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Colchicine, médicament à risque : évaluation des
pratiques professionnelles et sécurisation de la
prescription
Fanny Jouquand
To cite this version:
Fanny Jouquand. Colchicine, médicament à risque : évaluation des pratiques professionnelles et sécuri-sation de la prescription. Sciences du Vivant [q-bio]. 2017. �dumas-01810333�
N° d'ordre : ANNÉE 2017
THÈSE D'EXERCICE / UNIVERSITÉ DE RENNES 1
sous le sceau de l’Université Bretagne LoireThèse en vue du
DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée sous forme de Mémoire en vue de l’obtention duDIPLÔME D’ÉTUDES SPECIALISÉES DE PHARMACIE
HOSPITALIÈRE - PRATIQUE ET RECHERCHE
présentée par
Fanny Jouquand
Née le 13 août 1986 à Saint Malo
Colchicine,
médicament à risque :
évaluation des
pratiques
professionnelles et
sécurisation de la
prescription au CHRU
de Brest
Thèse soutenue à Rennes le 3 avril 2017
devant le jury composé de : Pr Pascal LE CORRE
PU-PH à la Faculté de Pharmacie de Rennes / Président Pr Muriel DUFLOS
PU-PH à la Faculté de Pharmacie de Nantes / juge Dr Virginie COGULET
Docteur au Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest /
juge
Dr Marie-Christine MOAL
Docteur au Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest /
juge
Dr Claire GOUSSAULT
Docteur au Centre Hospitalier Universitaire de Rennes / juge Dr David CIROTTEAU
Docteur au Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest /
2 Listes des enseignants-chercheurs de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques
ANNEE 2016-2017
PROFESSEURS
BOUSTIE Joël BURGOT Gwenola DONNIO Pierre Yves FAILI Ahmad FARDEL Olivier FELDEN Brice GAMBAROTA Giulio GOUGEON Anne LAGENTE Vincent LE CORRE Pascal
LORANT (BOICHOT) Elisabeth MOREL Isabelle
SERGENT Odile
SPARFEL-BERLIVET Lydie TOMASI Sophie
URIAC Philippe
VAN DE WEGHE Pierre VERNHET Laurent PROFESSEURS ASSOCIES BUREAU Loïc DAVOUST Noëlle PROFESSEURS EMERITES CILLARD Josiane GUILLOUZO André MAITRES DE CONFERENCES ABASQ-PAOFAI Marie-Laurence ANINAT Caroline AUGAGNEUR Yoann BEGRICHE Karima BOUSARGHIN Latifa BRANDHONNEUR Nolwenn BRUYERE Arnaud BUNETEL Laurence CHOLLET-KRUGLER Marylène COLLIN Xavier CORBEL Jean-Charles DAVID Michèle DELALANDE Olivier DELMAIL David
3 DION Sarah DOLLO Gilles GICQUEL Thomas GILOT David GOUAULT Nicolas HITTI Eric JEAN Mickaël JOANNES Audrey LECUREUR Valérie LE FERREC Eric LE PABIC Hélène LEGOUIN-GARGADENNEC Béatrice LOHEZIC-LE DEVEHAT Françoise MARTIN-CHOULY Corinne MINET Jacques NOURY Fanny PINEL-MARIE Marie-Laure PODECHARD Normand POTIN Sophie RENAULT Jacques ROUILLON Astrid ATER HATAHET Taher SMIDA Imen COUM Amandine MAITRES DE CONFERENCES ASSISTANT HOSPITALO-UNIVERSITAIRE (AHU)
4
Remerciements
A Monsieur le Professeur Pascal Le Corre, président du jury, Pour m’avoir fait l’honneur de présider ma thèse,
Veuillez trouver ici l’expression de ma sincère reconnaissance.
A Madame le Professeur Muriel Vray, membre du jury, Pour m’avoir fait l’honneur et le plaisir de juger ma thèse, Veuillez trouver ici l’expression de mes sentiments respectueux.
A Madame le Docteur Marie-Christine Moal, membre du jury, Pour avoir participé à ce projet et pour avoir accepté de juger ma thèse, Veuillez trouver ici l’assurance de ma sincère considération.
A Madame le Docteur Virginie Cogulet, membre du jury, Pour avoir accepté de juger ma thèse,
Je te remercie pour ta gentillesse, ta disponibilité et pour tous les précieux conseils que tu m’as donnés.
A Madame le Docteur Claire Goussault, membre du jury,
Pour avoir accepté avec enthousiasme d’apporter un regard extérieur à mon travail, En souvenir de notre premier semestre d’internat à Saint Brieuc,
Avec toute mon amitié.
A Monsieur David Cirotteau, directeur de thèse,
Pour avoir accepté de me faire confiance, pour ton soutien, ta gentillesse, ta patience, ton sens de l’humour et ta vision du métier de pharmacien,
Je te remercie de m’avoir guidé dans ce travail, et te souhaite bon courage pour la suite,
5 Je dédie cette thèse,
A mes parents, pour m’avoir permis de faire ces longues études, pour votre patience et pour votre soutien au quotidien, de simples remerciements ne seraient pas suffisants, je vous aime très fort,
A mes grands-parents, pour tous ces moments partagés et toutes les choses que vous m’avez apportées, merci pour vos encouragements et votre bienveillance,
A ma sœur Pauline, à Steeve et à ma merveilleuse petite nièce Inès, pour votre soutien sans faille pendant toutes ces années, (ma Popo, merci d’avoir relu attentivement toutes les pages de ce mémoire), profitez du bonheur qu’apporte cette nouvelle vie à trois, je tiens fort à vous,
A Manou et Quentin, pour cette complicité, pour tous les fou-rires partagés, pour être toujours présents, ici ou là-bas, j’ai toujours hâte de vous retrouver,
A mes cousins, cousines, oncles et tantes, pour nos discussions sans fin, merci pour vos encouragements et votre soutien,
A mes amis, Olivia (ma binôme préférée), Thomas et le petit Gabin, Antoine, Fanny et le petit Mao, Adrien et Clémentine, Clémence et Bertrand, les blonds Anne-Claire et Vincent, Charlotte et Richard et les adorables Martin et Clément, les Javronais et Bleu, Maëla, Emmanuelle et Maxime, Artus, Jessica et Ana, Benjamin et Flora, Aurélie, Julien et Antoine (!), Solène, Thibault et la petite Agathe, Mout, Nolwenn et Anna, Y-van, Lulu et Georges, Aurélien et Florie, parfois loin des yeux mais jamais loin du cœur,
A mes copains brestois, Mick et Rozenn, Jo, Emilie, Fanny, Clem, Marion, Marina et les autres, qui ont rendu la vie à Brest très belle,
A mes potes de voyage, Gwen et Marie, Julien, Charles, Clem et Stef, Charlotte et Benoit, rendez-vous quelque part…
A mes co-internes, en pharmacie à Rennes et à Brest : Hélène D. (pour ta bonne humeur au quotidien), Valérie, Adeline, Claire D. (tu es mon modèle… de stage !), Hélène H. (mon petit), Julie (gogogo !), Thomas, Mylène, Alexia, Camille B. et Nora, Sophie, Leslie et
6 Camille L. (du club « les runneuses brestoises ») et les assistants : Gwennaïg, (merci pour ton soutien dans cette dernière ligne droite), Nadia (on court dimanche ?), Benjamin, Amélie, Cécile, Pauline et Clément, et en médecine : Amélie (qui sourit à la glace) et Eugénie (les Karlettes), Caroline, Marylène, Ophélie, David, Mehdi, Rachel et Pauline, merci à tous d’avoir partagé avec moi ces quatre belles années,
A ma belle-famille, pour votre gentillesse et votre générosité, et pour avoir accepté que j’emmène votre fils et frère si loin (mais je ne suis pas la seule responsable, il y a les vagues aussi !),
A Axel, à Pauline et à toute l’équipe de l’HIA, pour votre motivation, votre soutien, votre gentillesse, et votre humour,
A Elodie, Catherine, Amandine et Joachim, pour avoir partagé vos connaissances, pour votre bienveillance et votre gentillesse,
Aux pharmaciens, aux préparateurs et à toutes les équipes de Saint Brieuc, de l’Hôpital sud, de Pontchaillou et de la Cavale Blanche, vous m’avez appris ce beau métier, veuillez trouver ici, l’expression de mon profond respect,
A Antoine, le plus courageux, pour m’avoir toujours soutenue, pour être toujours plein de ressources, merci d’être toujours là pour moi, avec tout mon amour.
7
Table des matières
Remerciements ... 4
Liste des figures ... 10
Liste des tableaux ... 12
Liste des annexes ... 13
Liste des abréviations ... 14
Introduction ... 16
Partie I : Médicaments à risque et sécurisation de la prescription ... 17
I Médicaments à risque ... 17
I.1 Définitions ... 17
I.2 Colchicine, médicament à risque ... 19
I.2.1 Historique de la colchicine ... 19
I.2.2 Spécialités disponibles ... 21
I.2.3 Pharmacocinétique ... 21
I.2.3.1 Absorption ... 21
I.2.3.2 Distribution ... 22
I.2.3.3 Métabolisme et élimination ... 22
I.2.4 Pharmacodynamie ... 23
I.2.5 Indications ... 24
I.2.5.1 Indications dans la goutte ... 25
I.2.5.2 Indications dans les autres accès aigus microcristallins : chondrocalcinose et rhumatisme à hydroxyapatite ... 33
I.2.5.3 Indications dans la maladie périodique ... 35
I.2.5.4 Indications dans la maladie de Behçet ... 36
I.2.5.5 Indications dans la péricardite ... 39
I.2.5.6 Autres indications ... 43
I.2.6 Contre-indications ... 44
I.2.7 Interactions médicamenteuses ... 44
I.2.8 Précautions d’emploi ... 49
I.2.9 Utilisation pendant la grossesse et l’allaitement ... 50
I.2.10 Effets indésirables ... 51
I.2.11 Intoxication par la colchicine ... 51
I.2.11.1 Signes cliniques ... 51
I.2.11.2 Prise en charge ... 53
8
II Sécurisation de la prescription ... 58
II.1 La prise en charge médicamenteuse ... 58
II.2 Les erreurs lors du circuit du médicament ... 59
II.2.1 Définitions ... 59
II.2.1.1 Les évènements iatrogènes médicamenteux inévitables ... 60
II.2.1.2 Les évènements iatrogènes médicamenteux évitables ... 61
II.2.2 Les erreurs de la PECM ... 61
II.3 La prescription dans la sécurisation de la prise en charge médicamenteuse ... 62
II.3.1 L’intérêt de l’informatisation de la prescription ... 62
II.3.1.1 Contexte réglementaire ... 62
II.3.1.2 Avantages et inconvénients des logiciels informatisés de la prescription : données de la littérature ... 64
II.3.1.3 L’informatisation de la prescription au CHRU de Brest... 66
Partie II : Evaluation des pratiques professionnelles ... 68
I Contexte... 68
II Objectifs ... 68
III Matériels et Méthodes ... 69
IV Résultats ... 71
IV.1 Revue de la littérature ... 71
IV.2 Rencontres avec les médecins ... 71
IV.3 Elaboration des logigrammes ... 71
IV.4 Outil d’aide à la prescription ... 72
IV.4.1 Généralités et informations dans l’outil d’aide à la prescription ... 72
IV.4.2 Protocoles ... 74
IV.4.2.1 Accès aigu de goutte ... 74
IV.4.2.2 Prophylaxie des accès aigus de goutte chez des patients atteints de goutte chronique ... 75
IV.4.2.3 Chondrocalcinose (maladie de Behçet, maladie périodique)... 76
IV.4.2.4 Péricardite ... 77
IV.4.2.5 Autres indications ... 78
IV.4.3 Surveillance ... 78
IV.4.4 Validation ... 79
IV.5 Sécurisation de la dispensation ... 79
IV.6 Analyse des prescriptions ... 79
IV.6.1 Données des patients ... 79
IV.6.2 Indications ... 80
IV.6.3 Non-conformités des prescriptions... 81
9
IV.6.5 Effets indésirables ... 85
IV.6.6 Instauration du traitement ... 86
IV.6.7 Contre-indications ... 87 V Discussion ... 87 Conclusion ... 92 Permis d’imprimer ... 93 Bibliographie ... 94 Annexes ... 101
10
Liste des figures
FIGURE 1 : COLCHIQUE D'AUTOMNE COLCHICIUM AUTUMNALE, LILIACEAE ... 19
FIGURE 2 : STRUCTURE CHIMIQUE DE LA COLCHICINE ... 20
FIGURE 3 : MECANISMES D'ACTION DE LA COLCHICINE (13) (MSU : CRISTAUX D’URATE DE SODIUM) ... 24
FIGURE 4 : PHYSIOPATHOLOGIE DE LA GOUTTE (16) ... 26
FIGURE 5 : PRISE EN CHARGE DE LA CRISE DE GOUTTE, RECOMMANDATIONS EULAR 2016 (18) ... 29
FIGURE 6 : PRISE EN CHARGE DE LA CRISE DE GOUTTE, RECOMMANDATIONS ACR 2012 (19) ... 31
FIGURE 7 : DEFINITION DES DIFFERENTS TYPES DE PERICARDITES (40) ... 40
FIGURE 8 : TRAITEMENT ANTI-INFLAMMATOIRE DE LA PERICARDITE AIGUË (40) ... 41
FIGURE 9 : TRAITEMENT DE LA PERICARDITE RECIDIVANTE (RECOMMANDATIONS ESC 2015) (40) ... 42
FIGURE 10 : LOGIGRAMME DE DECISION DU TRAITEMENT DES PERICARDITES AIGUËS ET RECIDIVANTES (RECOMMANDATIONS ESC 2015) (40) ... 43
FIGURE 11 : CIRCUIT DU MEDICAMENT (61) ... 58
FIGURE 12 : EXEMPLE DE PRESCRIPTION INFORMATISEE DE NIVEAU 2 ... 67
FIGURE 13 : COPIE D'ECRAN DE L'OUTIL D'AIDE A LA PRESCRIPTION ... 72
FIGURE 14 : EXEMPLES DE CALCULS DE LA FONCTION RENALE ... 73
FIGURE 15 : PROTOCOLE " PRISE EN CHARGE DE L'ACCES AIGU DE GOUTTE " CHEZ LE PATIENT NORMO-RENAL (EN HAUT SI L’APPARITION DES SIGNES CLINIQUES EST INFERIEURE A 12 HEURES, EN BAS SI L’APPARITION DES SIGNES CLINIQUES EST SUPERIEURE A 12 HEURES) ... 74
FIGURE 16 : PROTOCOLE " ACCES AIGU DE GOUTTE " CHEZ L'INSUFFISANT RENAL (CLAIRANCE A LA CREATININE < 60 ML/MIN) ... 75
FIGURE 17 : PROTOCOLE " PROPHYLAXIE DES ACCES AIGUS DE GOUTTE CHEZ LE PATIENT ATTEINT DE GOUTTE CHRONIQUE " CHEZ LE PATIENT NORMO-RENAL (EN HAUT) ET CHEZ L’INSUFFISANT RENAL (EN BAS) ... 76
FIGURE 18 : PROTOCOLE " CHONDROCALCINOSE " CHEZ LE PATIENT NORMO-RENAL (EN HAUT) ET LE PATIENT INSUFFISANT RENAL (EN BAS) ... 77
FIGURE 19 : PROTOCOLE " PERICARDITE " CHEZ LE PATIENT NORMO-RENAL (EN HAUT) ET CHEZ LE PATIENT INSUFFISANT RENAL OU AYANT UN POIDS INFERIEUR A 70 KG (EN BAS) ... 77
FIGURE 20 : SCHEMAS DE PRESCRIPTION PROPOSES POUR UNE AUTRE INDICATION CHEZ LE PATIENT NORMO-RENAL (EN HAUT) ET CHEZ LE PATIENT INSUFFISANT RENAL (EN BAS) ... 78
FIGURE 21 : SURVEILLANCES ASSOCIEES AU PROTOCOLE ... 78
FIGURE 22 : INDICATIONS AVANT ET APRES LA MISE EN PLACE DE L’OUTIL D’AIDE A LA PRESCRIPTION ... 81
FIGURE 23 : REPARTITION DES CONFORMITES ET NON-CONFORMITES, AVANT ET APRES LA MISE EN PLACE DE L’OUTIL D’AIDE A LA PRESCRIPTION ... 83
FIGURE 24 : CAUSES DES NON-CONFORMITES AVANT ET APRES LA MISE EN PLACE DE L'OUTIL, EN POURCENTAGE (A GAUCHE) ET EN VALEUR ABSOLUE (A DROITE) DE PRESCRIPTIONS NON CONFORMES ... 84
FIGURE 25 : COMPARAISON DES CONFORMITES ET DES NON-CONFORMITES DES PRESCRIPTIONS AYANT UNE INDICATION RHUMATOLOGIQUE, EN RHUMATOLOGIE ET DANS LES AUTRES SERVICES, AVANT ET APRES LA MISE EN PLACE DE L’OUTIL ... 84
11
FIGURE 26 : COMPARAISON DES CONFORMITES ET DE NON-CONFORMITES DES PRESCRIPTIONS POUR UNE PERICARDITE, EN CARDIOLOGIE ET DANS LES AUTRES SERVICES, AVANT ET APRES LA MISE EN PLACE DE L’OUTIL D’AIDE A LA PRESCRIPTION ... 85 FIGURE 27 : TAUX D’INSTAURATION D’UN TRAITEMENT PAR COLCHICINE LORS D’UNE HOSPITALISATION AVANT ET APRES LA MISE EN PLACE DE L’OUTIL ... 87 FIGURE 28 : EXEMPLE D'UNE ALTERNATIVE AUX DONNEES DE LA CREATININE ... 90
12
Liste des tableaux
TABLEAU 1 : LISTE DES MEDICAMENTS A RISQUE AU CHRU DE BREST ... 19
TABLEAU 2 : TABLEAU COMPARATIF DES RCP DES SPECIALITES COLCHICINE OPOCALCIUM® ET COLCHIMAX® ... 28
TABLEAU 3 : CRITERES DIAGNOSTIQUES INTERNATIONAUX DE LA MALADIE DE BEHÇET (34) ... 37
TABLEAU 4 : PRINCIPAUX INHIBITEURS DE LA P-GP ... 46
TABLEAU 5 : PRINCIPAUX INHIBITEURS ENZYMATIQUES DU CYP 3A4 ... 47
TABLEAU 6 : MANIFESTATIONS TOXIQUES DE L'INTOXICATION A LA COLCHICINE (54) ... 52
TABLEAU 7 : PRONOSTIC DE L'INTOXICATION A LA COLCHICINE ... 53
TABLEAU 8 : DOSES DE COLCHICINE CHEZ DES ENFANTS RAPPORTEES DANS LA LITTERATURE ET EVOLUTION (55) ... 57
TABLEAU 9 : ERREURS MEDICAMENTEUSES LIEES A L'INFORMATISATION, SURVENANT AU COURS DE LA PRESCRIPTION (85) ... 66
TABLEAU 10 : DONNEES PATIENTS AVANT ET APRES LA MISE EN PLACE DE L’OUTIL D’AIDE A LA PRESCRIPTION .. 80
TABLEAU 11 : REPARTITIONS DES INDICATIONS DE LA COLCHICINE ... 81
TABLEAU 12 : CAUSES DE NON-CONFORMITES DES PRESCRIPTIONS ... 83
TABLEAU 13 : TAUX DE NON-CONFORMITE CHEZ L'INSUFFISANT RENAL AVANT ET APRES LA MISE EN PLACE DE L’OUTIL D’AIDE A LA PRESCRIPTION ... 85
TABLEAU 14 : RECAPITULATIF DES CAS DE DIARRHEES AVANT ET APRES LA MISE EN PLACE DE L’OUTIL D’AIDE A LA PRESCRIPTION ... 86
13
Liste des annexes
ANNEXE 1 : LETTRE AUX PROFESSIONNELS DE SANTE... 101 ANNEXE 2 : LOGIGRAMMES ... 103 ANNEXE 3 : NEWS LETTER DU CHRU DE BREST ... 107 ANNEXE 4 : CAS DE DIARRHEES OBSERVEES LORS DE L'ANALYSE AVANT ET APRES LA MISE EN PLACE DE L'OUTIL
D'AIDE A LA PRESCRIPTION ... 108 ANNEXE 5 : TABLEAU DES NON-CONFORMITES APRES MISE EN PLACE DE L'OUTIL ... 112
14
Liste des abréviations
ACR American College of Rheumatology
AFSSAPS Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé AINS Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien
ANSM Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé AMM Autorisation de Mise sur le Marché
ARS Agence Régionale de Santé AVK Anti-Vitamines K
CAPTV Centre Anti-Poison et de ToxicoVigilance CBU Contrat de Bon Usage
CCA Chondrocalcinose Articulaire
CHRU Centre Hospitalier Régional Universitaire CIVD Coagulation IntraVasculaire Disséminée CME Commission Médicale d’Etablissement COFRAC Comité Français d’Accréditation
COMEDIM Commission du Médicament et des Dispositifs Médicaux CPOE Computerized Physician Order Entry
CYP Cytochromes P450
CRAT Centre de Référence sur les Agents Tératogènes CRPV Centre Régional de Pharmacovigilance
DGS Direction Générale de la Santé
DHOS Direction de l’Hospitalisation et de l’Organisation des Soins DSI Dose Supposée Ingérée
ECG Electrocardiogramme EEG Electroencéphalogramme EI Effets Indésirables
EIG Evènements Indésirables Graves EIM Evènement Iatrogène Médicamenteux
EM Erreurs Médicamenteuses
EMA European Medicines Agency
ENEIS Enquête Nationale sur les Evénements Indésirables graves associés aux Soins EPP Evaluation des Pratiques Professionnelles
15 EULAR European League Against Rheumatism
FDA Food and Drug Administration FMF Fièvre Méditerranéenne Familiale FRH Fièvre Récurrente Héréditaire GHS Groupes Homogènes de Séjours HAS Haute Autorité de Santé
HEO Horizon Expert Orders
HMG-CoA Hydroxy-Méthyl-Glutaryl-Coenzyme A IFN Interféron
IL Interleukine
INR International Normalized Ratio IPS Informatisation du Processus de Soins ISMP Institute for Safe Medications Practice
IV Intraveineux
L/kg Litre par kilogramme
LAD Logiciels d’Aide à la Dispensation LAP Logiciel d’Aide à la Prescription
mg milligramme(s)
NFS Numération de la Formule Sanguine NS Non Significatif
OMEDIT Observatoire du Médicament, des Dispositifs médicaux et de l’Innovation Thérapeutique
OMS Organisation Mondiale de la Santé PECM Prise En Charge Médicamenteuse P-gp P-glycoprotéine
PNN PolyNucléaires Neutrophiles RCP Résumé Caractéristiques Produit SADM Système d’Aide à la Décision Médicale SDRA Syndrome de Détresse Respiratoire Aigu SFPC Société Française de Pharmacie Clinique T2A Tarification à l’activité
16
Introduction
La sécurisation de la prise en charge médicamenteuse (PECM) du patient dans les établissements de santé est un enjeu de santé publique. La réduction de la iatrogénie médicamenteuse repose sur la sécurisation des différentes étapes de la PECM, processus complexe impliquant de nombreux acteurs. Par ailleurs, les établissements de santé sont soumis à une certification par la Haute Autorité de Santé (HAS) au cœur de laquelle s’inscrit l’évaluation des pratiques professionnelles.
Dans ce cadre, l’arrêté du 6 avril 2011 (1) est un référentiel de management de la qualité dont le but est d’accroître la qualité et la sécurité de la PECM. Il définit le « médicament à risque » auquel une attention particulière doit être portée. Il peut s’agir d’un médicament dont la iatrogénie peut entraîner des conséquences graves et le plus souvent d’un médicament à marge thérapeutique étroite. Au Centre Hospitalier Régional Universitaire (CHRU) de Brest, devant les écarts de pratiques constatés dans les différents services et les risques iatrogènes potentiels, il a été décidé d’intégrer la colchicine dans la liste des médicaments à risque.
Dans un premier temps, nous définirons les notions de médicaments à risque et de sécurisation de la prise en charge médicamenteuse dans le cas particulier de la colchicine. Nous évaluerons l’intérêt de sécuriser sa prise en charge. Nous ferons également le point sur l’importance de l’informatisation dans le processus de sécurisation notamment au niveau de l’étape de prescription.
Dans un second temps, nous procéderons à l’évaluation des pratiques professionnelles en réalisant un audit des prescriptions de colchicine dans les différents services du CHRU de Brest, avant et après la mise en place d’un outil d’aide à la prescription intégré dans le logiciel de prescription de l’établissement. L’objectif de ces audits est d’évaluer la pertinence et l’efficacité de la mise en place de cet outil pour limiter les risques liés à la colchicine et de mesurer son impact sur les pratiques professionnelles en vue d’une amélioration de la PECM des patients.
17
Partie I : Médicaments à risque et sécurisation de la
prescription
I
Médicaments à risque
I.1 Définitions
En France, l’arrêté du 6 avril 2011, relatif au management de la qualité de la prise en charge médicamenteuse et aux médicaments dans les établissements de santé définit les médicaments à risque comme des « médicaments requérant une sécurisation de la prescription, de la dispensation, de la détention, du stockage, de l'administration et un suivi thérapeutique approprié, fondés sur le respect des données de référence afin d'éviter les erreurs pouvant avoir des conséquences graves sur la santé du patient (exemples : anticoagulants, antiarythmiques, agonistes adrénergiques intraveineux (IV), digitaliques IV, insuline, anticancéreux, solutions d'électrolytes concentrées...). Il s'agit le plus souvent de médicaments à marge thérapeutique étroite » (1).
A l’étranger, les médicaments à risque sont plus connus sous l’appellation « High Alert Medication ». L’Institute for Safe Medications Practice (ISMP), aux Etats-Unis, les définit par des « médicaments comportant un risque élevé de causer des préjudices graves aux patients en cas d’erreur lors du circuit du médicament. Les erreurs mettant en cause ces médicaments ne sont pas forcément plus fréquentes qu’avec les autres produits, mais leurs conséquences peuvent être plus graves pour les patients. Ils doivent être gérés spécifiquement des autres, à toutes les étapes (approvisionnement, stockage, prescription, délivrance, administration) » (2).
Le contrat de bon usage (CBU) engage les établissements de santé soumis à la tarification à l’activité (T2A) dans un processus de sécurisation du circuit des produits pharmaceutiques et d’amélioration des pratiques relatives aux médicaments et dispositifs médicaux. Le CBU est signé entre le directeur général de l’agence régionale de santé (ARS), le médecin conseil régional du régime général de l’assurance maladie et le directeur de l’établissement de santé. Le contrat est établi pour une durée de cinq ans. Parmi les engagements à tenir pour les établissements de santé, se trouvent la mise en application de
18 l’arrêté du 6 avril 2011 et les objectifs de la certification. Si l’établissement remplit son contrat, un taux de remboursement de 100 % de la part prise en charge par les régimes obligatoires d’assurance maladie pour les spécialités pharmaceutiques et les produits et prestations facturés en sus des groupes homogènes de séjours (GHS) est garanti. Si les engagements ne sont pas respectés, le taux de remboursement peut être réduit et fixé dans une fourchette comprise entre 70 % et 100 % (3).
Les Observatoire de Médicament, des Dispositifs médicaux et de l’Innovation Thérapeutique (OMEDIT) ont rédigé de nombreux documents pour aider à l’élaboration d’une liste de médicaments à risque. Chaque liste doit être spécifique à chaque établissement et être validée en CME (Commission Médicale d’Etablissement) parce qu’elle doit prendre en compte : d’une part l’activité de l’établissement et d’autre part les retours d’expérience. Il est possible de se baser sur les 12 « Never Events » ou « Evènements qui ne devraient jamais arriver » de l’Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé (ANSM), pour établir cette liste de médicaments à risque (4, 5).
L’OMEDIT Région Centre recommande, en complément, « d’établir, pour les médicaments à risque, des protocoles spécifiques harmonisés et standardisés qui soient facilement consultables ». Ceux-ci permettent « d’assurer la formation du personnel au bon usage de ces médicaments » (6).
Au Centre Hospitalier Régional Universitaire (CHRU) de Brest, la commission de sécurisation de la prise en charge médicamenteuse a élaboré et la Commission du Médicament et de Dispositifs Médicaux (COMEDIM) a validé la liste des médicaments retenus pour le programme 2015-2016, en s'inspirant d'une liste nationale de « Never Events » suite à la survenue de nombreuses erreurs, parfois mortelles, avec ces médicaments et avec l'objectif que ces accidents ne se reproduisent plus. La liste est présentée dans le tableau ci-dessous (Tableau 1).
19 Tableau 1 : Liste des médicaments à risque au CHRU de Brest
Les insulines
Les électrolytes hypertoniques (en particulier le KCl) Le méthotrexate administré par voie orale
La colchicine
Les anticoagulants injectables et oraux
Les spécialités utilisées en anesthésie réanimation au bloc opératoire
Les médicaments à marge thérapeutique étroite (digoxine, antiépileptiques, antibiotiques et immunosuppresseurs)
Le paracétamol
I.2 Colchicine, médicament à risque I.2.1 Historique de la colchicine
Figure 1 : Colchique d'automne Colchicium autumnale, Liliaceae
Décrite depuis des siècles dans la littérature, la colchicine, considérée comme une des plus anciennes drogues de la pharmacopée est connue aussi bien en tant que poison qu’en tant que médicament de l’accès goutteux.
20 Sur le plan botanique, le colchique (Colchicium autumnale), de la famille de Lillaceae, du genre Colchicum est une plante à bulbe qui fleurit pendant l’automne (Figure 1). Il pousse dans les prairies humides et se retrouve dans toute l’Europe et dans l’Asie Mineure. Dans l’Antiquité, le colchique est d’abord considéré comme un poison, utilisé par Médée la sorcière, femme de Jason et fille du roi de Colchis dans la mythologie grecque. A partir du IVème siècle, c’est dans la médecine byzantine que l’on peut lire pour la première fois les propriétés thérapeutiques du colchique dans la goutte (« antidote de la podagre ») ainsi que les premiers effets indésirables : « apparition de nausées et de diarrhées ». Cette pratique s’étend au fil des années de l’Inde et du Moyen-Orient vers la médecine arabe et à l’Espagne. En Europe, c’est en Angleterre au Moyen-âge que se développe l’utilisation du colchique, nommé alors « hermodacte » dans le traitement de la « podagre ». En France, Ambroise Paré, dans son traité de médecine, décrit explicitement au XVIème siècle l’utilisation de la colchicine dans le traitement de la goutte. C’est enfin au XIXème siècle et en France que deux chimistes, Pelletier et Caventou, isolent pour la première fois le principe actif du colchique puis Alfred Houdé, en 1884, synthétise de façon industrielle la colchicine (7).
La colchicine peut être extraite de deux plantes Colchicium autumnale et Gloriosa superba ou être obtenue par synthèse chimique. Elle se présente sous la forme d’une poudre jaune claire et inodore. Sa configuration définitive a été déterminée par Corrodi et Hardegger en 1955 : la colchicine est un alcaloïde tricyclique dont la formule moléculaire est C22H25NO6
(N-[(7S)-5,6,7,9-tétrahydro-1,2,3,10-tétraméthoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7-yl)acétamide]) et la masse molaire est de 399,5 g/mol (Figure 2).
21
I.2.2 Spécialités disponibles
En France, la colchicine est commercialisée par le laboratoire MAYOLY SPINDLER® dans les spécialités suivantes :
- Comprimé pelliculé sécable à 1 mg dans la spécialité COLCHICINE OPOCALCIUM®.
- Comprimé pelliculé sécable bleu à 1 mg dans la spécialité COLCHIMAX®. La colchicine est associée à la poudre d’opium (12,5 mg) et au méthylsulfate de tiénomium (50 mg, antispasmodique mixte) qui sont destinés à limiter l’apparition de phénomènes diarrhéiques provoqués par la colchicine (8, 9).
Dans les 2 spécialités, les comprimés sont sécables en dose égale de 0,5 mg. Cette mesure a été rendue obligatoire pour les laboratoires suite à une demande des membres de la commission nationale de pharmacovigilance qui souhaitaient le développement d’une forme à 0,5 mg de colchicine. Il a aussi été demandé une réduction du nombre de comprimés par boite mais le laboratoire commercialise toujours des boites de 20 comprimés (10).
Aux Etats-Unis, les comprimés sont dosés à 0,6 mg de colchicine dans la spécialité Colcrys® qui a obtenue l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) dans le traitement de la goutte en 2007 et dans la maladie périodique en 2009. Une forme injectable de colchicine a été commercialisée mais en février 2008, la FDA (Food and Drug Administration) a demandé son retrait de commercialisation suite à de nombreux évènements indésirables dont 23 décès. La majorité des effets indésirables reportés était une pancytopénie, une insuffisance rénale aiguë, une atteinte cardiaque ou une Coagulation IntraVasculaire Disséminée (CIVD) (10).
Dans la littérature, nous ne retrouve pas d’utilisation de la forme injectable en Europe et elle semble ne pas avoir été commercialisée en France.
I.2.3 Pharmacocinétique
I.2.3.1 Absorption
L’absorption de la colchicine au niveau du jéjunum et de l’iléon est rapide mais la fraction absorbée varie largement d’un patient à l’autre. La biodisponibilité varie ainsi de 24 à 88 % (moyenne 45 %). Après une dose unique (1 mg), le pic plasmatique apparaît entre la 30e et la 90e minute. Les principales origines de cette variabilité d’absorption sont liées au
22 métabolisme de la colchicine par les cytochromes P450 (CYP) 3A4 entérocytaires et la présence de la P-glycoprotéine (P-gp) sur le pôle luminal des entérocytes qui transporte la colchicine de l’entérocyte vers le tube digestif. L’apparition de nausées, de vomissements et de diarrhée peut perturber l’absorption de la colchicine. La voie intraveineuse a été abandonnée suite à des accidents thérapeutiques mortels et la présence de nombreux effets indésirables.
I.2.3.2 Distribution
La demi-vie de distribution de la colchicine est comprise entre 1 et 2,7 heures et son volume de distribution important (7 à 10 L/kg) traduit une distribution large dans les tissus. Sa fixation aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 40 %. Lors de traitements au long cours, la colchicine est capable de franchir certaines barrières comme les barrières fœtoplacentaire ou hématoencéphalique. Cependant, l’expression de la P-glycoprotéine limite l’exposition de ces organes en assurant l’efflux de la colchicine vers la circulation sanguine maternelle et cérébrale.
I.2.3.3 Métabolisme et élimination
L’élimination rénale de la colchicine représente 5 à 20 % de sa clairance corporelle totale. L’excrétion urinaire est assurée par la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire. L’excrétion biliaire est la voie principale d’élimination de la colchicine. Par l’intermédiaire de la P-gp exprimée sur les canalicules biliaires des hépatocytes, le foie excrète dans la bile de 16 à 50 % de la fraction absorbée. Par ailleurs, la colchicine subit une inactivation métabolique impliquant le cytochrome P450 3A4. La demi-vie d’élimination varie de 14 à 30 heures (11).
L’expression de la P-gp et du CYP 3A4 ainsi que la fonction rénale déterminent les taux de colchicine. Il existe des différences d’expression inter-individuelle de la P-gp et du CYP 3A4, pouvant conduire à un manque d’efficacité de la colchicine.
Chez la personne âgée, la biodisponibilité reste identique à celle d’un jeune adulte alors que le volume de distribution et la clairance totale sont diminués de manière significative. Cela conduit à une augmentation des taux de colchicine et à un risque accru de toxicité chez la personne âgée. Il est recommandé d’utiliser une dose réduite de moitié chez le sujet de plus de 70 ans.
23
I.2.4 Pharmacodynamie
La colchicine est un poison du fuseau et son action anti-inflammatoire résulte principalement de ce mécanisme. Elle se lie à la tubuline au niveau cellulaire et empêche ainsi sa polymérisation au microtubule. Cette polymérisation est normalement indispensable à la formation du fuseau mitotique : la colchicine provoque ainsi l’arrêt de la prolifération cellulaire.
Le blocage de la polymérisation des microtubules va aussi altérer les capacités de transport vésiculaire intracellulaire, de sécrétion des cytokines, de migration, de division et de phagocytose des cellules. Les leucocytes sont particulièrement sensibles à ces modifications induites par la colchicine et en particulier les polynucléaires neutrophiles (PNN).
Dans l’inflammation, la colchicine réduit l’adhésion des leucocytes en altérant la fonction et l’expression des molécules d’adhésion sur l’endothélium. Les PNN sont normalement attirés par chimiotactisme et ne vont donc plus être recrutés sur le lieu de l’inflammation.
Récemment, il a été montré que la colchicine bloque l’activation de la caspase-1 par l’inflammasome NLRP3. L’inactivation de la caspase-1 bloque la maturation de la pro-interleukine 1β (pro-IL-1β) en l’IL-1β. L’IL-1β est une cytokine pro-inflammatoire qui va contribuer de manière directe ou indirecte (par production d’autres cytokines telles que l’IL-8 et le Tumor Necrosis Factor α (TNFα) à l’inflammation locale par recrutement des cellules inflammatoires et par stimulation des réponses systémiques comme la fièvre et les protéines de la phase aiguë (12). Une autre voie de production des cytokines pro-inflammatoires existe, il s’agit de la famille des récepteurs Toll (TLR) qui va activer au niveau intracellulaire le facteur de transcription NF-κB (Figure 3).
24 Figure 3 : Mécanismes d'action de la colchicine (13) (MSU : cristaux d’urate de sodium)
I.2.5 Indications
La colchicine est un médicament à marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire que la différence entre sa dose thérapeutique et sa dose toxique est faible.
Les indications retenues pour l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) des spécialités COLCHICINE OPOCALCIUM® et COLCHIMAX® (colchicine associée au tiémonium et à la poudre d’opium) sont identiques :
- Accès aigu de goutte,
- Prophylaxie des accès aigus de goutte chez le goutteux chronique notamment lors de l'instauration du traitement hypo-uricémiant,
- Autres accès aigus microcristallins : chondrocalcinose et rhumatisme à hydroxyapatite,
- Maladie périodique, - Maladie de Behçet.
Suite à de nombreuses déclarations d’évènements indésirables liées à l’utilisation de la colchicine, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) a
25 demandé une enquête auprès des centres antipoison et de pharmacovigilance, que nous détaillerons par la suite. Les RCP (Résumé Caractéristiques Produits) des deux spécialités ont été modifiés.
Cependant, nous verrons par la suite que les posologies indiquées dans les RCP ne correspondent pas à celles recommandées par les sociétés savantes.
Bien que la colchicine soit un médicament à risque, nous allons voir qu’elle est fréquemment utilisée dans d’autres indications qui n’entrent pas dans le cadre de l’AMM. Il est vrai que ses propriétés anti-inflammatoires semblent être intéressantes pour traiter certaines pathologies.
I.2.5.1 Indications dans la goutte
I.2.5.1.1 Epidémiologie de la goutte
La goutte est l’une des maladies rhumatismales les plus fréquentes chez l’adulte. En France, en 2013, la prévalence de la goutte était estimée à 0,9 % dans la population adulte, plus fréquente chez l’homme que chez la femme, selon une étude de Bardin et al (14). Cette prévalence a tendance à augmenter comme le montre une étude aux Etats-Unis, où elle était de 2,4 % sur la période 1988-1994 et a été estimée à 3,9 % des patients adultes en 2007-2008 (15). Les accès de goutte altèrent la qualité de vie et leurs répétitions peuvent entrainer des complications à plus ou moins long terme, liées à leurs atteintes articulaires et/ou rénales. Malgré des traitements efficaces, la goutte reste souvent mal diagnostiquée.
I.2.5.1.2 Physiopathologie de la goutte
La goutte se caractérise par une réaction inflammatoire aiguë déclenchée par l’interaction de microcristaux d’urate monosodique et des cellules qui composent l’articulation (cellules endothéliales, synoviocytes, macrophages et leucocytes infiltrants). La crise de goutte est la conséquence tissulaire d’une hyperuricémie. Les cristaux d’urate, reconnus comme des signaux de danger, vont activer les cellules par plusieurs mécanismes : interaction directe avec la membrane cellulaire ou activation des récepteurs membranaires, stimulation après phagocytose puis activation de récepteurs intracellulaires et/ou voies de signalisation intracellulaire par libération d’enzymes lysosomales.
26 Les cristaux d’urate de sodium se déposent dans les articulations et vont être phagocytés par les polynucléaires neutrophiles. La phagocytose va entraîner d’une part la libération d’enzymes lysosomales conduisant à la production de cytokines inflammatoires et d’autre part l’activation de l’inflammasome qui permet la maturation de l’IL-1β. Les cytokines vont amplifier la réaction inflammatoire en stimulant les cellules endothéliales et l’infiltrat de monocytes et de PNN. Les monocytes vont se différencier en macrophages qui vont phagocyter les PNN. L’activité leucocytaire intense va libérer de l’acide lactique qui va entrainer une diminution du pH synovial et l’apparition de nouveaux cristaux. Les cristaux vont aussi pouvoir se fixer aux récepteurs TLR (Toll–Like Receptors) et activer la production de cytokines pro-inflammatoires (Figure 4) (16).
Figure 4 : Physiopathologie de la goutte (16)
I.2.5.1.3 Traitement de la goute
La colchicine est majoritairement prescrite dans le traitement de la goutte (crise aiguë de goutte et prévention de la crise). Le COLCHIMAX® est plus souvent prescrit que la COLCHICINE OPOCALCIUM® (17).
27 Même si la colchicine est utilisée depuis de très nombreuses années dans le traitement de la goutte, son mécanisme d’action reste mal connu. Cependant, les données de la littérature suggèrent que la colchicine agirait en diminuant les facteurs pro-inflammatoires et en augmentant le taux de médiateurs anti-inflammatoires (16).
Au niveau cellulaire, l’inhibition de la polymérisation des microtubules par la colchicine va entrainer de nombreux effets :
- l’inhibition de l’activation de l’inflammasome par les cristaux d’urate de sodium, entrainant une diminution de la sécrétion d’IL-1β. Cette inhibition est à la fois directe par action sur l’inflammasome et indirecte par inhibition de la production d’anion superoxyde qui est aussi une voie d’activation de l’inflammasome,
- l’inhibition de l’expression du NF-κB et la diminution du nombre de récepteurs au TNFα au niveau des macrophages et des cellules endothéliales, entrainant une diminution de la sécrétion des molécules d’adhésion, les sélectines, présentes sur les cellules endothéliales et permettant le recrutement des PNN,
- l’inhibition de la dégranulation des cellules mastocytaires qui relarguent normalement des médiateurs inflammatoires.
En revanche, la colchicine n’est pas hypouricémiante car elle ne modifie pas l’élimination de l’acide urique.
I.2.5.1.4 Crise de goutte
L’ANSM a rédigé une lettre aux professionnels de santé en juillet 2016, rappelant les nouvelles recommandations de posologie de la colchicine intitulée « Colchicine OPOCALCIUM® 1 mg et COLCHIMAX® : rappel des règles de bon usage pour limiter les risques de surdosages graves » (Annexe 1).
Le tableau suivant montre les modifications de posologie du RCP dans le traitement de l’accès aigu de goutte (Tableau 2).
28 Tableau 2 : Tableau comparatif des RCP des spécialités COLCHICINE OPOCALCIUM® et
COLCHIMAX®
Ancien RCP RCP actuel, suite aux modifications ANSM
Le 1er jour : 3 comprimés (1 le matin, 1 le midi et 1 le soir)
Le 2ème et 3ème jour : 2 comprimés (1 le matin et 1 le soir)
Le 4ème jour, et les suivants : 1 comprimé le soir
La posologie doit être adaptée en fonction de l’efficacité obtenue et de la tolérance.
La colchicine est plus efficace quand elle est donnée précocement (de préférence dans les 12 premières heures et jusqu’à 36 heures après l’accès aigu) et des doses faibles doivent être privilégiées
Prise en charge PRECOCE (jusqu’à
36h) des accès de crise aigus de goutte chez le patient SANS facteur de toxicité
Posologie maximale à ne jamais dépasser chez le patient SANS
facteur de risque de toxicité 1er jour 1 mg à 2 mg (soit 1 mg
1 à 2 fois par jour)
3 mg (soit 1 mg 3 fois par jour)
2ème jour 1 mg à 2 mg (soit 1 mg 1 à 2 fois par jour)
2 mg (soit 1 mg 2 fois par jour)
3ème jour 1 mg à 2 mg (soit 1 mg 1 à 2 fois par jour)
2 mg (soit 1 mg 1 fois par jour) 4ème jour et suivants 1 mg 1 mg
La dose maximale de colchicine par prise est de 1 mg. Les prises de COLCHIMAX/COLCHICINE OPOCALCIUM par comprimé ou demi-comprimé doivent être réparties dans la journée.
La posologie de 3 mg, représentent la posologie A NE JAMAIS DEPASSER et doit être réservée à la prise en charge tardive d’accès aigus pour le 1er jour de traitement uniquement.
Dans tous les cas, réduire la posologie en cas de diarrhée et adapter la posologie en cas d’insuffisance rénale et de facteur de risque de toxicité.
Patients âgés (en particulier > 75 ans) et patients présentant un facteur de risque de toxicité (voir rubrique 4.4) : Il est fortement déconseillé de dépasser la dose de 2 mg de colchicine (en plusieurs prises) le premier jour. Il est recommandé de surveiller la survenue éventuelle de signes d'intolérance (les diarrhées notamment) et de diminuer la posologie si nécessaire.
Réduire la posologie à 0,5 mg de colchicine (1/2 comprimé) en cas de diarrhée.
Cependant, dans les recommandations des sociétés savantes, American College of Rheumatology (ACR) pour les Etats-Unis et European League Against Rheumatism (EULAR) pour l’Europe, les posologies dans le traitement de la crise de goutte sont différentes de celles inscrites dans le RCP du produit et les doses recommandées sont plus faibles permettant de limiter les risques d’effet indésirable.
Ainsi d’après les recommandations EULAR de 2016 (18), le traitement de l’accès aigu de goutte doit se faire le plus précocement possible. La colchicine fait partie de la première ligne de traitement au même titre que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (associés à un inhibiteur de la pompe à proton) ou les corticoïdes par voie orale (30-35 mg/j de prednisolone pendant 3 à 5 jours). La posologie recommandée pour la colchicine est d’1
29 mg si les symptômes datent de moins de 12 heures puis 0,5 mg une heure plus tard, le premier jour. En revanche la colchicine ne devra pas être utilisée en cas d’insuffisance rénale sévère et devra être évitée en cas de présence concomitante dans le traitement du patient d’un médicament inhibiteur du CYP 3A4 ou de la P-gp. En cas de crise sévère, il peut être recommandé d’associer la colchicine à un AINS ou à un corticoïde. Les études cliniques ont montré une efficacité équivalente de la colchicine, des corticoïdes et des AINS. (Figure 5)
30 Les recommandations ACR de 2012 (19) sont similaires aux recommandations EULAR de 2016 (Figure 6). Elles précisent que le traitement de la colchicine doit être répartis en plusieurs prises par jour (0,5 mg trois fois par jour) après la dose de charge.
31 Figure 6 : Prise en charge de la crise de goutte, recommandations ACR 2012 (19)
Les sociétés savantes déconseillent l’utilisation de la colchicine chez l’insuffisant rénal sévère (Clairance de la créatinine < 30ml/min) et l’association à des inhibiteurs de la P-gp et/ou du CYP 3A4 comme la ciclosporine, la claritrhomycine, le vérapamil ou le kétoconazole.
Pour la revue Prescrire, il est recommandé en premier lieu un « traitement symptomatique de la crise de goutte avec application de glace et prise de paracétamol ». Malgré leurs effets indésirables bien connus, elle considère les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS : ibuprofène, naproxène) comme traitement de premier choix après échec du traitement symptomatique, car la balance bénéfice/risque est plus favorable. La colchicine pourra être utilisée lorsque les AINS seront inefficaces ou contre-indiqués (antécédents d’allergie, ulcère gastroduodénal évolutif…) à des doses les plus faibles possibles en raison d’un risque de surdosage et d’une surveillance rapprochée d’apparition d’effets indésirables, notamment chez les personnes âgées et les insuffisants rénaux (20).
Seulement deux essais contrôlés ont été réalisés dans le traitement de la goutte par la colchicine.
32 Le premier essai contrôlé sur l'utilisation de la colchicine a montré que la colchicine était significativement plus efficace sur l’amélioration des symptômes et de la douleur dans la crise de goutte par rapport à un placebo au bout de 48 heures de traitement. Le traitement par colchicine consistait en l'administration d'une dose initiale d'1 mg puis à 0,5 mg toutes les 2 heures jusqu'à réponse complète ou apparition d'une toxicité. La dose moyenne administrée était de 6,7 mg. Des effets indésirables de type diarrhées et/ou vomissements n'ont été observés que chez les patients sous colchicine. En effet, la dose moyenne correspondait à une dose très élevée (dose recommandée maximum de 2 mg par jour pour l’ANSM) et on peut penser qu'aujourd'hui cet essai clinique ne serait pas autorisé à la vue du schéma de prise (21).
L’utilisation d’une faible dose (1,8 mg) de colchicine a été démontrée comme aussi efficace qu’une forte dose (4,8 mg), dans l’étude AGREE (22). Celle-ci est la deuxième étude contrôlée qui existe sur l’utilisation de la colchicine dans la goutte. C’est une étude randomisée en 3 bras parallèles, multicentrique, comparant l’efficacité d’une dose faible (1,2 mg suivi de 0,6 mg une1 heure plus tard [1,8 mg au total]) ou élevée (1,2 mg suivi de 0,6 mg par heure pendant 6 heures [4,8 mg au total]) de colchicine à un placebo. Le premier critère d’évaluation est le pourcentage de patients chez qui la douleur est réduite de 50 %, vingt-quatre heures après la dernière prise médicamenteuse. Les résultats montrent que l’efficacité est la même pour des faibles ou fortes doses de colchicine et est supérieure à celle du placebo (p = 0,034 et p = 0,005, respectivement, versus placebo) alors que la tolérance est meilleure pour de faibles doses.
I.2.5.1.5 Prophylaxie de la crise de goutte
La mise en place d’un traitement de fond pour traiter une hyperuricémie n’est pas systématique lors d’un premier accès de goutte. Les règles hygiéno-diététiques sont d’abord indispensables pour limiter l’hyperuricémie. Suite à plusieurs accès goutteux (au moins 2 ou 3), un traitement pourra être mis en place mais il s’accompagne toujours d’une éducation du patient sur sa pathologie et sur l’intérêt d’un traitement prophylactique des crises de goutte.
D’après la nouvelle monographie de la colchicine (23), la posologie dans cette indication est de 1 mg par jour avec réduction de la posologie à 0,5 mg par jour en cas de diarrhées. Pour les patients de plus de 75 ans et ceux présentant un facteur de risque de toxicité il est recommandé de commencer à la dose de 0,5 mg par jour et d’adapter la posologie si nécessaire en fonction de la réponse clinique.
33 Les sociétés savantes EULAR (18) et ACR (15) recommandent un traitement hypuricémiant au long cours chez les patients souffrant d’hyperuricémie et de goutte. Pour limiter le risque de crise de goutte, le traitement prophylactique recommandé est la colchicine à 0,5-1 mg/j avec diminution des doses en cas d’insuffisance rénale pendant une durée six mois. En effet, une étude randomisée contrôlée a montré que l’utilisation de la colchicine en complément d’un hypouricémiant comme le febuxostat pendant six mois était plus efficace dans la prophylaxie de la crise de goutte par rapport à un traitement de huit semaines, sans augmenter les effets indésirables (24).
I.2.5.2 Indications dans les autres accès aigus microcristallins : chondrocalcinose et rhumatisme à hydroxyapatite
I.2.5.2.1 Epidémiologie
Les rhumatismes microcristallins se caractérisent par la présence de dépôts intra-articulaires ou péri-intra-articulaires de microcristaux. Il existe 3 types de microcristaux :
- les cristaux d’urate de sodium qui caractérisent la goutte comme nous l’avons vu précédemment,
- Les cristaux calciques :
o De type pyrophosphate de calcium dihydratés, retrouvés dans la chondrocalcinose articulaire aiguë (CCA).
o De type phosphate de calcium ou apatite.
Les dépôts de cristaux de pyrophosphate de calcium sont le plus souvent asymptomatiques mais ils peuvent être à l’origine de sévères réactions inflammatoires généralement localisées au niveau des genoux ou des poignets, sous forme d’arthrite aiguë ou chronique ou d’arthrose. Comme dans la goutte, le début est brutal associé à une douleur intense et à une inflammation locale.
Avant 60 ans, la CCA est rare et il faut alors rechercher une forme familiale ou une forme secondaire à une hyperparathyroïdie, une hémochromatose ou une hypomagnésémie. Au-delà de 60 ans, la prévalence augmente avec l’âge pouvant atteindre 30-40 % chez les plus de 80 ans (25).
34 La CCA est diagnostiquée sur la mise en évidence de microcristaux de pyrophosphate de calcium dans le liquide articulaire ou à l’imagerie par la présence de calcifications des cartilages.
Les rhumatismes apatitiques sont dus aux dépôts de cristaux de phosphate de calcium, principalement au niveau périarticulaire (tendons, tissus sous-cutanées). Ils peuvent être nombreux et siègent principalement au niveau de l’épaule et de la hanche.
I.2.5.2.2 Physiopathologie
Les dépôts des cristaux de pyrophosphate de calcium vont être à l’origine des dommages sur les articulations. L’apparition de ces cristaux est due à l’augmentation du pyrophosphate inorganique extracellulaire au niveau synovial en lien avec des mutations du gène ANK. Comme les cristaux d’acide urique dans la goutte, il a été montré que les cristaux de pyrophosphate de calcium activent l’inflammasome permettant à la caspase 1 de transformer la pro-IL-1β en IL-1β active. L’IL-1β, le TNFα, les chondrocytes et les macrophages vont participer à la destruction des articulations (26).
I.2.5.2.3 Posologie
Contrairement à la goutte, il n’existe pas de traitement spécifique pour éliminer les cristaux de pyrophosphates de calcium.
Selon les recommandations EULAR de 2011 (27), le traitement associe repos, glace et ponction-évacuation puis infiltration de corticoïde dans l’articulation. Les AINS et la colchicine peuvent être une alternative thérapeutique mais leur utilisation est limitée, surtout chez les personnes âgées. La colchicine à faibles doses est indiquée pour le traitement prophylactique des arthrites récidivantes (0,5 mg/jour) ainsi que les AINS par voie orale à faibles doses (associés à un traitement gastroprotecteur). Pour les CCA chroniques, les traitements envisagés sont par ordre de préférence, les AINS par voie orale et/ou la colchicine (0,5 mg à 1 mg par jour), les petites doses de corticoïdes, le methotrexate ou le Plaquenil® (hydroxychloroquine).
La posologie dans les autres accès aigus microcristallins, d’après la monographie de la colchicine (8,9), est de 1 mg par jour avec réduction de la posologie à 0,5 mg par jour en cas de diarrhées. Pour les patients de plus de 75 ans et ceux présentant un facteur de risque de
35 toxicité il est recommandé de commencer à la dose de 0,5 mg par jour et d’adapter la posologie si nécessaire en fonction de la réponse clinique.
I.2.5.3 Indications dans la maladie périodique
I.2.5.3.1 Epidémiologie
La colchicine est indiquée dans le traitement de la maladie périodique appelée aussi fièvre méditerranéenne familiale (FMF) ou fièvre récurrente héréditaire (FRH). La FMF est une maladie génétique autosomique récessive due à la mutation du gène MEFV présent sur le chromosome 16 codant pour la protéine pyrine/marénostrine. Elle est retrouvée principalement dans des groupes ethniques du Moyen-Orient et du pourtour méditerranéen avec une prévalence élevée (1/200 à 1/1000) chez les Juifs sépharades, les Turcs, les Arméniens et les Arabes de l’Est et de l’Ouest. En France, elle touche entre 5000 et 10000 personnes (28).
I.2.5.3.2 Physiopathologie
La FMF, est une maladie auto-inflammatoire caractérisée par des crises fébriles brèves récurrentes et une inflammation des séreuses provoquant des douleurs abdominales, des douleurs thoraciques, des arthralgies, des arthrites et des myalgies (28). Les poussées touchent les patients avant l’âge de 20 ans dans 90 % des cas. La mutation du gène MEFV entraîne un dérèglement du système immunitaire inné, touchant principalement les monocytes et les PNN avec production anormale de certaines cytokines telles que l’IL-1β, l’IL-6, l’IL-18 et le TNFα. Cette sécrétion importante de cytokines entraîne une augmentation des protéines de l’inflammation et l’apparition de signes cliniques inflammatoires non spécifiques (fièvre, douleurs musculaires…) (29).
Le mécanisme d’action de la colchicine dans cette indication est partiellement élucidé, il semble que la colchicine, comme dans la goutte, altère les molécules d’adhérence, inhibe le chimiotactisme par action sur les microtubules et supprime l’activité NLRP3/caspase 1. In vitro, la colchicine augmente l’expression de la pyrine en réponse à l’interféron α (IFNα) et perturbe l’inflammasome. La pyrine interagit avec les cytosquelettes des granulocytes et des monocytes, suggérant une possible relation mécanique entre la colchicine, la pyrine et les microtubules (30).
36 I.2.5.3.3 Posologie
Les recommandations EULAR de 2016 sur la prise en charge de la FMF (31) indiquent que la colchicine est très efficace pour prévenir et réduire les crises de FMF et l’apparition d’amylose de type AA (complication majeure). La colchicine est considérée comme le traitement de première ligne de la FMF.
Le traitement par colchicine doit être débuté le plus rapidement possible après le diagnostic à la dose de 0,5 mg/jour pour les enfants de moins de cinq ans, 0,5-1 mg/jour pour les enfants de cinq à dix ans, 1-1,5 mg/jour pour les enfants de plus de dix ans et pour les adultes pendant une période de 3 à 6 mois. Si les crises persistent, la colchicine peut être augmentée de 0,5 mg/jour jusqu’à une dose maximale par jour de 2 mg chez l’enfant et de 3 mg chez l’adulte, en surveillant l’apparition de signes de surdosage.
Il n’existe pas de traitement curatif pour la FMF mais la colchicine améliore la vie des patients. En cas d’intolérance, l’inhibiteur de l’interleukine 1β (l’anakinra) et/ou des inhibiteurs du TNFα (etanercept ou infliximab) sont des traitements envisagés, en dehors du cadre de leur AMM (32).
I.2.5.4 Indications dans la maladie de Behçet
I.2.5.4.1 Epidémiologie
La maladie de Behçet est considérée comme la maladie de la « route de la soie ». Elle est fréquemment retrouvée en Chine, au Japon, en Iran, en Turquie où la prévalence est la plus forte avec 1/1000 et dans le bassin méditerranéen. La maladie touche principalement l’adolescent et l’adulte jeune de 15 à 45 ans. Il existe de très rares cas d’antécédents familiaux (< 5 %). La présence de l’antigène d’histocompatibilité HLA-B51 est associée à la maladie de Behçet dans 50 à 70 % des cas. Les cas sévères sont plus fréquents chez l’homme que chez la femme (33).
I.2.5.4.2 Physiopathologie
La maladie de Behçet est une maladie inflammatoire chronique, récidivante et multisystèmique caractérisée par des lésions cutanéomuqueuses (aphtes buccaux et génitaux), des manifestations articulaires (arthrites), vasculaires (thromboses veineuses), oculaires (uvéites et vascularites rétiniennes), intestinales et du système nerveux central (atteintes
37 neurologiques). Les critères diagnostiques internationaux sont résumés dans le tableau suivant (Tableau 3). Un score supérieur ou égal à 4 oriente vers une maladie de Behçet (34).
Tableau 3 : Critères diagnostiques internationaux de la maladie de Behçet (34)
Signes/symptôme Points Lésions oculaires 2 Aphtes génitaux 2 Aphtes buccaux 2 Lésions cutanées 1 Manifestations neurologiques 1 Atteinte vasculaire 1
Test pathergénique positif 1
L’article de Houman et al (35), décrit la physiopathologie de la maladie de Behçet et explique que « la réaction inflammatoire résulte d’une perturbation de l’homéostasie de la réponse immunitaire innée et adaptative chez des individus génétiquement prédisposés ». Le mécanisme est mal connu mais il semblerait que les lymphocytes T soient activés suite à la présence d’un agent infectieux et leur production est alors dérégulée. Les PNN, les cellules cytotoxiques et les lymphocytes T CD4 vont aussi être impliqués dans l’inflammation et les cellules endothéliales vont dysfonctionner.
I.2.5.4.3 Traitement
Selon le RCP de la colchicine (8, 9), la posologie recommandée est identique à celle de la prophylaxie de l’accès aigu de goutte et des autres accès microcristallins, c’est-à-dire « 1 mg de colchicine par jour » et il faut « réduire la posologie à 0,5 mg de colchicine (1/2 comprimé) en cas de diarrhée ». Chez les « patients âgés (en particulier > 75 ans) et patients présentant un facteur de risque de toxicité, il est recommandé de commencer à la dose de 0,5 mg de colchicine (un demi comprimé) par jour et d'adapter la posologie si nécessaire en fonction de la réponse clinique ».
D’après les recommandations EULAR de 2008 sur la prise en charge de la maladie de Behçet (36), la colchicine a sa place dans le traitement quand la maladie se manifeste par des arthrites ou des lésions cutanéomuqueuses telles que l’érythème noueux à la dose de 1 à 2 mg
38 par jour. Ces recommandations sont basées sur les études contrôlées contre placebo qui sont détaillées par la suite.
Une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur une période de deux ans a comparé l’efficacité de la colchicine par rapport à un placebo dans le traitement des formes cutanéomuqueuses de la maladie de Behçet sans manifestation oculaire ni atteinte grave des autres organes. Les doses de colchicine étaient fonction du poids, variant de 1 mg chez les moins de 50 kg à 2 mg chez les plus de 85 kg. Les résultats ont montré que l’efficacité de la colchicine n’était pas identique en fonction des manifestations cliniques et n’était pas similaire chez l’homme et la femme. Alors que la colchicine a montré son efficacité dans l’arthrite chez les deux sexes, l’efficacité dans l’érythème noueux et les lésions génitales n’a été montré que chez la femme. Les formes graves de la maladie sont plus fréquentes chez l’homme, ce qui pourrait expliquer la différence d’efficacité dans les deux sexes et donc une absence de recommandations d’utiliser la colchicine dans les formes graves (37).
Une autre étude réalisée par Davatchi et al (38), en double aveugle, contre placebo et en cross-over a permis de montrer l’efficacité de la colchicine sur l’ensemble des critères diagnostiques internationaux de manière significative. La dose utilisée était de 1 mg par jour et il n’a y pas eu de différence significative d’effets indésirables chez les patients sous colchicine ou sous placebo. La colchicine améliore les ulcères buccaux et génitaux, les arthrites, les lésions cutanées et prévient les formes graves.
Le mécanisme d’action de la colchicine dans la maladie de Behçet est mal connu, d’autant plus qu’elle ne semble pas efficace sur l’ensemble des manifestations de la pathologie. Son efficacité reconnue dans les atteintes articulaires et la physiopathologie de la maladie peuvent faire penser que la colchicine diminue l’inflammation en agissant sur le chimiotactisme et la mobilité des leucocytes.
Pour les atteintes plus sévères, la société savante recommande que le traitement soit basé sur les corticoïdes par voie systémique et les immunosuppresseurs tels que l’azathioprine dans les atteintes oculaires. L’interferon α et les anti-TNFα (ex: infliximab) ont aussi leur place dans le traitement des manifestations graves (36).
D’après l’étude de Takeuchi et al (39), il n’est pas recommandé d’utiliser la colchicine en association à l’infliximab car l’ajout de la colchicine ne montre pas de différence significative par rapport à l’infliximab seul.
39 I.2.5.5 Indications dans la péricardite
I.2.5.5.1 Epidémiologie
On distingue quatre types de péricardite (Figure 7) :
- la péricardite aiguë (acute pericarditis) qui est définie par les critères suivants : une douleur typique, un frottement péricardique, une modification de l’électrocardiogramme (ECG) (sus décalage ST ou sous décalage PR diffus) et un épanchement péricardique à l’échographie,
- la péricardite « persistante » (incessant pericarditis) quand les symptômes durent depuis plus de 4 à 6 semaines mais moins de 3 mois sans rémission,
- la péricardite « récidivante » (recurrent pericarditis) lorsque qu’une récidive arrive après un premier épisode de péricardite aiguë documenté et avec une période sans symptômes de 4 à 6 semaines ou plus
- la péricardite « chronique » (chronic pericarditis) qui est définie par une péricardite durant depuis plus de trois mois (40).
40 Figure 7 : Définition des différents types de péricardites (40)
Les étiologies de la péricardite peuvent être variées et dépendent du contexte épidémiologique et du contexte clinique des patients. Dans les pays développés, les virus sont la principale cause de péricardite alors que la tuberculose est la plus fréquente dans les pays en développement. Cependant 80 % des péricardites aiguës restent de cause indéterminée et sont appelées « péricardites idiopathiques ».
I.2.5.5.2 Posologie
Les premiers cas de l’utilisation de la colchicine dans la péricardite furent publiés en 1987 dans le Lancet (41). Cette étude incluait 3 patients souffrant de péricardite récidivante (deux idiopathiques et une lupique) résistant aux AINS et à la corticothérapie. L’administration de la colchicine (1 mg/j) avait permis le sevrage de la corticothérapie. Par ailleurs, aucune rechute sous colchicine n’était observée au cours du suivi (15-35 mois).
41 Cependant la colchicine n’a, à ce jour, pas d’AMM dans le traitement des maladies cardio-vasculaires telles que la péricardite. Les posologies présentées par la suite relèvent donc d’une utilisation hors AMM.
Les recommandations de l’European Society of Cardiolgy (ESC) en 2015 indiquent que la péricardite aiguë peut être traitée en première intention par les AINS ou par la colchicine en fonction du patient (contre-indications, traitement intercurrent, effets indésirables) alors que les corticoïdes seront utilisés en deuxième intention (Figure 8).
Figure 8 : Traitement anti-inflammatoire de la péricardite aiguë (40)
La dose de colchicine est à adapter en fonction du poids, 0,5 mg par jour si le patient fait moins de 70 kg et 0,5 mg deux fois par jour s’il fait plus de 70 kg. Le traitement devra être maintenu pendant 3 mois. Ces données sont issues de l’étude ICAP, étude prospective et multicentrique qui inclut 240 patients souffrant d’un premier épisode de péricardite aiguë. Dans cette étude les patients recevaient le traitement AINS conventionnel de la péricardite : aspirine 800 mg ou ibuprofène 600 mg administré per os 3 fois par jour pendant 10 jours puis arrêté progressivement en 3 à 4 semaines. A la randomisation, ils pouvaient recevoir en plus, dès le premier jour de traitement, la colchicine (0,5 mg par jour pour la patient de moins de 70 kg et 0,5mg deux fois par jour chez les plus de 70 kg) pendant 3 mois. Le critère principal d’évaluation additionnait les péricardites persistantes et les rechutes. Le risque a quasiment été divisé par deux avec l’ajout de colchicine (37,5 % vs 16,7 %, p < 0,001) (42).
Par ailleurs, la colchicine s’était déjà révélée efficace en traitement des patients souffrant de récidives multiples de péricardite. L'essai CORP-2 a inclus 240 patients souffrant de péricardite récidivante, définie par au moins deux récidives de péricardite. Ils ont été randomisés entre un placebo et la colchicine en plus d'un traitement anti-inflammatoire conventionnel avec aspirine, ibuprofène ou indométacine. Le taux de récidive a été de 21,6 %
