Etude Cap: Caffeine for Apnea of Prematurity

1.) Présentation :118

Cette étude de grande échelle a été réalisée en 2006. Il s’agit d’une étude randomisée en double aveugle. Son but était d’évaluer l’efficacité de la caféine à court et long terme et d’évaluer les risques encourus par les grands prématurés sous ce traitement.

2.) Méthode :

Entre 1999 et 2004, des enfants dont le poids de naissance était compris entre 500 et 1250g, remplissant les critères d’éligibilité pour l’enrôlement dans l’étude (présence d’une apnée, nécessité d’utiliser une méthylxanthine pour faciliter l’extubation) et ne présentant pas les critères d’exclusion (présence d’anomalies congénitales, manque de suivi à long terme, traitement antérieur par des méthylxanthines) ont été sélectionnés à partir de plusieurs centres différents (Etas unis, Canada, Australie, Europe et Israël) pour intégrer l’étude. Sur 5292 enfants présentant un poids de naissance comprit entre 500 et 1250g seuls 2006 ont été intégrés à l’étude.

Ces 2006 enfants ont été séparés aléatoirement, par un schéma de randomisation informatique, en deux groupes. Le premier recevant de la caféine et le second un placebo.

Avant le commencement de l’étude chaque centre a reçu un protocole à suivre pour que la façon de procéder soit identique et que les données soient comparables.

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100 Dès que possible après l’assignation, les enfants ont reçu une dose de charge de caféine de 20mg/kg de poids corporel en intraveineux ou un volume équivalent de solution saline (placebo). Les jours suivant la dose d’entretiens de caféine était de 5mg/kg. Si l’apnée persistait la dose pouvait être augmentée à 10mg/kg maximum. Les doses de caféine étaient ensuite adaptées chaque semaine au poids corporel ou à la présence d’effets indésirables.

3.) Résultats

Différents éléments ont été étudiés à différents âges : le taux de mortalité, le taux de paralysie cérébrale, le retard cognitif, la surdité, la cécité, les dysplasies broncho- pulmonaires, la présence d’entérocolite nécrosante, de rétinopathie. Tous les scanners ont été lus localement et envoyés avec un rapport écrit au centre de coordination de l’étude.

a.) Résultats à court termes :

L’utilisation de la ventilation assistée par pression positive a été réduite d’une semaine dans le groupe recevant la caféine par rapport au groupe recevant le placebo. De plus les traitements de soutiens (doxopram, corticoïdes postnataux, transfusions de globules rouges) ont été moins utilisés dans le groupe recevant la caféine. Cette étude à révélé que l’administration permettait de réduire le taux de développement de dysplasie broncho-pulmonaires (DBP) : sur les 963 nourrissons assignés au groupe de la caféine 350 ont soufferts de DBP contre 447 des 954 nourrissons du groupe placébo. Le taux de mortalité, et d’entérocolites nécrosantes ne diffèrent pas entre les deux groupes (Figure 29).

101 Au cours des trois premières semaines de traitement, les nourrissons du groupe caféine gagnaient moins de poids que ceux du groupe placebo. En revanche à partir de quatre à six semaines cette différence de prise de poids s’estompait. La mesure de la circonférence de la tête tout au long de l’étude était la même dans les deux groupes. Enfin les enfants du groupe caféine ont eu moins recours aux traitements médicamenteux et à la chirurgie pour obtenir la fermeture de leur canal artériel que les enfants du groupe placebo.

b.) Résultats à long terme :

b.1) Suivi à 18-21 mois : 119

La caféine augmente significativement le taux de survie sans troubles neurodéveloppementaux à l’âge de 18 mois. Sur les 937 enfants du groupe caféine 377 sont morts ou ont survécu avec des séquelles neurodéveloppementales comparé à 431 des 932 enfants du groupe placebo. Les scores de développement mentaux et psychomoteurs sont plus importants dans le groupe de la caféine.

Le taux de décès et le taux de cécité étaient comparables dans les deux groupes.

En revanche le groupe caféine a développé moins de paralysies cérébrales par rapport au groupe placebo (4,4% vs 7,3%). Ces résultats seraient dus à 49% à l’utilisation moins importante de ventilation assistée chez les nourrissons du groupe caféine et à 32% à l’utilisation moins importante d’O2.

La fréquence de rétinopathie du prématuré ne diffère pas entre les deux groupes mais une analyse a montré que de sévères maladies des yeux sont moins fréquentes dans le groupe de la caféine (Figure 30).

Enfin les taux de troubles épileptiques, la taille et le poids sont équivalents dans les deux groupes.

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Figure 30: résultats à 18-21 mois.

b.2) suivi à 5 ans :120

Les évaluations de suivi ont commencé en mars 2005 et se sont terminées en janvier 2011. Les résultats ont été fournis pour 1640 enfants sur les 2006 enfants éligibles. La caféine a fortement diminué l’incidence de retard cognitif modéré et sévère à 18 mois. Dans le groupe caféine 21,1% des enfants sont morts ou ont survécu avec une déficience comparé à 24,8% dans le groupe placebo. Les taux de déficience motrice, de déficience cognitive grave, de problèmes de comportement, de mauvaise santé générale, de cécité et de surdité n'étaient pas significativement différents entre les deux groupes.

Une analyse secondaire utilisant l'échelle ordinale complète du GMFCS a mis en évidence une amélioration de la fonction motrice globale associée à la thérapie à la caféine. De meilleurs scores moyens de déficience totale et de dextérité manuelle sur la batterie d'évaluation du mouvement pour les enfants et de meilleurs scores moyens pour la perception visuelle et la coordination motrice au test de Beery-Buktenica étaient également associés à une assignation aléatoire à la caféine.

Cependant il a été montré que dans le groupe placebo, le taux de déficience cognitive était beaucoup plus faible à 18 mois qu’à 5 ans. Ainsi les différences entre les deux groupes s’estompent à 5 ans. Ceci suggère que le retard cognitif au cours de la deuxième année peut ne pas être un résultat durable et définitif après une naissance très prématurée et qu’un gain de fonctions cognitives et motrices est possible à partir de deux ans.

120 _{Schmidt et al., « Survival without Disability to Age 5 Years after Neonatal Caffeine Therapy for Apnea of}

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4.) Conclusion

La caféine est un traitement efficace et favorable au bon développement de l’enfant. Il améliore les capacités cognitives et motrices de l’enfant à court terme. L’amélioration de ces fonctions à long terme persiste mais les différences entre les deux groupes s’estompent.

Enfin aux posologies habituelles (20mg/kg en dose de charge et 5 mg/kg en dose d’entretiens) la caféine ne présente pas de toxicité à court terme. Cependant des inquiétudes persistent sur le fait que cette thérapie néonatale à la caféine peut causer des dommages à long terme. Les méthylxanthines inhibent deux récepteurs de l'adénosine qui ont été associés à un comportement anxieux et agressif chez la souris (qui présentait une carence de ces deux récepteurs). Pour le moment les résultats se veulent rassurants. Un suivi à 12 ans est en cours.

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II. A pilot randomized trial of high-dose caffeine therapy in preterm