cerveau en développement.
↓volume matière blanche et grise Ventriculomégalie secondaire ↓myélinisation
↑dommages tissulaires ischémiques
↑inflammation
Transduction du signal à partir du récepteur à adénosine :
Les récepteurs aux protéines G sont des récepteurs possédant 7 domaines transmembranaires. Lorsqu’une molécule d’adénosine vient se fixer sur le récepteur, il active ou inhibe (en fonction de la nature de la protéine G: Gi ou Gs) l’adenylate cyclase
qui favorise la synthèse de l’AMPc à partir d’ATP. Cet AMPc devient alors un « messager intracellulaire » qui active une kinase. Cette enzyme à pour rôle de phosphoryler certaines protéines. Ces protéines sont souvent des enzymes qui deviennent actives par le biais de cette phosphorylation.
79
d.) Adénosine et système respiratoire :
Au niveau du système respiratoire l’adénosine intervient à trois niveaux :
La modulation de la réponse immunitaire ainsi que le changement de calibre des VAS
Le contrôle de la ventilation par action sur le système nerveux central
Le fonctionnement des chémorécepteurs périphériques
d.1) Adénosine et broncho-constriction :
L’adénosine administrée par inhalation est responsable d’une broncho-constriction dose- dépendante chez des sujets présentant de l’asthme. Cet effet est du à son action directe sur les récepteurs à l’adénosine présents sur les cellules musculaires bronchiques ou indirectement par la libération de médiateurs à partir des mastocytes et ce sur les terminaisons nerveuses afférentes des voies respiratoires. 81
Il a été prouvé dans de nombreuses études que l’adénosine est l’un des médiateurs de l’inflammation pulmonaire. Ainsi une expérience menée chez des souris déficientes en adénosine désaminase a montré le développement d’une inflammation pulmonaire sévère avec accumulation d’éosinophiles, de macrophages activés ainsi qu’une dégranulation de mastocytes. En effet l’adénosine désaminase est responsable de la dégradation de l’adénosine. Ces souris présentaient donc des taux d’adénosines supérieurs à la normale. De plus le traitement de ces souris par de l’ADA exogène qui produit une diminution de la concentration en adénosine entraine une diminution de cette inflammation. 82
Les méthylxanthines telles que la théophylline et la caféine ont été testées et quelques études ont prouvé leur efficacité sur la diminution de la survenue de broncho- constrictions notamment lorsque leurs injections se faisaient avant un exercice physique.8384
81
Wilson et al., « Adenosine Receptors and Asthma ».
82 Blackburn et al., « Metabolic Consequences of Adenosine Deaminase Deficiency in Mice Are Associated
with Defects in Alveogenesis, Pulmonary Inflammation, and Airway Obstruction ».
83
Oñatibia-Astibia, Martínez-Pinilla, et Franco, « The potential of methylxanthine-based therapies in pediatric respiratory tract diseases ».
84
80
d.2) action sur les neurones inspirateurs :
De fortes quantités d'adénosine et d'ATP sont libérées dans la fente synaptique lors d'une agression hypoxique / ischémique, entrainant une activation des rA1 et une
inhibition profonde de la transmission synaptique via l’inhibition de l’entrée présynaptique du calcium par les canaux calciques, et l’inhibition post synaptique de l’entrée du calcium par inhibition des récepteurs NMDA.
Le cerveau des mammifères peut s'adapter à des agressions nuisibles telles que l'ischémie cérébrale pour favoriser la survie cellulaire face à une lésion ultérieure, phénomène connu sous le nom de préconditionnement ischémique. L'adénosine, à travers rA1, est responsable des actions protectrices du préconditionnement ischémique
dans l'hippocampe. Or ce préconditionnement ischémique consiste en une inhibition de la transmission synaptique au niveau des neurones inspirateurs 85
L'effet inhibiteur de l'activation des rA2A sur la commande respiratoire est plus évident
tôt dans la vie, et est médié par les neurones GABAergiques au niveau du circuit neural de synchronisation inspiratoire86. Le blocage de ces récepteurs est probablement le mécanisme par lequel la thérapie à la xanthine atténue l'apnée chez les prématurés (Figure 25). En effet, le blocage des récepteurs A2A atténue la réponse respiratoire à
l'hypoxie chez les agneaux nouveau-nés (Koos et al., 2005)
85
Sebastiao et Ribeiro, « Adenosine Receptors and the Central Nervous System ».
86 Mayer et al., « Adenosine A2A Receptors Mediate GABAergic Inhibition of Respiration in Immature
81
Figure 25 inhibition de la respiration par activation du récepteur A2A par un agoniste, le CGS. A= injection de CGS seul. B= injection de CGS après injection de theophylline.
La caféine en se fixant sur les récepteurs rA1 et rA2A provoque l’excitation des neurones
inspirateurs par activation respective de la voie glutaminergique et inhibition de la voie GABAergique.
d.3) Effet de l’adénosine sur le fonctionnement des chémorécepteurs périphériques.
Chez l’homme adulte l’excitation des chémorécepteurs périphériques lors d’une hypoxie sont responsables d’une hyperventilation, d’une hypertension et d ‘une tachycardie. Le mécanisme d’action de ces chémorécepteurs n’est à ce jour pas très bien connu. De plus on ne sait toujours pas à quel groupe de chémorécepteurs associer tel ou tel types de réaction (rôle du glomus carotidien par rapport aux chémorécepteurs aortiques).
Pour essayer de mieux comprendre le mécanisme d’action de ces structures de nombreuses recherches ont été menées dont une, qui consistait à stimuler sélectivement le glomus carotidien de volontaires sains en injectant de l’adénosine directement dans l’artère carotide. Une augmentation dose-dépendante de la ventilation minute et de la pression artérielle ont été relevées. Cependant une diminution de la fréquence cardiaque a été observée. Après ablation du glomus carotidien, la réponse
82 ventilatoire à l’adénosine était abolie et la réponse hémodynamique diminuée. IL a été conclu que la réponse ventilatoire provoquée par l’adénosine était semblable à celle obtenue lors d’une hypoxie mais que la réponse cardiaque provoquée par l’adénosine était opposée (bradycardie à la place d’une tachycardie). Cette expérience révèle le rôle excitateur que joue l’adénosine sur les chémorécepteurs du glomus carotidien. 87 Les récepteurs impliqués dans cette réponse seraient les rA2A. L’adénosine serait libérée
suite à une chute de la PaO2 aux alentours de la cellule.88
Une étude menée récemment à montré que l’injection de caféine sur un organisme adulte avait des effets inhibiteurs de la réponse périphérique à l’hypoxie. Cependant chez les nouveau-nés prématurés, la caféine à un effet stimulant global sur la ventilation. Or on sait que la caféine agit sur les neurones respiratoires du tronc cérébral et active la ventilation. Les effets centraux seraient donc dominants chez les prématurés et les jeunes enfants. Ceci pourrait être le résultat de l’immaturité du glomus carotidien. 89
e.) Adénosine et débit vasculaire :
L'adénosine est un produit de dégradation de l'ATP qui, dans la plupart des vaisseaux, provoque une vasodilatation et contribue au contrôle métabolique de la perfusion des organes, c'est-à-dire à l'adéquation entre la demande en oxygène et l'apport d'oxygène.
e.1) Action sur les coronaires
Le cœur a une faible capacité métabolique anaérobie et dépend du débit sanguin coronarien pour lui fournir l’oxygène dont il a besoin. Au repos, le myocarde extrait 75% de l'oxygène délivré par le flux sanguin coronarien, et la tension coronarienne de l'oxygène veineux est de 18 mmHg. Cela signifie qu'il y a peu de réserve d'oxygène pour le myocarde. Malgré cette contrainte, la consommation d'oxygène myocardique augmente jusqu'à cinq fois pendant l'exercice ou lors d’une hypoxie. L'augmentation de la consommation d'oxygène myocardique ne peut se produire que par une augmentation similaire de l'apport d'oxygène fourni par l'augmentation du débit sanguin coronarien.
87
Tubek et al., « Effects of selective carotid body stimulation with adenosine in conscious humans ».
88
Conde et al., « Caffeine Inhibition of Rat Carotid Body Chemoreceptors Is Mediated by A2A and A2B Adenosine Receptors ».
89
83
Cette augmentation du débit coronarien se fait par un mécanisme métabolique local révélé par le Professeur Berne en 1963. Ce mécanisme fait intervenir l’adénosine.
L'idée est que l'équilibre entre l'apport d'oxygène et la consommation d'oxygène myocardique se reflète dans la tension intracellulaire de l'oxygène du myocarde. Si la consommation d'oxygène myocardique augmente (comme pendant l'exercice), alors il y aura une chute de la PO2 dans les cellules myocardiques qui conduira à la dégradation
des nucléotides adénine (ATP, ADP, AMP) et à la génération d'adénosine qui sortira de la cellule cardiaque et se diffusera. L'adénosine traverse l'espace interstitiel pour agir sur les récepteurs de l'adénosine sur le muscle lisse des coronaires pour provoquer une vasodilatation. L'augmentation du flux sanguin coronarien qui s'ensuit libère plus d'oxygène dans le myocarde et ramène ainsi le PO2 myocardique à la normale90
Ainsi il parait normal de se demander quelles sont les conséquences de l’action de la caféine sur les coronaires et si l’inhibition des récepteurs à l’adénosine provoque une vasoconstriction. Or de nombreuses études ont prouvé que la caféine n’avait pas d’effets néfastes sur les coronaires mais qu’elle avait potentiellement un effet protecteur, cependant le mécanisme d’action reste à identifier. 91
e.2) Action sur les reins :
Dans le rein l’adénosine est à la fois responsable d’une vasodilatation et d’une vasoconstriction. La vasodilatation est attribuée aux récepteurs A2A et la vasoconstriction
est attribuée aux récepteurs A1. La caféine augmente le flux sanguin et favorise la
libération de rénine. Cette propriété est cohérente avec un antagonisme vis-à-vis des récepteurs à l’adénosine notamment les rA1.92
90
Berne, « The Role of Adenosine in the Regulation of Coronary Blood Flow. »
91
Turnbull, Rodricks, et Mariano, « Caffeine and cardiovascular health ».
92 Hansen et al., « Vasoconstrictor and Vasodilator Effects of Adenosine in the Mouse Kidney Due to
84
e.3) Action sur les vaisseaux cérébraux :
En cas d’hypoxie l’endothélium libérerait de l’adénosine qui irait se fixer sur le rA2A et
provoquerait une vasodilatation. Le parenchyme cérébral libérerait quand à lui de l’adénosine en cas d’hypoxie sévère. 93
2.) Synthèse des effets de la caféine par antagonisme des récepteurs à l’adénosine.
L’adénosine étant une molécule très importante dans le métabolisme humain, elle a de très nombreux effets physiologiques et physiopathologiques. Du fait de son mécanisme d’action, la caféine possède elle aussi de nombreuses cibles et provoque de nombreux effets dont la plus-part ne sont pas encore élucidés. Voici quelques effets de la caféine (tableau 2):
93
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Tableau 3: effet de la caféine par antagonisme des récepteurs à l'adénosine.
Cible de la caféine Effets
Centre nerveux de la respiration. Action sur rA1 => augmentation de l’inspiration par activation de la voie glutaminergique
Action sur rA2A => augmentation de la respiration par inhibition des neurones inhibiteurs GABAergiques. Réponse très présente chez le prématuré
Effet sur les chémorécepteurs périphériques du glomus carotidien.
Action sur rA2A diminution de la réponse à l’hypoxie chez l’adulte. Réponse probablement immature chez le prématuré et donc diminuée.
Effet sur la broncho-constriction pulmonaire.
Diminution de l’apparition d’une broncho- constriction si l’administration à lieu avant effort physique.
Effet protecteur sur le cerveau en développement.
Action sur rA1 =>
augmentation du volume de la matière blanche et de la matière grise.
Augmentation du nombre d’axones
Augmentation de la myélinisation
Action sur rA2a => diminution de l’inflammation
Effet coronarien Effet protecteur par diminution du taux de
cholestérol
Effet néfaste hypothétique par vasoconstriction des coronaires
86 Effets à court termes de la caféine :
La caféine diminue l’incidence de la dysplasie broncho-pulmonaire.
Le recours à la ventilation artificielle (ventilation en pression positive et supplémentation en oxygène) est en moyenne réduit d’une semaine chez les enfants recevant de la caféine par rapport aux enfants qui n’en reçoivent pas.
Diminution du traitement par les corticoïdes postnatals.
Diminution des traitements médicaux et chirurgicaux associés au canal artériel persistant.
Diminution de la prise de poids chez les enfants traités par rapport aux enfants non traités.
Effets à long termes de la caféine :
Augmentation des chances de survies sans retards neurodévellopementaux.
Diminution de l’incidence des paralysies cérébrales et des retards cognitifs.
Diminution de l’incidence de rétinopathie sévère.
Diminution du nombre de lésions rénales.
Diminution de la déficience motrice globale.
Aucuns effets probants sur la mortalité, la surdité et la cécité.
Les effets cités précédemment sont basés sur la plus grande étude menée sur le traitement des apnées des prématurés par la caféine94. Elle a été réalisée en 2004 et a inclue un total de 2006 enfants avec un poids de naissance compris entre 500 et 1250 grammes provenant de nombreux services de néonatalogie américains et internationaux. Cette étude a énormément influencé la prise en charge de l’apnée des prématurés. 95
94 Schmidt et al., « Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity ». 95
87
3.) Les autres sites d’action de la caféine :
a.) Mobilisation du calcium intracellulaire :
L’effet de la caféine sur la mobilisation du calcium intracellulaire a initialement été mis en évidence sur des muscles squelettiques. Il a été remarqué que de faibles concentrations (1 à 25mM de caféine) diminuaient le seuil d’excitabilité et que la durée de la période active de contraction du muscle était augmentée. Ceci est du à une augmentation de la concentration de calcium intracellulaire. La caféine augmenterait la recapture du calcium extra cellulaire et favoriserait la libération des réserves de calcium à partir du réticulum sarcoplasmique par action sur les récepteurs à la ryanodine.9697 Il est probable que la caféine ait des effets semblables sur les mouvements calciques neuronaux. De fait in vitro pour des concentrations de 5 à 15 mM, la caféine diminue la recapture du ca2+ par les vésicules microsomales mais augmente le relargage de ce