Instauration du traitement

Lors de notre analyse, 144 prescriptions de colchicine ont été instaurées à l’hôpital avant la mise en place de l’outil et 181 après. Les autres prescriptions de colchicine étaient des poursuites de traitements commencés au domicile ou dans un autre service. L’instauration du traitement par colchicine à l’hôpital est comparable dans les deux groupes (p = 0,77) (Figure 27).

87 Figure 27 : Taux d’instauration d’un traitement par colchicine lors d’une hospitalisation

avant et après la mise en place de l’outil

IV.6.7 Contre-indications

Quatre cas d’associations médicamenteuses contre-indiquées ont été recensés lors du traitement par la colchicine : il s’agit d’une prescription de macrolides (azitrhomycine) et de deux prescriptions de pyostacine dans la première analyse (2,6 %) et d’une prescription de macrolide (roxithromycine) lors de la réévaluation (0,6 %). Dans aucun cas, il n’y a eu apparition d’effet indésirable. Dans le seul cas lors de la réévaluation, l’interaction médicamenteuse a été mise en évidence dans le service et la roxithromycine a été remplacée par de l’ofloxacine.

V

Discussion

La revue de littérature a permis de préciser les risques de la colchicine et l’intérêt de l’intégrer dans la liste des médicaments à risque du CHRU de Brest afin de sécuriser sa prise en charge. Nous avons vu, grâce aux données des centres anti-poisons et de toxicovigilance, que l’exposition à la colchicine est rare mais elle est symptomatique dans 56,4 % des cas et la proportion de décès est plus importante que pour tous les médicaments confondus (2,9 % contre 0,3 %) (17). Nous avons fait le point sur les recommandations des sociétés savantes qui proposent des schémas de prescription pour les pathologies traitées par la colchicine, en fonction des indications (par exemple : 0,5 mg deux à trois fois par jour pour un accès aigu de

144 181 34 46 0% 20% 40% 60% 80% 100% avant après

traitement instauré pendant l'hospitalisation traitement instauré avant l'hospitalisation

88 goutte). Au-delà de ces recommandations, nous avons remarqué que, dans le RCP des spécialités de la colchicine et dans les recommandations diffusées par l’ANSM, il est indiqué des doses de colchicine à ne pas dépasser en non-adéquation avec celles préconisées par les sociétés savantes (par exemple : de 1 à 2 mg par jour et 3 mg au maximum pour un accès aigu de goutte). Or, nous pouvons penser que la majorité des médecins se réfèrent en premier lieu au RCP de la spécialité pour établir leur prescription. De même, les informations de l’ANSM sont diffusées à tous les professionnels de santé et accessibles plus facilement que les recommandations des sociétés savantes, ces dernières étant préférentiellement adressées aux professionnels de la spécialité concernée. Nous pouvons nous interroger sur les divergences entre les recommandations les plus accessibles et considérées comme opposables (RCP) et les pratiques les plus récemment recommandées par les sociétés savantes. En effet, ceci peut être une cause de confusion.

La rencontre avec les médecins a été enrichissante, grâce à leur approche clinique de l’utilisation de la colchicine. Les médecins spécialistes nous ont orientés vers les recommandations qu’ils suivent en fonction de leur spécialité. Ils ont appuyé l’intérêt de faire savoir à tous les médecins, à travers l’outil d’aide à la prescription, la possibilité de les solliciter en cas de besoin.

L’élaboration des logigrammes était une étape indispensable à la réalisation de l’outil d’aide à la prescription. Elle a permis de synthétiser les informations et les attentes que nous avions recueillies et de les faire valider par les médecins. Les logigrammes ont aidé au travail des informaticiens pour le paramétrage de l’outil. Ils ont aussi permis aux pharmaciens d’optimiser leur analyse pharmaceutique en présentant les recommandations de schémas thérapeutiques sous forme synthétique.

L’outil d’aide à la prescription a été réalisé pour sécuriser la prescription de la colchicine. Nous avons choisi de rappeler systématiquement les signes d’intoxication par la colchicine et la conduite à tenir en cas d’intoxication afin de sensibiliser le médecin au moment de la prescription. L’outil a ensuite pour objectif d’orienter, voire de contraindre, la décision du médecin en tenant compte de l’indication et des caractéristiques du patient. Il est important de noter qu’il s’agit d’une première version qui est amenée à être modifiée et réactualisée selon, par exemple, la mise à jour des recommandations des sociétés savantes. En effet, en mai 2016, nous ne disposions pas encore des recommandations EULAR 2016 et ce sont donc les recommandations de 2011 qui apparaissent dans l’outil. Il parait donc essentiel

89 d’instaurer une veille à ce type d’outil, afin de prendre en compte les remarques des utilisateurs et les nouvelles recommandations.

Nous avons remarqué que l’indication principale de la colchicine est l’accès aigu de goutte, ce qui concorde avec les données de la littérature puisque que le COLCHIMAX® est prescrit dans 75 % des cas dans la goutte et la COLCHICINE OPOCALCIUM® dans 50 % des cas (23). Pour les indications « autres », nous avons vu qu’il existe des études, l’utilisation de la colchicine dans l’aphtose et la vascularite (44, 46) ce qui explique la présence de ces indications au sein de la population étudiée.

Le taux de non-conformité des prescriptions a diminué de manière significative après la mise en place de l’outil (54,5 % avant et 14,5 % après, p < 0.0001). L’outil a aussi permis de supprimer les mauvaises interprétations de l’ancien schéma de prescription de la colchicine c’est-à-dire des doses de 3 mg en une prise le premier jour d’un accès aigu de goutte, à la place de 1 mg trois fois par jour. Ces schémas de prescription entraînaient également des doses par jour trop élevées allant jusqu’à 4 mg, alors que dans les recommandations la dose maximale par jour est de 1,5 mg. La diminution du nombre de prescriptions non-conformes après la mise en place de l’outil nous permet de dire que l’outil est efficace dans la mise en conformité des prescriptions aux recommandations actuelles.

Nous nous sommes aussi intéressés aux non-conformités des prescriptions dans des indications de rhumatologie (accès aigu de goutte et prophylaxie, chondrocalcinose, maladie de Behçet, arthrite et polyarthrite) en fonction du service dans lequel le patient était hospitalisé. Dans le service de rhumatologie, les taux de non-conformités sont faibles et il n’y pas de différence significative entre les non-conformités pendant toute la durée de l’analyse (22,7 % avant et 15 % après la mise en place de l’outil d’aide à la prescription, p = 0,45). En revanche, nous remarquons que dans les autres services, il y a une diminution significative du taux de non-conformités après la mise en place de l’outil. L’outil a donc permis de sécuriser la prescription et d’étendre l’application des nouvelles recommandations aux médecins non rhumatologues. Cet outil contribue également, de façon pédagogique, à l’information des internes en médecine.

Les non-conformités observées, lors de la réévaluation, ont mis évidence que la modification de la prescription n’était pas bloquée, par exemple la prescription initiale était à 0,5 mg par prise puis le prescripteur la modifiait à 1 mg par prise. Ces modifications de prescription correspondaient toujours à une augmentation de la dose par prise. Certains

90 médecins ont également prescrit la colchicine à deux reprises (sur deux lignes différentes) permettant une administration de 0,5 mg deux fois par jour à la place d’une seule fois par jour, tel que l’impose l’outil d’aide à la prescription. Nous avons constaté ici l’existence de limites dans l’outil d’aide à la prescription et de possibilité de contournement de celui-ci. Il sera important de faire part de ces remarques lors de la présentation des résultats aux prescripteurs afin d’explorer les raisons pour lesquelles les posologies étaient augmentées. Ces remarques seront à prendre en compte pour faire évoluer l’outil d’aide à la prescription. Il est possible d’y ajouter des contrôles. Par exemple, pour la modification des doses, le logiciel proposerait alors de retourner sur l’outil d’aide à la prescription pour procéder à une nouvelle prescription.

Par ailleurs, l’insuffisance rénale n’était pas prise en compte dans 60,8 % des cas avant la mise en place de l’outil d’aide à la prescription bien que nous sachions que l’insuffisance rénale ralentit l’élimination de la colchicine et peut être à l’origine d’un surdosage. Après la mise en place de l’outil, des non-conformités sont encore observées chez les patients insuffisants rénaux. Cela pourrait s’expliquer par le fait que la valeur de la créatinine n’étant pas connue, les prescripteurs ont renseigné une valeur arbitraire car celle-ci est indispensable au fonctionnement de l’outil d’aide à la prescription.

Concernant la difficulté liée au renseignement de la clairance à la créatinine, il existe un moyen pour que le prescripteur indique simplement si le patient est insuffisant rénal ou non en cochant une case sans passer par la valeur de la clairance à la créatinine (Figure 28). L’objectif est que le prescripteur fasse le lien entre la fonction rénale et l’adaptation de la posologie.

Figure 28 : Exemple d'une alternative aux données de la créatinine

Pour ce qui est des effets indésirables, nous nous sommes intéressés aux diarrhées. Il n’y a pas de différence significative dans leur apparition avant et après la mise en place de l’outil (p = 0,8). Toutefois, les causes de diarrhées chez un patient peuvent être multifactorielles lors d’une hospitalisation. Il est donc difficile d’imputer de façon certaine leur apparition à la seule mise place d’un traitement par la colchicine. Les diarrhées,

91 représentant le premier signe de surdosage de la colchicine, restent un signal d’alerte à ne pas négliger. La prise en charge, dans ce contexte, ne doit donc pas se limiter à l’instauration d’un traitement symptomatique. L’outil a permis de communiquer et de sensibiliser les prescripteurs aux effets indésirables (troubles gastro-intestinaux). Cela pourrait avoir eu un impact sur le nombre de diarrhées imputées à la colchicine après la mise en place de l’outil.

Enfin, les taux d’instauration de traitement par la colchicine à l’hôpital ne sont pas significativement différents, quelle que soit la période d’analyse. Une étude a montré que le traitement de sortie d’hospitalisation était globalement maintenu (85 %) deux mois après la sortie du patient (87). Ainsi, il parait important que la prescription émanant du médecin hospitalier soit conforme aux recommandations et soit accompagnée du compte-rendu d’hospitalisation justifiant la mise sous traitement, la durée du traitement et les surveillances à associer ; afin que le patient soit bien pris en charge à sa sortie d’hospitalisation.

92

Conclusion

Parmi les quatre grandes étapes que comporte le circuit du médicament, nous avons choisi de sécuriser la prescription qui est la première étape de la prise en charge médicamenteuse, donc une étape essentielle. A ce niveau du circuit, nous avons pu constater que la mise en place d’un système d’aide à la décision médicale au sein du logiciel de prescription du CHRU de Brest est une solution pertinente et efficace pour limiter les risques liés à la colchicine. En effet, il a été utile de rappeler les recommandations au prescripteur à travers l’outil d’aide à la prescription et d’instaurer des mesures barrières qui ont permis d’harmoniser les pratiques professionnelles dans les différents services au bénéfice du patient.

Cet outil n’a pas été élaboré dans l’objectif de prescrire de façon automatisée mais c’est un système d’aide à la décision médicale. Le but est de proposer des schémas thérapeutiques en fonction des données cliniques tout en se posant des questions pertinentes par rapport à la prise en charge d’un patient donné.

Les résultats de ce travail seront à présenter en réunion de COMEDIM et aux médecins ayant participé à l’élaboration de l’outil afin de proposer des axes d’amélioration.

De plus, nous pouvons noter que l’information aux pharmaciens par la mise à disposition des logigrammes a aussi permis de sécuriser la dispensation en facilitant l’analyse pharmaceutique. Nous voyons ici un premier impact sur la sécurisation de l’étape de dispensation.

Les deux dernières étapes de la prise en charge médicamenteuse, l’administration et le suivi/réévaluation, sont aussi des étapes qu’il est nécessaire de sécuriser davantage pour ce médicament à risque. Par exemple, il serait possible de signaler à l’infirmière par une identification sur le plan de soin que la colchicine est un médicament à risque, nous pourrions également communiquer les informations sur la colchicine grâce à une fiche récapitulative des risques d’intoxication, et la nécessité d’une surveillance et d’alerter le médecin en cas d’apparition d’effets indésirables.

Forts de cette expérience, il nous paraîtrait pertinent d’étendre ce système d’aide à la décision médicale à d’autres médicaments à risque.

93

94

Bibliographie

1. Arrêté du 6 avril 2011 relatif au management de la qualité de la prise en charge médicamenteuse et aux médicaments dans les établissements de santé.

2. Institue for Safe Medication Practices (ISMP). List of Hight Alert Medications in Acute

Care Settings [Internet]. Disponible sur:

https://www.ismp.org/tools/highalertmedications.pdf

3. Ministère des affaires sociales, de la santé et des droits des femmes. Instruction DGOS/PF2/DSS n° 2014-243. 2014.

4. ANSM (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé). Les évènements qui ne devraient jamais arriver - « Never Events ».

5. Circulaire du 14 février 2012 relative au Guide de bonnes pratiques en matière de marchés publics.

6. OMEDIT Centre (Observatoire du Médicament, des dispositifs médicaux et de l’innovation thérapeutique). Fiche Médicaments à risque - Aide à l’élaboration d’une liste des médicaments à risque. 2012.

7. Fabre J A. Le colchique : deux millénaires d’actualité. In: HISTOIRE DES SCIENCES MEDICALES. 2005. p. 143‑ 51.

8. ANSM (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé). Résumé des Caractériques Produit du Colchimax [Internet]. Disponible sur: http://agence-

prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid=61331730&typedoc=R&ref=R021929 4.htm

9. ANSM (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé). Résumé des Caractériques Produit de la Colchicine Opocalcium [Internet]. Disponible

sur: http://agence-

prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?specid=68066715&typedoc=R&ref=R027816 0.htm

10. FDA (Food and Drug Adminsitration). Press Annoucements : FDA Takes Action to Stop the Marketing of Unapproved Injectable Drugs Containing Colchicine. 2008.

11. Niel E, Scherrmann J-M. Actualité de la colchicine. Rev Rhum. déc 2006;73(12):1338‑ 45.

12. Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature. 9 mars 2006;440(7081):237‑ 41. 13. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicine - Update on mechanisms of action and

95 14. Bardin T, Bouée S, Clerson P, Chalès G, Flipo R-M, Lioté F, et al. Prevalence of Gout in the Adult Population of France: Gout Prevalence in France. Arthritis Care Res. févr 2016;68(2):261‑ 6.

15. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S, Singh MK, Neogi T, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res. 1 oct 2012;64(10):1431‑ 46.

16. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout. Clin Ther. 1 oct 2014;36(10):1465‑ 79.

17. CCTV (Comité de Coordination de ToxicoVigilance). Intoxications sévères par la colchicine d’après les données issues des Centres antipoison et de toxicovigilance français janvier 2000 - juin 2011 [Internet]. 2014. Disponible sur: http://www.centres- antipoison.net/cctv/CCTV_Colchicine_rapport_VF_octobre_2014.pdf

18. Richette P, Doherty M, Pascual E, Barskova V, Becce F, Castañeda-Sanabria J, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. janv 2017;76(1):29‑ 42.

19. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, Singh MK, Bae S, Neogi T, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res. oct 2012;64(10):1447‑ 61.

20. Patients goutteux. Rev Prescrire - Guide Interact Médiamenteuse 2016. décembre 2016;(20‑ 3):540.

21. Ahern MJ, Reid C, Gordon TP, McCredie M, Brooks PM, Jones M. Does colchicine work? The results of the first controlled study in acute gout. Aust N Z J Med. juin 1987;17(3):301‑ 4.

22. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, Kook KA, Crockett RS, Davis MW. High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four–hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose- comparison colchicine study. Arthritis Rheum. avril 2010;62(4):1060‑ 8.

23. HAS (Haute Autorité de Santé). Avis de la Commission de la Transparence sur COLCHICINE OPOCALCIUM ET COLCHIMAX. 2016.

24. Wortmann RL, MacDonald PA, Hunt B, Jackson RL. Effect of Prophylaxis on Gout Flares After the Initiation of Urate-Lowering Therapy: Analysis of Data From Three Phase III Trials. Clin Ther. déc 2010;32(14):2386‑ 97.

25. Richette P. Actualités des chondrocalcinoses secondaires. Rev Rhum. févr 2007;74(2):183‑ 7.

96 27. Zhang W, Doherty M, Pascual E, Barskova V, Guerne P-A, Jansen TL, et al. EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part II: management. Ann Rheum Dis. avr 2011;70(4):571‑ 5.

28. Orphanet. Fièvre mediterranéenne familiale [Internet]. Disponible sur: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=342

29. Centre de référence des maladies auto-inflammatoires de l’enfant. Protocole national de diagnostic et de soins : Fièvre Méditerranéenne Familiale. 2013.

30. Slobodnick A, Shah B, Pillinger MH, Krasnokutsky S. Colchicine: Old and New. Am J Med. mai 2015;128(5):461‑ 70.

31. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, Livneh A, Ben-Chetrit E, Giancane G, et al. EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis. avr 2016;75(4):644‑ 51.

32. Grattagliano I, Bonfrate L, Ruggiero V, Scaccianoce G, Palasciano G, Portincasa P. Novel Therapeutics for the Treatment of Familial Mediterranean Fever: From Colchicine to Biologics. Clin Pharmacol Ther. janv 2013;95(1):89‑ 97.

33. Mahr A, Maldini C. Épidémiologie de la maladie de Behçet. Rev Médecine Interne. févr 2014;35(2):81‑ 9.

34. International Team for the Revision of the International Criteria for Behçet’s Disease (ITR-ICBD), Davatchi F, Assaad-Khalil S, Calamia KT, Crook JE, Sadeghi-Abdollahi B, et al. The International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria. J Eur Acad Dermatol Venereol. mars 2014;28(3):338‑ 47.

35. Houman MH, Bel Feki N. Physiopathologie de la maladie de Behçet. Rev Médecine Interne. févr 2014;35(2):90‑ 6.

36. Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, et al. EULAR recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis. 2008;67(12):1656–1662.

37. Yurdakul S, Mat C, Tüzün Y, Özyazgan Y, Hamuryudan V, Uysal Ö, et al. A double- blind trial of colchicine in Behçet’s syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44(11):2686– 2692.

38. Davatchi F, Sadeghi Abdollahi B, Tehrani Banihashemi A, Shahram F, Nadji A, Shams H, et al. Colchicine versus placebo in Behçet’s disease: randomized, double-blind, controlled crossover trial. Mod Rheumatol. oct 2009;19(5):542‑ 9.

39. Takeuchi M, Asukata Y, Kawagoe T, Ito N, Nishide T, Mizuki N. Infliximab Monotherapy Versus Infliximab and Colchicine Combination Therapy in Patients with Behçet’s Disease. Ocul Immunol Inflamm. juin 2012;20(3):193‑ 7.

40. Adler Y, Charron P, Imazio M, Badano L, Barón-Esquivias G, Bogaert J, et al. 2015 ESC Guidelines for the diagnosis and management of pericardial diseases: The Task Force for the Diagnosis and Management of Pericardial Diseases of the European

97 Society of Cardiology (ESC)Endorsed by: The European Association for Cardio- Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 7 nov 2015;36(42):2921‑ 64.

41. Rodríguez de la Serna A, Guindo Soldevila J, Martí Claramunt V, Bayés de Luna A. Colchicine for recurrent pericarditis. Lancet Lond Engl. 26 déc 1987;2(8574):1517. 42. Imazio M, Brucato A, Cemin R, Ferrua S, Maggiolini S, Beqaraj F, et al. A Randomized

Trial of Colchicine for Acute Pericarditis. N Engl J Med. 17 oct 2013;369(16):1522‑ 8. 43. Sassolas B, Garcia C. Colchicine en dermatologie. Encycl Méd Chir.

2003;Dermatologie(98-912-A-10):6p.

44. Callen JP, Af Ekenstam E. Cutaneous leukocytoclastic vasculitis: clinical experience in 44 patients. South Med J. juill 1987;80(7):848‑ 51.

45. Cohen PR. Sweet’s syndrome – a comprehensive review of an acute febrile neutrophilic dermatosis. Orphanet J Rare Dis. 2007;2(1):34.

46. Fontes V, Machet L, Huttenberge B, Lorette G, Vaillant L. Aphtose buccale récidivante : traitement par colchicine. Ann Dermatol Venereol. 2002;129 : 1365-9.

47. Hung IFN, Wu AKL, Cheng VCC, Tang BSF, To KW, Yeung CK, et al. Fatal interaction between clarithromycin and colchicine in patients with renal insufficiency: a retrospective study. Clin Infect Dis. 2005;41(3):291–300.

48. Wason S, DiGiacinto JL, Davis MW. Effect of Cyclosporine on the Pharmacokinetics of Colchicine in Healthy Subjects. Postgrad Med. juillet 2012;124(4):189‑ 96.

49. Troger U. Tetraparesis associated with colchicine is probably due to inhibition by verapamil of the P-glycoprotein efflux pump in the blood-brain barrier. BMJ. 17 sept 2005;331(7517):613‑ 613.

50. Gras-Champel V, Ohlmann P, Polard E, Wiesel M-L, Imbs J-L, Andréjak M. Can colchicine potentiate the anticoagulant effect of fluindione? Eur J Clin Pharmacol. août 2005;61(7):555‑ 6.

51. Justiniano M, Dold S, Espinoza LR. Rapid Onset of Muscle Weakness (Rhabdomyolysis) Associated With the Combined Use of Simvastatin and Colchicine: JCR J Clin Rheumatol. oct 2007;13(5):266‑ 8.

52. Rein - adaptation posologique [Internet]. SiteGPR. Disponible sur: http://sitegpr.com/fr/rein/recherche-par-medicaments/

53. Utilisation de la colchicine chez la femme pendant la grossesse et l’allaitement

[Internet]. Le CRAT. Disponible sur:

http://lecrat.fr/articleSearchSaisie.php?recherche=colchicine

54. Pagin M, Chabanel D, Phan O. Toxicité aiguë de la colchicine - 2011-47-303.pdf. 2011;11((47)):865‑ 7.

98 55. Kintz P, Jamey C, Martrille L, Raul J-S. Colchicine et intoxication pédiatrique : à propos d’un décès accidentel et revue de la littérature. Toxicol Anal Clin. mars