HAL Id: dumas-00618697
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Essai contrôlé de l’iloprost et du rt-PA dans le
traitement des gelures graves
Benoît Cheguillaume
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Benoît Cheguillaume. Essai contrôlé de l’iloprost et du rt-PA dans le traitement des gelures graves. Médecine humaine et pathologie. 2011. �dumas-00618697�
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UNIVERSITƒ JOSEPH FOURIER
FACULTƒ DE MƒDECINE DE GRENOBLE
AnnŽe 2011 N¡ dÕordre :
THéSE
PRƒSENTƒE POUR LÕOBTENTION DU DOCTORAT EN MƒDECINE
DIPLïME DÕƒTAT
Monsieur CHEGUILLAUME Beno”t NŽ le 21 Avril 1979 ˆ RENNES (35)
THéSE SOUTENUE PUBLIQUEMENT Ë LA FACULTƒ DE MƒDECINE DE GRENOBLE*
Le 21 Juin 2011
DEVANT LE JURY COMPOSƒ DE :
Monsieur le Professeur Patrick CARPENTIER PrŽsident du jury Monsieur le Professeur Fran•ois BECKER
Monsieur le Professeur Fran•ois MOUTET
Monsieur le Docteur Emmanuel CAUCHY Directeur de th•se
*La FacultŽ de MŽdecine de Grenoble nÕentend donner aucune approbation ou improbation aux opinions Žmises dans les th•ses ; ces opinions sont considŽrŽes comme propres ˆ leurs auteurs.
ESSAI CONTRïLƒ DE LÕILOPROST ET DU RT-PA DANS LE
TRAITEMENT DES GELURES GRAVES
! #!
UNIVERSITƒ JOSEPH FOURIER
FACULTƒ DE MƒDECINE DE GRENOBLE
Domaine de la Merci 38700 LA TRONCHE
Doyen : Monsieur le Professeur B. SELE
Vice-Doyen : Monsieur le Professeur JP. ROMANET
PROFESSEURS DES UNIVERSITES Ð PRATICIENS HOSPITALIERS
ALBALADEJO Pierre ANESTHESIE - REANIMATIONS
ARVIEUX-BARTHELEMY Catherine CLINIQUE DE CHIRURGIE ET DE L'URGENCE BACONNIER Pierre BIOSTATISTIQUES ET INFORMATIQUE MEDICALE SANTE PUBLIQUE
BAGUET Jean-Philippe CARDIOLOGIE / HYPERTENSION ARTERIELLE
BALOSSO Jacques RADIOTHERAPIE CANCEROLOGIE
BARRET Luc MEDECINE LEGALE
BAUDAIN Philippe RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE
BEANI Jean-Claude DERMATOLOGIE-VENEREOLOGIE
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BERGER Fran•ois CANCEROLOGIE
BLIN Dominique CHIRURGIE CARDIAQUE
BOLLA Michel CANCEROLOGIE
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BOSSON Jean-Luc
SANTE PUBLIQUE
BOUGEROL Thierry PSYCHIATRIE
BRAMBILLA Elisabeth ANATOMIE & CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
BRAMBILLA Christian PNEUMOLOGIE
BRICHON Pierre-Yves CHIRURGIE VASCULAIRE ET THORACIQUE
! $!
CAHN Jean-Yves CANCEROLOGIE
CARPENTIER Patrick MEDECINE VASCULAIRE
CARPENTIER Fran•oise SAMU
CESBRON Jean-Yves IMMUNOLOGIE
CHABARDES Stephan Neurochirugie
CHABRE Olivier ENDOCRINOLOGIE
CHAFFANJON Philippe CHIRURGIE THORACIQUE, VASCULAIRE ET ENDOCRINIENNE
CHAVANON Olivier CHIRURGIE CARDIAQUE
CHIQUET Christophe OPHTALMOLOGIE
CHIROSSEL Jean-Paul ANATOMIE
CINQUIN Philippe SANTE PUBLIQUE
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COUTURIER Pascal GERIATRIE
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DE GAUDEMARIS RŽgis MEDECINE & SANTE DU TRAVAIL
DEBILLON Thierry PEDIATRIE
DEMATTEIS Maurice Clinique de MŽdecine lŽgale et d'Addictologie
DEMONGEOT Jacques SANTE PUBLIQUE
DESCOTES Jean-Luc CLINIQUE UROLOGIE POLE 6 DIGIDUNE
ESTEVE Fran•ois Dir. Equipe 6 U836 - ID17 /ESRF Grenoble Institut des Neurosciences
FAGRET Daniel CLINIQUE DE MEDECINE NUCLEAIRE POLE 13 IMAGERIE
FAUCHERON Jean-Luc
CLINIQUE DE CHIRURGIE DIGESTIVE ET DE L'URGENCE
POLE 6 DIGIDUNE
FAVROT Marie Christine
DPT DE BIOLOGIE INTEGREE / CANCEROLOGIE
POLE 14 BIOLOGIE
FERRETTI Gilbert
CLINIQUE RADIOLOGIE & IMAGERIE MEDICALE
POLE 13 IMAGERIE
FEUERSTEIN Claude GIN
FONTAINE Eric CLINIQUE NUTRITION ARTIFICIELLE POLE 7 MED. AIG†E & COMMUNAUTAIRE
FRANCOIS Patrice DPT DE VEILLE SANITAIRE POLE 17 SANTE PUBLIQUE
GARNIER Philippe
GAUDIN Philippe
CLINIQUE DE RHUMATOLOGIE POLE 11 APPAREIL LOCOMOTEUR GERIATRIE CHISSE
! %!
GAY Emmanuel CLINIQUE NEUROCHIRURGIE
POLE 3 TETE & COU & CHIR. REPARATRICE
GRIFFET Jacques Chirurgie infantile
HALIMI Serge
CLINIQUE ENDOCRINO-DIABETO-NUTRITION
POLE 6 DIGIDUNE
HOMMEL Marc CLINIQUE DE NEUROLOGIE
POLE 10 PSYCHIATRIE & NEUROLOGIE
JOUK Pierre-Simon DEPARTEMENT GENETIQUE ET PROCREATION POLE 9 COUPLE/ENFANT JUVIN Robert CLINIQUE DE RHUMATOLOGIE POLE 11 APPAREIL LOCOMOTEUR & GERIATRIE CHISSE
KAHANE Philippe CLINIQUE DE NEUROLOGIE
POLE 10 PSYCHIATRIE & NEUROLOGIE
KRACK Paul CLINIQUE DE NEUROLOGIE
POLE 10 PSYCHIATRIE & NEUROLOGIE
KRAINIK Alexandre CLINIQUE NEURORADIOLOGIE & IRM POLE 13 IMAGERIE
LANTUEJOUL Sylvie
DEPARTEMENT D'ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES PïLE 14 BIOLOGIE
LE BAS Jean-Fran•ois CLINIQUE NEURORADIOLOGIE & IRM POLE 13 IMAGERIE
LEBEAU Jacques CLINIQUE CHIR. MAXILLO-FACIALE POLE 3 TETE & COU & CHIR. REPARATRICE
LECCIA Marie-ThŽr•se
CLINIQUE
DERMATOLOGIE-VENEREOLOGIE- PHOTOBIOLOGIE ET ALLERGOLOGIE
POLE 8 PLURIDISCIPLINAIRE DE MEDECINE
LEROUX Dominique
DEPARTEMENT BIOLOGIE ET PATHOLOGIE DE LA CELLULE
POLE 14 BIOLOGIE
LEROY Vincent
CLINIQUE D'HEPATO GASTRO ENTEROLOGIE
POLE 6 DIGIDUNE
LETOUBLON Christian
CLINIQUE CHIRURGIE DIGESTIVE & URGENCE
POLE 6 DIGIDUNE
LEVERVE Xavier
LABORATOIRE THERAPEUTIQUE UFR BIOLOGIE BAT 72 UJF BP 53X
LEVY Patrick PHYSIOLOGIE
POLE 12 REEDUCATION & PHYSIOLOGIE
! &!
MACHECOURT Jacques CLINIQUE DE CARDIOLOGIE
POLE 4 CARDIO VASC. & THORACIQUE
MAGNE Jean-Luc
CLINIQUE CHIRURGIE VASCULAIRE & THORACIQUE
POLE 4 CARDIO VASC. & THORACIQUE
MAITRE Anne MŽdecine du travail EPSP/DPT DE BIOLOGIE INTEGREE - POLE 14 BIOLOGIE
MASSOT Christian CLINIQUE MEDECINE INTERNE
POLE 8 PLURIDISCIPLINAIRE DE MEDECINE
MAURIN Max
DEPARTEMENT DES AGENTS INFECTIEUX / BACTERIOLOGIE
POLE 14 BIOLOGIE
MERLOZ Philippe
CLINIQUE CHIR. ORTHOPEDIE TRAUMATOLOGIE
POLE 3 TETE & COU & CHIR. REPARATRICE
MORAND Patrice DPT DES AGENTS INFECTIEUX / VIROLOGIE POLE 14 BIOLOGIE
MORO-SIBILOT Denis PNEUMOLOGIE PHTISIOLOGIE BUREAU HD11
MOUSSEAU Mireille ONCOLOGIE MEDICALE POLE 5 CANCEROLOGIE
MOUTET Fran•ois CHIR. PLASTIQUE ET RECONSTRUCTRICE ET ESTHETIQUE
PASSAGIA Jean-Guy ANATOMIE
POLE 3 TETE & COU & CHIR. REPARATRICE
PAYEN DE LA
GARANDERIE Jean-Fran•ois
CLINIQUE REANIMATION
POLE 2 ANESTHESIE-REANIMATION
PELLOUX HervŽ
DEPARTEMENT DES AGENTS INFECTIEUX PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE
POLE 14 BIOLOGIE
PEPIN Jean-Louis
CLINIQUE PHYSIOLOGIE SOMMEIL & EXERCICE - POLE 12 REEDUCATION & PHYSIOLOGIE
PERENNOU Dominique CLINIQUE MPR
POLE 12 REEDUCATION & PHYSIOLOGIE
PERNOD Gilles
CLINIQUE DE MEDECINE VASCULAIRE- POLE PLURIDISCIPLINAIRE DE MEDECINE - POLE 8
PIOLAT Christian Clinique de chirurgie infantile
PISON Christophe
CLINIQUE PNEUMOLOGIE POLE 7 MEDECINE AIG†E & COMMUNAUTAIRE
PLANTAZ Dominique CLINIQUE MEDICALE PEDIATRIQUE POLE 9 COUPLE/ENFANT
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POLACK Beno”t
DEPARTEMENT DE BIOLOGIE ET PATHOLOGIE DE LA CELLULE POLE 14 BIOLOGIE
POLLAK Pierre NEUROLOGIE
POLE 10 PSYCHIATRIE & NEUROLOGIE
PONS Jean-Claude
CLINIQUE UNIVERSITAIRE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE
POLE 9 COUPLE/ENFANT
RAMBEAUD J Jacques CLINIQUE UROLOGIE POLE 6 DIGIDUNE
REYT Emile CLINIQUE O.R.L.
POLE 3 TETE & COU & CHIR. REPARATRICE
RIGHINI Christian CLINIQUE O.R.L.
POLE 3 TETE & COU & CHIR. REPARATRICE
ROMANET J. Paul CLINIQUE OPHTALMOLOGIQUE
POLE 3 TETE & COU & CHIR. REPARATRICE
SARAGAGLIA Dominique
CLINIQUE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIE
POLE 11 APPAREIL LOCOMOTEUR & GERIATRIE CHISSE
SCHAAL Jean-Patrick
CLINIQUE UNIVERSITAIRE GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE
POLE 9 COUPLE/ENFANT
SCHMERBER SŽbastien CLINIQUE O.R.L.
POLE 3 TETE & COU & CHIR. REPARATRICE
SEIGNEURIN Daniel
DPT ANATOMIE & CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
POLE 14 BIOLOGIE
SELE Bernard DPT GENETIQUE & PROCREATION POLE 9 COUPLE/ENFANT
SESSA Carmine CHIRURGIE THORACIQUE VASCULAIRE POLE 4 CARDIO VASC. & THORACIQUE
STAHL Jean-Paul
CLINIQUE INFECTIOLOGIE POLE 7 MEDECINE AIG†E & COMMUNAUTAIRE
TIMSIT Jean-Fran•ois CLINIQUE REANIMATION MEDICALE POLE 7 MED. AIGUE & COMMUNAUTAIRE
TONETTI JŽr™me
CLINIQUE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIE
POLE 11 APPAREIL LOCOMOTEUR & GERIATRIE CHISSE
TOUSSAINT Bertrand BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE POLE 14 BIOLOGIE
VANZETTO GŽrald CLINIQUE DE CARDIOLOGIE
POLE 4 CARDIO VASC. & THORACIQUE
VUILLEZ Jean-Philippe BIOPHYSIQUE ET TRAITEMENT DE LÕIMAGE
! (!
ZAOUI Philippe CLINIQUE NEPHROLOGIE POLE 6 DIGIDUNE
ZARSKI Jean-Pierre CLINIQUE HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE POLE 6 DIGIDUNE BLIN Dominique BOLLA Michel GARNIER Philippe MOREL Fran•oise SEIGNEURIN Jean-Marie
! )!
REMERCIEMENTS
Ë Monsieur le Professeur Patrick Carpentier qui me fait lÕhonneur de prŽsider ce travail,
Ë Monsieur le Professeur Fran•ois Moutet dont la participation ˆ ce jury est un privil•ge,
Ë Monsieur le Professeur Fran•ois Becker dont la prŽsence dans ce jury est un honneur,
Au Docteur Emmanuel Cauchy pour sa patience au cours de ce long chemin, son amour de la recherche et tout ce quÕil a pu offrir aux patients victimes du froid qui ont eu la chance de croiser son chemin, mais aussi pour sa passion communicative de la montagne,
Au Docteur ƒric Chetaille, pour son investissement et son aide prŽcieuse tout au long de ce long pŽriple,
Ë toutes les victimes sportives de gelures qui ont participŽ ˆ cette Žtude, puissent ces rŽsultats leur permettre de continuer ˆ vivre pleinement leur passion,
Ë mes parents ˆ qui je dois tout, pour leur prŽsence et leur soutien inconditionnel au cours de ces tr•s longues annŽes dÕŽtudes,
Ë mon fr•re Arnaud, ma sÏur Solenn, qui ont toujours ŽtŽ lˆ, aux rayons de soleil ThŽa et Nils, ˆ Fabien,
Ë mes grand-m•res, mes vraies racines, parties un peu trop t™t pour me voir devenir Ç toubib È,
Ë mon mŽdecin traitant le Docteur Lebrun gr‰ce et ˆ cause de qui je me suis dŽcidŽ il y a 27 ans ˆ me consacrer ˆ ce beau mŽtier,
! *!
Ë mes Ma”tres les Docteurs Jean Richard, Pierre Chaon, Jean-Baptiste Delay, Jean-No‘l Giraud mais surtout au Docteur Nino P•cheur pour son style et lÕensemble de son Ïuvre,
Ë Pierre-Yves, pour sa subtilitŽ lŽgendaire, et surtout en route pour de nouvelles
aventuresÉ Ë Morel, ˆ Mathilde, aux Musset, au Jeanson et ˆ tous ceux pour qui lÕexpression ÇTranquillement Soutenir Sa Th•seÈ a un sens. Puisse lÕavenir nous apporter encore plein de beaux moments passŽs ˆ dormir dans des duvets trempŽs. Ë ClŽmence, JosŽ, Guy, Julien et Arthur pour toute la chaleur quÕils savent nous apporter dans ces moments lˆ,
Ë mes amis bretons dont les pantalons ont usŽ les bancs de la FacultŽ de Rennes ˆ mes c™tŽs, Samuel, Ludovic, Ronan, POB, Anna Vari et tous les autres,
Ë Marie et Vincent, tout simplement parce que je les kiffe, ˆ Adeline pour ses mollets, ˆ Magali parce quÕelle sait toujours •tre lˆ, ˆ numŽro 1 et ˆ Manu pour ce quÕils sont, aux annŽciens : Ben, Augustin et Philippe les vrais Tanguy de la mŽdecine, Anne Laure, Myriam, GuŽnolŽ, ƒlise et tous les autres,
Aux ChambŽriens: Claire Ç promis je te rappelle È Bouteville, Anne Ç viens nous chercher on est au Delta È Maruejouls, JŽjŽ Ç LVP È Lemar, et tous les autres,
Ë la fine Žquipe des grimpeurs annŽciens, HŽl•ne la chef des mots, Alex, Fred, Ga‘lle, Greg et Lara, Fab et tous les autres,
Ë tous ceux dont jÕai eu la chance de faire la connaissance aux 4 coins du monde, surtout Solenn, Francky Çone shotÈ Legal et leurs grumelles, aux conducteurs de taxis brousse, 4x4, ricksaws, navettes tr•s spŽciales, embarcations vermoulues et autres catapultes infernales qui ont su me faire visiter leurs beaux pays, de Nosy Hara ˆ Hyder, de Yangshuo ˆ Rocky Harbour, de Ka•kura ˆ Akureyri. Ë tous ceux que je compte bien rencontrer dans dÕautres coins encore plus paumŽs et dans des vŽhicules encore plus dŽglinguŽs.
! "+!
TABLE DES MATIéRES
TITRE / RƒSUMƒ / MOTS CLEFSÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.13
TITLE / ABSTRACT / KEYWORDSÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ...14
INTRODUCTIONÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ..É.15 1. Sur le plan physiopathologique 15
2. Sur le plan paraclinique 16
3. Sur le plan pronostique 17
Tableau 1 Nouvelle classification des gelures 18
Tableau 2 ProbabilitŽ dÕamputation en fonction du niveau dÕextension de la lŽsion initiale 19
4. Sur le plan thŽrapeutique 19
I. MATƒRIELS ET MƒTHODESÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ22 A. Profil de lÕŽtudeÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ..ÉÉ22 1. Type dÕŽtude 22 2. ConsidŽrations Žthiques 22 B. PatientsÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ...ÉÉÉ22 1. Crit•res dÕinclusion 22 2. Crit•res dÕexclusion 23 3. Profil de la population 23 C. Protocole de traitementÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.24 1. Inclusion des patients 24
2. Randomisation et groupes de traitement 24
Tableau 3 Protocole iloprost 25
Tableau 4 rt-PA : Protocole GUSTO 26
3. Autres traitements 26
D. Crit•res de jugementÉÉÉÉÉÉ.ÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ27 1. RŽalisation de la scintigraphie au Technetium 99m 27
2. Crit•re principal de jugement : Ç lÕunitŽ de mesure est le patient È 28
3. Premier crit•re secondaire de jugement : Ç lÕunitŽ de mesure est le doigt/orteil È 28
4. Autres crit•res secondaires de jugement 28 E. Recueil des donnŽesÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ...É29 F. Analyse statistiqueÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.29
! ""!
1. ƒtude par patient 29
2. ƒtude par doigt/orteil 30
Tableau 5 RŽsumŽ synoptique du protocole 31
II. RƒSULTATSÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ...É32 A. ƒtude par patientÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ...É32 1. CaractŽristiques de la population 32
Tableau 6 ƒtude par patient : CaractŽristiques de la population 32
2. RŽsultats 33
Tableau 7 ƒtude par patient : ProbabilitŽ dÕamputation pour un patient ayant prŽsentŽ au moins une gelure grave en fonction du traitement re•u et du stade le plus grave 33
B. ƒtude par doigt/orteilÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ34 1. CaractŽristiques de la sŽrie 34
Tableau 8 ƒtude par doigt/orteil : ProbabilitŽ dÕamputation dÕun doigt/orteil gelŽ en fonction du traitement re•u et du stade de la gelure 35
2. ƒtude globale 35
3. ƒtude par doigt/orteil selon le stade 36
4. ƒtude par doigt/orteil selon le dŽlai 37
Tableau 9 ƒtude par doigt/orteil : ProbabilitŽ dÕamputation dÕun doigt/orteil gelŽ en fonction du traitement re•u et du dŽlai, tous stades confondus 37
5. ƒtude sŽparŽe orteils et doigts 38
Tableau 10 ƒtude par doigt/orteil : ProbabilitŽ dÕamputation en fonction du traitement re•u et de la localisation au pied ou ˆ la main, tous stades confondus 38
C. Effets indŽsirablesÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ..É39 1. Effets vasomoteurs de lÕiloprost 39
2. Complications hŽmorragiques 39 D. RŽsultats globauxÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ...39 III. DISCUSSIONÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ..É41 A. ProstaglandinesÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ..É41 B. ThrombolyseÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ..É42 1. Publications 42
Tableau 11 Utilisation de la thrombolyse dans 3 Burn Centers amŽricains 43
2. Comparaison ˆ nos rŽsultats 44
3 Complications 45
! "#!
IV. LIMITESÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.47
V. PERSPECTIVESÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ49
VI. PROTOCOLE DE TRAITEMENT PROPOSƒÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ..É50
A. Ë lÕarrivŽe aux urgencesÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ...50
1.
Si le patient ne prŽsente plus de lŽsion de gelure visible 502.
Si le patient prŽsente une lŽsion initiale persistante 50B. Apr•s rŽchauffement et classification des geluresÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ..ÉÉ51 1. LŽsion(s) de stade 1 uniquement 51
2. LŽsion la plus grave de stade 2 51
3. Au moins une lŽsion de stade 3, 4 ou 5 : HOSPITALISATION 51
Tableau 12 Protocole de traitement proposŽ 53
CONCLUSIONÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ...54
RƒFƒRENCES BIBLIOGRAPHIQUESÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ.56 ANNEXE 1 Formulaire dÕinformationÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ...ÉÉ..61
ANNEXE 2 Formulaire de consentementÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ...63
ANNEXE 3 ƒtude par patient : rŽsultats de lÕŽtude Çbras iloprostÈÉÉÉÉÉÉÉ...64
Tableau 7bis ƒtude par patient : ProbabilitŽ dÕamputation pour un patient ayant prŽsentŽ au moins une gelure grave en fonction du traitement re•u (groupes B et C rŽunis dans le Ç bras iloprost È) et du stade le plus grave 64
ANNEXE 4 ƒtude par doigt/orteil : rŽsultats de lÕŽtude stades 3 et 4 uniquementÉ..É65 Tableau 8bis ƒtude par doigt/orteil : ProbabilitŽ dÕamputation dÕun doigt/orteil gelŽ en fonction du traitement re•u et du stade de la gelure : tous stades confondus ou uniquement stades 3 et 4 65 Tableau 9bis ƒtude par doigt/orteil : ProbabilitŽ dÕamputation dÕun doigt/orteil gelŽ en fonction traitement re•u et du dŽlai, uniquement pour les stades 3 et 4 65
Tableau 10bis ƒtude par doigt/orteil : ProbabilitŽ dÕamputation en fonction du traitement re•u et de la localisation au pied ou ˆ la main, uniquement pour les stades 3 et 4 66
ANNEXE 5 PLANCHES COULEUR SchŽmas et photographies des diffŽrents stades de geluresÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ..67
LISTE DES ABRƒVIATIONSÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉÉ..69
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TITRE : Essai contr™lŽ de lÕiloprost et du rt-PA dans le
traitement des gelures graves
RƒSUMƒ :
De nombreux traitements ont ŽtŽ proposŽs dans la prise en charge des gelures. Aucun nÕa fait la preuve de son efficacitŽ au cours dÕŽtudes prospectives randomisŽes. Les traitements conventionnels associent rŽchauffement rapide, aspirine et vasodilatateurs pŽriphŽriques mais donnent des rŽsultats dŽcevants pour les gelures graves. La physiopathologie incite ˆ considŽrer deux traitements basŽs lÕun sur un analogue de la prostacycline (iloprost), lÕautre sur lÕutilisation dÕun thrombolytique (rt-PA).Nous avons rŽalisŽ une Žtude prospective contr™lŽe de 1996 ˆ 2008 aux H™pitaux du Pays du Mont Blanc, portant sur 47 patients prŽsentant, apr•s protocole de rŽchauffement rapide, une gelure dŽpassant lÕIPD. Chacun a bŽnŽficiŽ dÕun traitement par aspirine associŽ soit au buflomŽdil , soit ˆ lÕiloprost, soit ˆ lÕiloprost et au rt-PA.
Le risque dÕamputation dans le groupe traitŽ par buflomŽdil est de 60%. Il est significativement infŽrieur dans les groupes iloprost (0%) et iloprost + rt-PA (19%) (p<0,001 et <0,03 test de Fisher).
Ces rŽsultats sont confirmŽs si lÕon consid•re sŽparŽment chaque gelure selon sa gravitŽ, pour des dŽlais de prise en charge ≤12h, ≤24h, ou ≤48h, et selon la localisation au pied ou ˆ la main. Nos rŽsultats ne nous permettent cependant pas de confirmer ou dÕinfirmer un effet additif du rt-PA lorsquÕil est associŽ ˆ lÕiloprost.
Nous recommandons donc de traiter tous les patients victimes de gelures graves par lÕassociation aspirine + iloprost. LÕadjonction de rt-PA doit •tre discutŽe collŽgialement au cas par cas pour les lŽsions dŽpassant la MP, pris en charge dans les 48h maximum et dans le strict respect des contrindications mŽdicales et traumatiques.
MOTS CLEFS :
Gelure, traitement des gelures, gelures graves, pathologie liŽe au froid, buflomŽdil, analogue de la prostacycline, iloprost, thrombolyse, rt-PA, amputation.! "%!
TITLE :
A Controlled Trial of a Prostacyclin and rt-PA in the
Treatment of Severe Frostbite
ABSTRACT :
Many alternatives have been proposed for the treatment of frostbites. None has been assessed in prospective randomized trials. Conventionnal treatment often associates rapid rewarming, aspirin and alpha-adrenergic vasodilatators but have disappointing results in severe frostbites cases. The physiopathology incites to study two treatments: one based on the use of a prostacyclin analogue (iloprost) and the other based on thrombolytic therapy with rt-PA.Between 1996 and 2008 we randomly assigned 47 patients suffering, after rapid rewarming protocol, from at least one lesion concerning more than the whole distal phalanx.
Each received for 8 days a treatment by aspirin associated with buflomedil, or with iloprost, or with iloprost + rt-PA.
The risk of amputation in the buflomedil group was 60%. It was significantly lower in the iloprost group (0%) and iloprost + rt-PA group (19%). (p<0,001 and p<0,03 respectively, by FisherÕs exact test).
Those results were confirmed when frostbitten digits were studied independently, according to the severity (stages 3 and 4), the amount of time since rewarming ≤12h, ≤24h or ≤48h and the localization of the frosbite (feet or hands). However, our results do not rule out a possible positive effect of rt-PA when associated with iloprost.
On the basis of these results, we recommend that in the treatment of severe frostbite a combination of aspirin and prostacyclin should be used. The addition of rt-PA should be considered on a case-by-case basis, depending on the severity of injury (at least stage 4 frostbite), the presence of any medical or traumatic contraindications, and the amount of time passed since rewarming.
KEYWORDS :
frostbite, treatment of frostbite, severe frostbite, cold injury, buflomedil, prostacyclin analogue, iloprost, thrombolytic therapy, rt-PA, amputation.! "&!
INTRODUCTION
La gelure est une lŽsion localisŽe causŽe par lÕaction directe du froid au cours dÕune exposition plus ou moins longue ˆ une tempŽrature infŽrieure ˆ 0¡c [1]. La sŽmŽiologie associe le plus souvent une cyanose persistante et des phlyct•nes plus ou moins nŽcrotiques dont lÕŽtendue fait le pronostic.
Plusieurs facteurs favorisent lÕapparition des gelures : la tempŽrature extŽrieure, le vent qui augmente la perte convective, lÕhumiditŽ (conduction), la g•ne ˆ la circulation (v•tements trop serrŽs, fractures dŽplacŽes), lÕŽtat dÕhydratation de la victime, lÕhypoxie, la polyglobulie dÕaltitude et la qualitŽ de lÕŽquipement. Enfin, tous les hommes ne sont pas Žgaux devant la gelure; les facteurs de risque classiques sont les acro-syndromes, mais on peut Žgalement retenir les connectivites, le tabagisme, le diab•te et surtout les gelures antŽrieures.
1. Sur
le
plan
physiopathologique,
3
phases
doivent
•tre
distinguŽes [2] :
a. Phase primaire : refroidissement et action du gel
Ë cette phase, la clinique est pauvre, essentiellement marquŽe par un aspect livide et froid des tissus atteints (Annexe 5 photo 1). LÕanesthŽsie induite par le froid la rend indolore.
LÕorganisme soumis au froid prŽsente une vasoconstriction pŽriphŽrique dont lÕimportance dŽpend de lÕintensitŽ du froid et du tonus vasomoteur de lÕindividu. Cette vasoconstriction artŽrielle et veineuse avec dŽtournement sanguin par les anastomoses artŽrio-veineuses et fermeture des sphincters prŽ-capillaires entra”ne une diminution du gradient de perfusion capillaire et lÕapparition de phŽnom•nes locaux de stagnation, dÕhyperviscositŽ, dÕhypoxie et dÕacidose. Souvent consŽcutive ˆ lÕagression mŽcanique des cristaux extracellulaires, la cause de la mort cellulaire peut Žgalement •tre intracellulaire par lÕaboutissement du phŽnom•ne de dŽshydratation et de recristallisation, qui peut •tre limitŽ par le rŽchauffement rapide en faisant fondre les cristaux avant quÕils nÕaugmentent de taille [3].
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b. Phase secondaire : rŽchauffement et nŽcrose progressive
Cliniquement, c'est la phase la plus riche (Ïd•me, phlyct•nes, nŽcrose), elle dŽbute d•s la phase de rŽchauffement et est caractŽrisŽe par la dŽmarcation de la lŽsion initiale, grise, cyanosŽe, peu sensible au toucher. Quand la gelure atteint les extrŽmitŽs, elle Žvolue de mani•re centrip•te et remonte de la pulpe vers la racine des membres. Cette lŽsion initiale persiste 12 ˆ 24 heures avant lÕapparition des phlyct•nes. Absentes lors des gelures superficielles, les phlyct•nes peuvent •tre hŽmatiques, sŽro-hŽmatiques voire hŽmorragiques quand les gelures sont plus graves. Elles sont parfois volumineuses et compressives. Elles peuvent appara”tre d•s la douzi•me heure et persister plusieurs jours. En lÕabsence dÕexcision chirurgicale, elles finissent par se rompre spontanŽment.
Sur le plan physiopathologique, cÕest le dŽbut de la nŽcrose secondaire progressive : LÕhyperhŽmie locale rŽactionnelle entraine lÕactivation leucocytaire et plaquettaire et la libŽration de cytokines, de radicaux et de thromboxane A2 par la voie de lÕacide arachidonique. Ce syndrome dÕischŽmie-reperfusion [4] aboutit en quelques heures ˆ une
thrombose et ˆ un arr•t complet de la microcirculation.
c. Phase tardive : les lŽsions dŽfinitives
CÕest une phase lente et progressive qui peut prendre plusieurs semaines. Les tissus revascularisŽs se rŽorganisent et cicatrisent alors que les tissus dŽvitalisŽs Žvoluent lentement vers la gangr•ne s•che en se dŽmarquant du reste par un sillon dÕŽlimination (Annexe 5 photo
7). Les lŽsions sont alors irrŽversibles, et si le traitement n'est dŽbutŽ qu'ˆ ce stade, les
rŽsultats sont dŽcevants.
2. Sur le plan paraclinique, la scintigraphie au technetium 99m est un
excellent examen dÕŽvaluation du pronostic :
ProposŽ par de nombreux auteurs [5,6], cet examen a ŽtŽ validŽ aux H™pitaux du Pays du Mont Blanc comme Žtant lÕexamen complŽmentaire de rŽfŽrence. Il ne doit pas •tre effectuŽ de mani•re trop prŽcoce (J2) car il peut •tre faussement rassurant si les lŽsions de nŽcrose progressive nÕont pas eu le temps de sÕinstaller. La scintigraphie se dŽroule en deux temps avec une phase prŽcoce ou tissulaire et une phase tardive ou osseuse (ˆ 3 heures). CÕest cette
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phase tardive qui prŽsente une excellente corrŽlation entre lÕabsence de fixation osseuse et le niveau dÕamputation ˆ prŽvoir [7]. (Annexe 5 photo 8)
DÕautres examens ont ŽtŽ proposŽs :
LÕangiographie (Annexe 5 photo 9) est un examen invasif utilisŽ dans lÕŽvaluation des gelures par certaines Žquipes amŽricaines [22,23], mais nŽcessite plateau technique adaptŽ et opŽrateur entrainŽ.
LÕapplication de lÕImagerie par RŽsonnance MagnŽtique aux gelures a ŽtŽ peu ŽtudiŽe jusquÕˆ ce jour [8]. Une Žtude a rŽcemment ŽtŽ rŽalisŽe par le Service de Radiologie de lÕH™pital Universitaire de Gen•ve. Les sŽquences dÕinversion rŽcupŽration et dÕAngiographie par RŽsonnance MagnŽtique (Annexe 5 photo 10) ont montrŽ leur intŽr•t, respectivement dans la dŽtection de lÕÏd•me mŽdullaire et de lÕocclusion vasculaire, sans que lÕinjection de produit de contraste ne semble apporter dÕinformations supplŽmentaires.
BasŽ sur le principe du doppler, le laser doppler imager (Annexe 5 photo 11) propose dÕy associer lÕimagerie, permettant de reproduire une cartographie de lÕŽtat de perfusion des tissus pŽriphŽriques et pourrait avoir sa place comme crit•re dÕŽvaluation prŽcoce dans les gelures.
3. Sur le plan pronostique, lÕanalyse rŽtrospective dÕune importante
sŽrie de gelures graves prises en charge aux H™pitaux du Mont Blanc
a permis dÕŽtablir une nouvelle classification [9]
:Cette Žtude permis de valider deux nouveaux crit•res dÕŽvaluation prŽcoce autorisant un pronostic prŽcis d•s le deuxi•me jour dÕŽvolution : la topographie initiale des lŽsions et
lÕaspect de la scintigraphie osseuse ˆ J2.
a. LÕŽvaluation topographique de la lŽsion initiale
Elle permet de dŽcider de lÕattitude ˆ adopter devant une gelure en fonction de son extension initiale. Cette Žvaluation se fait apr•s rŽchauffement rapide dans de lÕeau ˆ 38¡ C pendant une heure avec perfusion IV de 400mg de buflomŽdil et de 250mg dÕaspirine. On
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distingue 4 stades selon lÕextension proximale de la lŽsion rŽsiduelle. (tableau 1). SchŽmas et photographies des diffŽrents stade sont prŽsentŽs dans lÕannexe 5 (photos 2, 3, 4 et 5).
Tableau 1 Nouvelle classification des gelures
b. Nouvelle classification
Elle est utile pour la prise en charge initiale en milieu extra-hospitalier (expŽditions lointaines), mais Žgalement en milieu hospitalier. D•s J0, cette table donne un pronostic approximatif suffisant pour traiter et orienter la victime en se basant uniquement sur le niveau dÕextension centrip•te de la lŽsion initiale.
Elle indique aussi la nŽcessitŽ ou non de pratiquer une scintigraphie osseuse ˆ J2 afin dÕŽvaluer exactement le niveau dÕamputation ˆ prŽvoir. (tableau 1)
Plusieurs semaines Žtaient auparavant nŽcessaires pour permettre au chirurgien de se prononcer. En dehors de lÕattente, qui Žtait le plus souvent mal supportŽe par le patient, lÕamputation prŽcoce Žtait difficile ˆ entreprendre sans argument paraclinique. Comme le montre le tableau 2, si la lŽsion initiale ne sÕŽtend pas au-delˆ de la phalange la plus distale, le risque dÕamputation est proche de zŽro et lÕhospitalisation nÕest pas nŽcessaire.
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9: Sur le plan thŽrapeutique, les donnŽes physiopathologiques doivent
guider le traitement :!
Il faut rŽchauffer, lutter contre le vasospasme, lÕhyperviscositŽ, la thrombose et lÕinflammation.
a. RŽchauffement rapide
Le traitement le plus simple et le plus efficace, d•s que lÕenvironnement le permet, est le rŽchauffement rapide [10,11] immŽdiat dans de lÕeau ˆ 38¡C, additionnŽe dÕun antiseptique
doux (BŽtadine). Ce traitement doit pouvoir •tre effectuŽ en refuge ou au camp de base lors dÕune expŽdition. A partir de ce moment, le regel doit •tre ŽvitŽ ˆ tout prix. [2]
b. Traitements mŽdicamenteux
De nombreux traitements mŽdicamenteux ont ŽtŽ proposŽs dans le traitement des gelures, et cÕest la physiopathologie de la phase secondaire de nŽcrose progressive qui offre les meilleures pistes thŽrapeutiques :
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LÕaspirine inhibe de fa•on irrŽversible et totale lÕactivation des plaquettes et est donc administrŽe le plus t™t possible ˆ la dose anti-agrŽgante de 250mg par jour.
La plupart des Žquipes rapportent lÕefficacitŽ des vasodilatateurs pŽriphŽriques. Le buflomŽdil (Fonzylane) [12,13], la pentoxifylline (Torental) [14,15] et le naftidrofuryl
(Praxil•ne) ont ŽtŽ utilisŽs avec des rŽsultats parfois contradictoires [13]. Le buflomŽdil Žtait utilisŽ de mani•re conventionnelle par de nombreuses Žquipes en France [1] comme ˆ lÕŽtranger [16] mais son rŽcent retrait du marchŽ par lÕAFSSAPS pose actuellement le
probl•me de sa disponibilitŽ en France.
Plusieurs prostaglandines ont ŽtŽ ŽtudiŽes dans le traitement des gelures [17,18].
Analogue stable de la prostacycline (PGI2), lÕiloprost (IlomŽdine) combine inhibition des activations plaquettaire et leucocytaire, inhibition de la libŽration de facteurs cytotoxiques, activation de la fibrinolyse, effet cyto-protecteur et puissante vasodilatation. En agissant ˆ tous les stades de la phase de rŽchauffement et de nŽcrose progressive il appara”t comme la molŽcule idŽale [19].
Les thrombolytiques activent la transformation du plasminog•ne en plasmine qui exerce une action protŽolytique sur la fibrine des caillots mais aussi sur le fibrinog•ne circulant. L'effet recherchŽ est la lyse de la fibrine du thrombus pathologique consŽcutif ˆ la gelure [20]
au prix d'un risque hŽmorragique liŽ ˆ la fibrinolyse du clou hŽmostatique. L'activateur tissulaire du plasminog•ne ou rt-PA (Actilyse ou altŽplase) lyse plus rapidement le caillot que les thrombolytiques de premi•re gŽnŽration. Plusieurs Žtudes rŽtrospectives amŽricaines publiŽes ces 10 derni•res annŽes ont ŽvaluŽ ces traitements dans la prise en charge des gelures avec des rŽsultats prometteurs [21,22,23].
c. Autres approches
DÕautres types dÕapproche ont ŽtŽ proposŽs : blocage sympathique chirurgical [24,25] ou mŽdicamenteux [26,27], oxygŽnothŽrapie hyperbare [28,29] et stimulation neurospinale [30].
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Environ 80 patients gelŽs sont traitŽs chaque annŽe aux H™pitaux du Pays du Mont Blanc. Une quinzaine dÕentre eux seulement prŽsente des gelures graves dŽpassant lÕIPD (stades 3 et 4), pour lesquelles le traitement conventionnel associant rŽchauffement rapide, aspirine et buflomŽdil m•ne le plus souvent ˆ lÕamputation [9]. Iloprost et rt-PA semblent •tre deux molŽcules intŽressantes pour ces patients sans quÕaucune Žtude prospective randomisŽe ˆ grande Žchelle nÕait ŽtŽ rŽalisŽe pour Žvaluer leur rapport bŽnŽfice/risque et dŽmontrer leur efficacitŽ.
Depuis 1990, 126 patients victimes de gelures graves ont ŽtŽ pris en charge aux H™pitaux du Pays du Mont Blanc et ont bŽnŽficiŽ soit dÕun traitement conventionnel par buflomŽdil, soit dÕune ou des deux nouvelles thŽrapeutiques que reprŽsentent lÕiloprost et le rt-PA. Parmi eux, 47 ont fait lÕobjet entre 1996 et 2008 dÕune Žtude prospective randomisŽe dont lÕobjectif Žtait de dŽmontrer et dÕŽvaluer lÕintŽr•t de lÕiloprost et du rt-PA dans le traitement des gelures graves.
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I.
MATƒRIELS ET MƒTHODES
A. Profil de lÕŽtude
1. Type dÕŽtude
Nous avons rŽalisŽ une Žtude prospective randomisŽe contr™lŽe avec bŽnŽfice thŽrapeutique direct en comparant 3 groupes : un groupe recevant le buflomŽdil, un groupe recevant lÕiloprost et un groupe recevant lÕassociation iloprost + rt-PA.
Le choix de nÕŽtudier le rt-PA quÕen association avec lÕiloprost Žtait motivŽ dÕune part par la nŽcessitŽ dÕobtenir un Ç bras iloprost È dÕeffectif et de puissance statistique plus importants, et dÕautre part par la volontŽ de rechercher un effet additif du rt-PA lorsquÕil est ajoutŽ ˆ lÕiloprost.
2. ConsidŽrations Žthiques
LÕŽtude a ŽtŽ soumise et approuvŽe par le ComitŽ Consultatif de Protection des Personnes se pr•tant ˆ la Recherche BiomŽdicale de Rh™ne-Alpes.
Une information Žcrite a ŽtŽ fournie aux patients dŽtaillant le mŽdicament administrŽ, les investigations ˆ subir, ainsi que les risques et inconforts qui pourraient rŽsulter des traitements. (annexe 1)
Un formulaire de consentement a Žgalement ŽtŽ rempli par tous les patients. (annexe 2)
B. Patients
1. Crit•res dÕinclusion
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La gelure distale grave est dŽfinie [9] par la prŽsence, apr•s rŽalisation du traitement dÕurgence conventionnel associant rŽchauffement rapide dans lÕeau ˆ 38¡c pendant 1h, aspirine 250mg IVD et buflomŽdil 400mg IV sur 1h, dÕau moins un orteil ou un doigt prŽsentant au moins une phalange intŽgralement cyanosŽe. Ceci correspond aux gelures stades 3 et 4 de la nouvelle classification des gelures. (tableau1)
2. Crit•res dÕexclusion
Sont exclus :
- les patients prŽsentant une pathologie ou un traitement associŽ contrindiquant lÕutilisation du de lÕaspirine, du buflomŽdil, de lÕiloprost ou du rt-PA
- les patients victimes dÕun traumatisme secondaire important associŽ - les patients victimes dÕune hypothermie modŽrŽe ou profonde associŽe - les patients mineurs sans autorisation du tuteur lŽgal
- les patients dont lÕŽtat psychologique ne permet pas une observance et une surveillance correctes du traitement.
3.
Profil de la population
Les sujets Žtaient ‰gŽs de 18 ˆ 55 ans (‰ge moyen 33,1 ans), 44 hommes (93%) pour 3 femmes (7%) de 15 nationalitŽs diffŽrentes.
Parmi ces patients, 4 (8,5%) avaient dŽjˆ subi des gelures, 3 (6,4%) fumaient, 2 (4,2%) souffraient dÕun syndrome de Raynaud et aucun nÕŽtait diabŽtique.
La grande majoritŽ, soit 45 patients (95,7%) ont subi les gelures au cours dÕactivitŽs sportives, au dessus de 2000m pour 42 (93%) dÕentre eux.
Parmi ces patients 29 (61,7%) ont gelŽ au moins un doigt, 33 (70,2%) au moins un orteil et 15 (31,9%) prŽsentaient des gelures combinŽes des pieds et des mains.
Ceci reprŽsentait un total de 407 gelures de stades 2 et plus, 183 (45,0%) doigts pour 224 (55,0%) orteils.
La gelure la plus grave Žtait de stade 3 pour 36 (76,5%) des patients, stade 4 pour 10 (21,3%) dÕentre eux. Seul un patient avait ŽtŽ inclus alors que la relecture de son dossier ne rŽvŽlait que des gelures de stade 2 qui nÕont pas nŽcessitŽ in fine dÕamputation.
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Le dŽlai de prise en charge correspond au dŽlai entre le premier rŽchauffement (au refuge ou ˆ lÕarrivŽe ˆ lÕh™pital) et lÕentrŽe dans le protocole. Sur les 47 patients, 31 (66,0%) ont ŽtŽ pris en charge dans les 12 premi•res heures, 39 (83%) dans les 24 premi•res heures et 6 (12,8%) au delˆ de 48 heures.
C. Protocole de traitement
1. Inclusion des patients
D•s leur arrivŽe a lÕh™pital, tous les patients victimes de gelures bŽnŽficient dÕun protocole de rŽchauffement rapide des extrŽmitŽs gelŽes dans un bain a remous dÕeau ˆ 38¡ additionnŽe dÕantiseptique doux pendant 1h. Le traitement mŽdical initial, commun aux trois groupes comporte lÕinjection de 250mg dÕaspirine en IVD et de buflomŽdil 400mg IV sur 1h. La volŽmie est corrigŽe en fonction de lÕhŽmatocrite et la vaccination antitŽtanique est contr™lŽe.
Les patients ne prŽsentant apr•s rŽchauffement que des gelures de stades 1 et 2 (cyanose ne dŽpassant pas lÕIPD) sont exclus de lÕŽtude et un traitement symptomatique est entrepris.
Les patients prŽsentant au moins une gelure grave (stade 3 ou 4) et ne prŽsentant pas de crit•res dÕexclusion sont inclus dans lÕŽtude.
2. Randomisation et groupes de traitement
Les patients inclus sont ensuite rŽpartis entre les diffŽrents groupes A, B et C suivant les instructions du Service de Pharmacologie Clinique du CHU dÕAmiens, joint par tŽlŽphone 24 heures sur 24 et qui est le seul ˆ dŽtenir le liste de randomisation.
a. Groupe A
Le premier groupe (groupe A) re•oit chaque jour de J1 a J7 une injection IV de buflomŽdil 400mg sur une heure, et une injection dÕaspirine 250mg IVD.
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La surveillance consiste en une mesure biquotidienne de la pression artŽrielle et de la frŽquence cardiaque.
b. Groupe B
Le second groupe de traitement (groupe B) re•oit d•s lÕinclusion une injection dÕiloprost 0,5 a 2ng.kg-1.min-1 en IVSE sur 6h avec adaptation par palier selon le protocole dŽcrit dans le
tableau 3.
De J1 a J7, le patient re•oit chaque jour une injection dÕiloprost selon le m•me protocole, suivie 6h plus tard dÕune injection dÕaspirine 250mg IVD.
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c. Groupe C
Le troisi•me groupe (groupe C) re•oit d•s lÕinclusion une injection de rt-PA selon le protocole GUSTO (tableau 4) sous surveillance scopŽe suivie 30 min plus tard dÕune injection dÕiloprost selon le m•me protocole que le groupe B.
De J1 ˆ J7 le traitement et les modalitŽs de surveillance sont identiques au groupe B.
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3. Autres traitements
Les AINS (en dehors de lÕaspirine), les anticoagulants,! les mŽdicaments contrindiquŽs avec le buflomŽdil, dÕiloprost ou le rt-PA sont contrindiquŽs.
Les soins associŽs sont communs aux trois groupes : Les parties gelŽes sont surŽlevŽes tant que persiste lÕÏd•me (une semaine). En dehors du bain initial, on Žvite les bains au cours du sŽjour. Les pansements secs sont quotidiens et utilisent des interfaces hydro-collo•des additionnŽes de sulfadiazine et/ou dÕacide hyaluronique.
Les premiers gestes chirurgicaux se limitent ˆ la ponction/excision des phlyct•nes surtout lorsquÕelles sont volumineuses, constrictives et/ou surinfectŽes. Ils sont rŽalisŽs entre le troisi•me et le cinqui•me jour, le plus souvent sous anesthŽsie gŽnŽrale pour effectuer un brossage chirurgical.
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Les traitements antibiotiques ne sont prescris quÕen cas de surinfection (amoxicilline et acide clavulanique).
D. Crit•res de jugement
Le travail statistique a ŽtŽ divisŽ en deux parties utilisant respectivement le patient et le doigt/orteil (Ç digit È en anglais) comme unitŽ de mesure. Les crit•res de jugement reposent sur les rŽsultats de la scintigraphie osseuse au Technetium 99m.
1. RŽalisation de la scintigraphie au Technetium 99m
Toutes les scintigraphies ont ŽtŽ rŽalisŽes au Service dÕImagerie du Centre Hospitalier de Bonneville ˆ lÕaide dÕune Anger Gamma Camera ˆ tr•s haute rŽsolution (Sophic camera DSXR) utilisant comme radio-traceur le sodium hydroxymŽthylene diphosphonate associe au 99m Tc pertechneate (99mTC-HMDP). Les pieds et les mains sont mis au contact du dŽtecteur. Chaque acquisition est effectuŽe sur matrice au format 256x256 pixels collectant une moyenne de 300000 points. Les faces palmaire et dorsale de chaque extrŽmitŽ sont ŽtudiŽes et dŽveloppŽes sur film. Seuls les clichŽs pris ˆ la phase osseuse (180 min apr•s lÕinjection) sont intimement corrŽlŽs au pronostic et donc utilisŽs dans le protocole.
LÕinterprŽtation des images, initialement rŽalisŽe par le radiologue nÕayant pas connaissance du traitement, est rŽpŽtŽe par deux mŽdecins au cours de lÕŽtude. Le niveau de fixation est ŽvaluŽ pour chaque phalange par comparaison avec la densitŽ de fixation de lÕulna ou de la fibula.
Chaque patient a ainsi bŽnŽficiŽ dÕune premi•re scintigraphie (BS1) J2 ou J3 rŽpŽtŽe 5 jours plus tard (BS2). Seuls les rŽsultats de la seconde scintigraphie ont ŽtŽ utilisŽs dans lÕŽtude.
Selon lÕŽtude rŽalisŽe aux H™pitaux du Pays du Mont Blanc en 2000 [7], la scintigraphie BS2 effectuŽe ˆ la phase osseuse prŽsente en effet une Valeur PrŽdictive Positive proche de 100% (VPP=0,99) (probabilitŽ dÕamputation en cas de dŽfect sur BS2). La prŽsence dÕun dŽfect de radio-traceur sur BS2 ˆ la phase osseuse dŽfinit donc de mani•re prŽcise et prŽcoce la nŽcessitŽ dÕamputation et son niveau ˆ prŽvoir.
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De la m•me mani•re, la Valeur PrŽdictive NŽgative est proche de 100% (VPN=0,99), (probabilitŽ de sauvetage de la phalange en cas dÕabsence de dŽfect sur BS2). LÕabsence de dŽfect de radio-traceur sur BS2 ˆ la phase osseuse permet donc de considŽrer le doigt comme sauvŽ.
2. Crit•re principal de jugement : Ç lÕunitŽ de mesure est le patient È
Le crit•re principal de jugement est la prŽsence sur la scintigraphie BS2 ˆ la phase osseuse,
chez un patient prŽsentant au moins une gelure grave, dÕun dŽfect scintigraphique sur BS2 ˆ la phase osseuse pour au moins un doigt/orteil, tŽmoignant chez ce patient de la nŽcessitŽ de
recourir in fine ˆ une amputation au moins.
3. Premier crit•re secondaire de jugement : Ç lÕunitŽ de mesure est le
doigt/orteil È
Le premier crit•re secondaire de jugement est la prŽsence pour un doigt/orteil gelŽ, dÕun
dŽfect scintigraphique sur BS2 ˆ la phase osseuse tŽmoignant de la nŽcessitŽ de recourir in
fine ˆ son amputation au moins partielle.
4. Autres crit•res secondaires de jugement
Tout au long du traitement, la survenue des effets indŽsirables vasomoteurs classiques de lÕiloprost a ŽtŽ ŽvaluŽe chez les 32 patients des groupes B et C, de m•me que leur nature (cŽphalŽes, tachycardie, palpitations, nausŽes, vomissements ou Žryth•me facial).
Pour chaque patient ayant prŽsentŽ lÕun au moins de ces effets indŽsirables, a ŽtŽ ŽvaluŽe la
nŽcessitŽ ou non dÕadapter la posologie (passage au palier infŽrieur, tableau 3) ou dÕarr•ter le traitement.
La survenue de complications hŽmorragiques loco-rŽgionales ou systŽmiques a ŽtŽ ŽvaluŽe pour la totalitŽ des 47 patients, tous ayant re•u de lÕaspirine et une partie le traitement par iloprost ou iloprost + rt-PA.
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E. Recueil des donnŽes
Les donnŽes ont ŽtŽ recueillies en analysant le contenu des cahiers dÕobservation remplis lors de lÕhospitalisation des patients.
Le stade initial des gelures a ŽtŽ contr™lŽ en Žtudiant les schŽmas remplis dans ces cahiers et/ou les photographies prises systŽmatiquement ˆ la sortie du bain.
La recherche dÕune preuve radiologique ou photographique du rŽsultat final en terme dÕamputation a ŽtŽ effectuŽe pour tous les patients et obtenue pour 40 dÕentre eux, confirmant dans tous les cas les rŽsultats prŽvus par la scintigraphie BS2.
F. Analyse statistique
LÕanalyse est rŽalisŽe en collaboration avec le Service de Pharmacologie du CHU dÕAmiens ˆ lÕaide du logiciel statistique SAS.
Pour analyser ces variables qualitatives dont les effectifs sont parfois Žgaux ˆ zŽro, nous utilisons lÕexact test de Fisher, les diffŽrences Žtant considŽrŽes comme significatives pour un p<0,05.
Deux Žtudes sont menŽes en parall•le :
1. ƒtude par patient
La premi•re partie de lÕŽtude statistique utilise comme unitŽ de base le patient et comme crit•re de jugement lÕexistence dÕun dŽfect scintigraphique sur au moins un doigt/orteil (crit•re principal de jugement).
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Ces variables qualitatives sont exprimŽes en pourcentage de patients ayant ˆ subir au moins
une amputation apr•s avoir gravement gelŽ au moins un doigt/orteil en fonction du traitement utilisŽ et du stade de gelure le plus grave prŽsentŽ.
Randomisation des traitements et indŽpendance de lÕunitŽ patient permettent de garantir une parfaite indŽpendance des variables ŽtudiŽes.
2. ƒtude par doigt/orteil
La seconde partie de lÕŽtude statistique utilise comme unitŽ de base le doigt/orteil, et comme crit•re de jugement lÕexistence dÕun dŽfect scintigraphique pour le doigt/orteil ŽtudiŽ.
Ces variables qualitatives sont exprimŽes en pourcentage de doigts/orteils ayant ˆ subir une
amputation parmi les doigts ayant prŽsentŽ une gelure en fonction du traitement utilisŽ, du stade de la gelure initiale, du dŽlai de traitement et de la localisation au pied ou ˆ la main.
LÕindŽpendance des variables est difficile ˆ affirmer, les diffŽrentes gelures prŽsentŽes par un m•me patient pouvant •tre considŽrŽes comme non indŽpendantes. Cette mŽthode dÕanalyse a cependant ŽtŽ utilisŽe dans une grande partie des Žtudes sur les gelures publiŽes ˆ ce jour et permet dÕaugmenter lÕeffectif pour prŽciser les rŽsultats de notre Žtude par patient.
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II. RƒSULTATS
A. ƒtude par patient
1. CaractŽristiques de la population
LÕŽtude concerne 47 patients repartis de mani•re homog•ne entre les diffŽrents groupes (15 patients pour le groupe A, 16 patients pour les groupes B et C).
LÕ‰ge moyen est similaire entre les diffŽrents groupes: 35,4 ans (groupe A), 29,3ans (groupe B) et 34,7ans (groupe C).
La rŽpartition homme/femme est diffŽrente dans le groupe A du fait du faible effectif fŽminin.
Tableau 6 ƒtude par patient : CaractŽristiques de la population !
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Comme le montrent les tableaux 6 et 7, trois ŽlŽments diff•rent entre les groupes :
Le dŽlai de prise en charge est statistiquement infŽrieur dans les groupes B et C, respectivement inferieur ou Žgal ˆ 12h pour 68,8% et 87,5% des patients, contre 40,0% pour le groupe A (66,0% pour lÕensemble des groupes). (tableau 6)
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La gravitŽ des gelures semble plus importante dans le groupe C par rapport aux groupes A et B. 37,5% (6 sur 16) des patients du groupe C prŽsentent au moins une gelure de stade 4 contre respectivement 13,3% (2 patients sur 15) et 12,5% (2 patients sur 16) pour les groupes A et B. (tableau 7)
Les patients des groupes B et C prŽsentent plus frŽquemment lÕassociation de gelures des pieds et des mains. Respectivement 50,0% et 31,2% des patients des groupes B et C versus 13,3% des patients du groupe A. (tableau 6)
2. RŽsultats
Tableau 7 ƒtude par patient : ProbabilitŽ dÕamputation pour un patient ayant prŽsentŽ au moins une gelure grave en fonction du traitement re•u et du stade le plus grave
Tous stades confondus le risque dÕamputation dans le groupe recevant le buflomŽdil est de 60,0% (9 patients amputŽs sur 15).
Ce risque chute ˆ 0% (0 patients sur 16) dans le groupe recevant lÕiloprost et ˆ 18,7% (3 patients sur 16) dans le groupe recevant lÕassociation iloprost + rt-PA. La diffŽrence est significative dans les deux cas (respectivement p<0,001 et p<0,03).
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Il nÕexiste cependant pas de diffŽrence significative entre les groupes iloprost et iloprost + rt-PA (p>0,11).
LÕannexe 3 prŽsente les rŽsultats obtenus en Žtudiant les 32 patients du Ç bras iloprost È (groupes B et C rŽunis) par rapport aux 15 patients traitŽs par buflomŽdil. Les rŽsultats sont identiques ; le risque dÕamputation est significativement infŽrieur dans le bras iloprost (9,4%) par rapport au groupe buflomŽdil (60%) (p<0,001).
AssociŽ ou non au rt-PA, lÕiloprost amŽliore donc le pronostic des patients victimes de gelures graves par rapport au buflomŽdil.
LÕŽtude ne nous permet en revanche pas de dŽmontrer un bŽnŽfice apportŽ par lÕadjonction de rt-PA ˆ lÕiloprost.
B. ƒtude par doigt/orteil
1. CaractŽristiques de la sŽrie
LÕŽtude concerne 183 doigts et 224 orteils (n=407), repartis de mani•re homog•ne entre les diffŽrents groupes.
On note lÕapparition dÕun fort contingent de gelures de stade 2, toutes les gelures prŽsentŽes par les patients inclus ayant ŽtŽ ŽtudiŽes. Celles ci, de m•me que les gelures de stade 3 sont Žquitablement rŽparties entre les diffŽrents groupes. (tableau 8)
De la m•me mani•re que dans lÕŽtude par patient, les gelures de stade 4 sont plus frŽquentes dans le groupe C, 15,7% (25 doigts/orteils sur 159) contre respectivement 8,5% (9 sur 106) et 2,1% (3 sur 142) pour les groupes A et B. Quelque soit le groupe toutes les gelures de stade 4 sont localisŽes aux pieds. (tableau 8)
Les dŽlais de prise en charge varient dÕun groupe a lÕautre, plus prŽcoces dans le groupe C, pour lequel la prise en charge est ≤12h dans 90,5% (144 sur 159) des cas contre
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respectivement 45% (48 sur 106) et 55% (79 sur 142) pour les groupes A et B. Ces donnŽes sont confirmŽes si lÕon sÕintŽresse aux dŽlais ≤24h et ≤48h. (tableau 9)
Tableau 8 ƒtude par doigt/orteil : ProbabilitŽ dÕamputation dÕun doigt/orteil gelŽ (digit with frostbite) en fonction du traitement re•u et du stade de la gelure
2. ƒtude globale (tableau 8)
Tous stades confondus et quelque soit le dŽlai de prise en charge, le risque dÕamputation dÕun doigt/orteil gelŽ traitŽ par buflomŽdil est de 39,6%.
Ce risque chute ˆ 0% (0 doigt/orteil sur 142) sous iloprost seul et 3,1% (5 sur 159) sous iloprost + rt-PA. La diffŽrence est significative (p<0,001) dans les deux cas.
Il nÕexiste cependant pas de diffŽrence significative entre les patients traites par iloprost seul et ceux traites par iloprost + rt-PA (p>0,06).
Ceci confirme les donnŽes de lÕŽtude par patient, tous stades et dŽlais confondus, le traitement par iloprost amŽliore le pronostic des gelures par rapport au traitement par buflomŽdil. LÕadjonction de rt-PA ˆ lÕiloprost ne semble pas diminuer le risque dÕamputation.
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3. ƒtude par doigt/orteil selon le stade (tableau 8)
a. Stade 2
Si lÕon Žtudie uniquement les gelures de stade 2, il nÕexiste en terme de risque dÕamputation pas de diffŽrence significative entre les doigts/orteils traitŽes par buflomŽdil (6,5%), iloprost (0%) et iloprost + rt-PA (3,3%). (p>0,05 dans tous les cas)
LÕiloprost ou lÕassociation iloprost + rt-PA ne diminuent pas de mani•re significative le risque dÕamputation des gelures de stade 2 par rapport au buflomŽdil.
b. Stades 3 et 4 confondus
Stades 3 et 4 confondus, le risque dÕamputation dÕun doigt/orteil gelŽ traitŽ par buflomŽdil est de 53,3%. Il est significativement infŽrieur pour les doigts/orteils traitŽs par iloprost (0%) et iloprost plus rTPA (3,0%) (p<0,0001 dans les deux cas) sans quÕil nÕy ait de diffŽrence significative entre les groupes iloprost et iloprost+rt-PA (p>0,26).
Ces donnŽes confirment lÕamŽlioration en terme de pronostic apportŽe par lÕiloprost par rapport au buflomŽdil dans le traitement des gelures graves (stades 3 et 4) sans permettre de dŽmontrer un bŽnŽfice apportŽ par lÕadjonction de rt-PA ˆ lÕiloprost.
c. Stade 4
CÕest lÕŽtude des gelures de stade 4 qui devrait permettre de conclure sur un bŽnŽfice apportŽ par lÕadjonction de rt-PA ˆ lÕiloprost. Les effectifs sont hŽlas ici trop faibles, inŽgalement rŽpartis entre les diffŽrents groupes, ne concernent que les pieds et ne permettent de fait ni de confirmer ni dÕinfirmer un tel bŽnŽfice.
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4. ƒtude par doigt/orteil selon le dŽlai (tableau 9)
Les deux Žtudes par patient et par doigt/orteil montrent une certaine hŽtŽrogŽnŽitŽ entre les groupes en terme de dŽlai de prise en charge, les patients traitŽs par iloprost ou iloprost + rt-PA ayant statistiquement ŽtŽ traitŽs plus prŽcocement. Les rŽsultats en fonction des dŽlais ≤12h, ≤24h et ≤48h doivent permettre dÕeffacer ces diffŽrences.
Tableau 9 ƒtude par doigt/orteil : ProbabilitŽ dÕamputation dÕun doigt/orteil gelŽ (digit with frostbite) en fonction du traitement re•u et du dŽlai, tous stades confondus
a. DŽlai infŽrieur ou Žgal ˆ 12h
Si lÕon ne consid•re, pour tous les groupes, que les patients ayant ŽtŽ pris en charge dans les 12 premi•res heures apr•s rŽchauffement, le risque dÕamputation en cas dÕutilisation de buflomŽdil est de 22,9%.
Ce risque passe ˆ 0% pour les patients du groupe iloprost et ˆ 1,4% pour les patients du groupe iloprost + rt-PA, la diffŽrence Žtant significative dans les deux cas (p<0,001), sans quÕil nÕy ait de diffŽrence significative entre les traitements B et C (p>0,54).
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b. DŽlai infŽrieur ou Žgal ˆ 24h ou 48h
De la m•me mani•re, pour les dŽlais ≤24h et ≤48h il existe une diminution significative du risque dÕamputation chez les patients des groupes iloprost et iloprost + rt-PA par rapport aux patients du groupe buflomŽdil (p<0,001 dans tous les cas).
Pour ces m•mes dŽlais il nÕexiste pas de diffŽrence significative entre les groupes B et C (respectivement p=0,5 et p>0,061 pour les dŽlais ≤24h et ≤48h).
5. ƒtude sŽparŽe orteils et doigts (tableau 10)
Tableau 10 ƒtude par doigt/orteil : ProbabilitŽ dÕamputation en fonction du traitement re•u et de la localisation au pied ou ˆ la main, tous stades confondus
Si lÕon consid•re sŽparŽment orteils et doigts (tableau 10), le risque dÕamputation quelque soit le traitement est de 12% (22/183) pour un doigt gelŽ versus 11,1% (25/224) pour un orteil gelŽ. Il nÕexiste pas de diffŽrence significative. (p>0,8).
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Ceci reste vrai quelque soit le traitement suivi : traitement A (doigts 48,8% versus orteils 33,8%), traitement B (doigts 0% versus orteils 0%) et traitement C (doigts 2,2% versus orteils 4,4%). (p>0,05 dans tous les cas)
C. Effets indŽsirables
1. Effets vasomoteurs de lÕiloprost
Sur les 32 patients ayant re•u lÕiloprost, 17 (53,1%) ont prŽsentŽ des cŽphalŽes, 8 (25%) des nausŽes, 5 (15,6%) des palpitations et 2 (6,2%) des vomissements.
Ces effets vasomoteurs, classiques chez les patients traitŽs par iloprost (tableau 3), ont permis un traitement sans adaptation posologique chez 8 (25%) des 32 patients traitŽs. Une adaptation posologique (passage au palier infŽrieur) sÕest avŽrŽe nŽcessaire pour 10 (31,2%) dÕentre eux. Sur les 32 traitements par iloprost entrepris, aucun (0%) nÕa dž •tre arr•tŽ avant son terme. 14 (43,6%) des patients nÕont en outre prŽsentŽ aucun de ces effets indŽsirables.
2. Complications hŽmorragiques
Chez les 16 patients ayant re•u le rt-PA (groupe C) comme chez les 31 autres patients (groupes A et B) aucune complication hŽmorragique loco-rŽgionale ou systŽmique nÕa ŽtŽ observŽe.
D. RŽsultats globaux
LÕŽtude par patient permet dÕaffirmer quÕassociŽ ou non au tr-PA, le traitement par iloprost amŽliore significativement le pronostic des patients victimes de gelures graves par rapport au traitement par buflomŽdil.
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LÕŽtude par doigt/orteil confirme ces rŽsultats tous stades confondus ou uniquement pour les gelures graves (stades 3 et 4 confondus), que le dŽlai de prise en charge soit infŽrieur ou Žgal ˆ 12h, 24h ou 48h, et que la gelure soit localisŽe au pied ou ˆ la main.
Aucune des deux Žtudes ne permet de confirmer ou dÕinfirmer un bŽnŽfice apportŽ par lÕajout de rt-PA au traitement par iloprost.
Le pronostic des gelures de stade 2 est positif et inchangŽ quelque soit le traitement utilisŽ.
Les effets indŽsirables de lÕiloprost sont frŽquents mais bien tolŽrŽs, aucun nÕayant nŽcessitŽ lÕarr•t du traitement. Aucune complication hŽmorragique loco-rŽgionale ou systŽmique nÕa ŽtŽ observŽe chez les 47 patients traitŽs.
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III. DISCUSSION
A. Prostaglandines
Les publications Žtudiant lÕintŽr•t des prostaglandines dans la prise en charge des gelures sont peu nombreuses.
LÕeffet du limaprost, analogue de la prostaglandine E1 a dÕabord ŽtŽ ŽtudiŽ sur mod•le animal par voie intra artŽrielle [17] et nÕapporte un bŽnŽfice quÕen cas de rŽchauffement lent.
Les auteurs proposent donc son utilisation pour les patients nÕayant pas pu bŽnŽficier de rŽchauffement rapide. Par la suite, lÕeffet du limaprost per os sur la tempŽrature cutanŽe ˆ haute altitude a ŽtŽ ŽtudiŽ par Saito et al. [18]. LÕŽtude montre une augmentation de la
tempŽrature cutanŽe, ainsi quÕune accŽlŽration du rŽchauffement cutanŽ apr•s Žpreuve de refroidissement dans un bain dÕeau froide qui pourraient faire de cette molŽcule un traitement prophylactique ou curatif de la gelure intŽressant.
Analogue stable de la prostaglandine I2, lÕiloprost agit ˆ tous les stades de la phase de rŽchauffement. Cette molŽcule inhibe, en antagonisant le thromboxane A2, tous les niveaux et consŽquences de lÕactivation plaquettaire et en particulier les phŽnom•nes dÕagrŽgation et dÕadhŽrence ˆ la paroi vasculaire. Elle inhibe lÕactivation leucocytaire et la libŽration de facteurs cytotoxiques et est cyto-protectrice [19]. Elle prŽsente en outre un effet fibrinolytique [31], et est, par effet relaxant direct sur la fibre musculaire lisse lÕun des vasodilatateurs les plus puissants du marchŽ. Elle appara”t de fait comme la molŽcule idŽale. En 98 une Žtude sur mod•le animal [32] Žtudiant le r™le de lÕinflammation dans les gelures montre quÕune diminution du ratio prostaglandine I2/thromboxane A2 pourrait •tre un des facteurs qui m•ne ˆ la nŽcrose progressive. Groechening rapporte en 94 le cas de 5 patients prŽsentant des gelures de deuxi•me et troisi•me degrŽ traitŽs par iloprost IV sur de longues pŽriodes (14 a 42 jours) sans quÕaucune amputation nÕait ŽtŽ in fine nŽcessaire [19]. Notre Žtude corrobore ces rŽsultats m•me si la classification des gelures utilisŽe nÕest plus la m•me. Nos sŽries traitŽes par iloprost associŽ ou non au rt-PA prŽsentent un risque dÕamputation significativement rŽduit par rapport au traitement conventionnel, les effets indŽsirables sont frŽquents mais
